este artigo revisa as evidências científicas que foram coletadas nos 50 anos de existência de Dimenidrinato no mercado farmacêutico, sobre sua eficácia e segurança como tratamento dos sintomas de enjôo, vertigem e emese no pós-operatório.
a cinetose é um transtorno transitório produzido por movimentos habitualmente gerados por diversos meios de transporte (barco, automóvel, avião). Também é chamado de “enjôo” (em inglês, motion sickness) ou “mal do viajante”. Sua causa é uma má integração no sistema nervoso central das aferências recebidas pelas três estruturas envolvidas na orientação espacial (labirinto, olho e sistema proprioceptivo). Pode ser produzida pela percepção individual de mudanças nos movimentos de aceleração linear e angular, bem como por estímulos individuais sem necessidade de mudanças ambientais1. Em condições normais, o organismo possui uma grande capacidade de orientação espacial: o sujeito é capaz de aprender novas referências e incorporá-las ao sistema nervoso. A má integração das aferências espaciais provoca um grande cortejo de manifestações vegetativas, a mais característica das quais é a náusea, com ou sem vômitos. Também são muito frequentes a palidez do rosto e a sudação fria, assim como a hipotensão, a midríase e hipersecreção salivar no início, seguida de hipossialia1. Sua aparência depende da sensibilidade de cada pessoa e há uma grande variabilidade interindividual. Assim, as crianças com menos de dois anos de idade são raramente afetadas, enquanto a susceptibilidade aumenta rapidamente com a idade, para atingir o máximo entre os quatro e dez anos e declinar posteriormente de forma gradual. Independentemente da idade, as mulheres são mais suscetíveis que os homens2.
prevenção da doença de movimento
na prevenção da doença de movimento, recomenda-se uma série de medidas não farmacológicas e administração de medicamentos. Entre as primeiras estão não viajar em jejum, evitar alimentos ricos em lipídios, procurar uma posição estendida, diminuir o máximo possível os movimentos da cabeça, olhar no sentido da marcha e abster-se de ler durante a viagem. O tratamento medicamentoso é sintomático. Em geral, são procurados os efeitos bloqueadores dos sistemas neuronais histaminérgico (anti-H1), dopaminérgico (anti-D2)e colinérgico (anti-M) 1.
a vertigem consiste em uma ilusão de movimento, geralmente rotativo. Sua aparência indica uma disfunção unilateral do sistema vestibular, que pode ser periférica (labirinto vestibular do ouvido interno e nervo vestibular) ou central (núcleos vestibulares do tronco cerebral e suas conexões com o cerebelo e o lobo temporal). O tratamento sintomático da vertigem inclui a administração de neurolépticos, como sulpirida ou tietilperazina, ou de anti-histamínicos H1, como Dimenidrinato, difenidramina ou meclizina3.
o Dimenidrinato é um antagonista dos receptores H1 da histamina, que se encontra comercializado no nosso país desde 1952. O objetivo do presente trabalho consiste em analisar os estudos que fornecem evidências da eficácia clínica do Dimenidrinato na profilaxia e no tratamento da cinetose, no tratamento da vertigem e na profilaxia da emese no pós-operatório.
farmacologia do Dimenidrinato
o Dimenidrinato é um antagonista dos receptores H1 da histamina, composto por uma combinação de difenidramina e 8-cloroteofilina. Os efeitos do Dimenidrinato parecem ser devidos à presença de difenidramina no complexo molecular4. O Dimenidrinato exerce efeitos depressores do sistema nervoso central, anticolinérgicos, antieméticos, anti-histamínicos e anestésicos locais. Embora seu mecanismo de ação não seja totalmente conhecido, é provável que sua atividade anticolinérgica desempenhe um papel importante em sua ação anticinetósica5. Sabe-se que alguns anti-histamínicos reduzem a estimulação vestibular e deprimem a função labiríntica6. É possível, no entanto, que também intervenha uma ação anti-histamínica central e, neste sentido, tem sido sugerido recentemente7 que o movimento que provoca a cinetose constituiria um estímulo capaz de ativar o sistema histaminérgico no hipotálamo, com a consequente estimulação dos receptores H1 no centro do vômito, no tronco encefálico. Os anti-histamínicos H1 seriam capazes de prevenir a doença de movimento através do bloqueio dos receptores H1 localizados no centro do vômito.
o Dimenidrinato é absorvido ampla e rapidamente após administração oral. O Tmax é de 2 h, embora o efeito antiemético apareça aos 15-30 min e sua duração seja de 3-6 h8. Embora haja pouca informação disponível sobre a distribuição e o metabolismo do Dimenidrinato, é provável que, semelhante a outros anti-histamínicos, o medicamento seja amplamente distribuído, atravesse a placenta, metabolizado no fígado e excretado na urina. Pequenas quantidades difundem para o leite materno5.
estudos clínicos
em 1949 Gay LN e Carliner PE publicaram o primeiro estudo que evidenciou a eficácia do Dimenidrinato na profilaxia e tratamento do “mal do mar”9,10 e Strickland a e Hanh GL publicaram um estudo sobre o Dimenidrinato na profilaxia da cinetose provocada pelo voo em avião11. Também no mesmo ano, Campbell EH publicou um estudo sobre a eficácia do Dimenidrinato como antiemético em pacientes nos quais foi praticada uma intervenção de fenestração labiríntica12. Desde então foram publicados diversos estudos sobre a eficácia e segurança do Dimenidrinato na cinetose13-16, vertigem 17 e na profilaxia da emese no pós-operatório18-22. Cada um desses estudos é analisado a seguir.
Dimenidrinato e cinetose
os resultados de alguns estudos sobre a eficácia e segurança do tratamento dos sintomas de cinetose por Dimenidrinato são apresentados abaixo.
estudo de Gay e Carliner
o estudo de Gay LN e Carliner PE9,10 sobre a eficácia do Dimenidrinato na profilaxia e tratamento do “mal do mar” foi realizado em 485 soldados do exército dos Estados Unidos, que fizeram uma viagem marítima de Nova York a Bremerhaven (Alemanha) e evidenciaram a superioridade do Dimenidrinato sobre o placebo tanto na profilaxia quanto no tratamento da cinetose já estabelecida.
estudo de Strickland e Hanh
Strickland A E Hanh GL11 realizaram um estudo em 216 indivíduos, selecionados em uma base da Força Aérea dos EUA, que foram submetidos a Voos de uma hora em condições de turbulência simuladas pelos pilotos. Os indivíduos receberam um comprimido de 100 mg de Dimenidrinato ou placebo, administrado 25 a 45 min antes do voo; 108 indivíduos receberam Dimenidrinato e 108 receberam placebo. Sintomas de cinetose apareceram em 31 (28,7%) indivíduos tratados com Dimenidrinato e 60 (55,6%) indivíduos tratados com placebo.
estudo de Arner
Arner O, et al13 publicaram os resultados de dois estudos realizados, respectivamente, durante duas fases de uma viagem marítima. Os indivíduos receberam aleatoriamente um dos quatro tratamentos a seguir: Dimenidrinato, em doses de 2 comprimidos de 50 mg administrados duas vezes ao dia; meclizina, em doses de um comprimido de 25 mg a cada 24 horas; prometazina mais anfetamina, em doses de um comprimido de 15 mg de prometazina mais 10 mg de anfetamina a cada 24 horas, ou placebo. Os comprimidos foram administrados imediatamente após a saída do Porto. Durante as primeiras 48 horas, foram registrados vários dados relacionados à apresentação e gravidade da doença de movimento, incluindo incidência de náuseas e vômitos, capacidade de realizar vários trabalhos ou incapacidade de trabalhar e confinamento no leito. Para cada um dos tratamentos calculou-se, entre outros parâmetros, o “grau de proteção” frente à cinetose mediante a fórmula que aparece na figura 1.
Fig. 1. Fórmula para calcular o grau de proteção contra cinetose13
a eficácia dos três tratamentos ativos foi comparada entre si presumindo-se uma eficácia de 100 para Dimenidrinato e a partir da fórmula refletida na figura 2.
Fig. 2. Fórmula para calcular a eficácia dos três tratamentos ativos13
no primeiro desses estudos foram incluídos 151 sujeitos. Os graus de proteção ( % ) contra a doença de movimento foram de 43, 49 e 52 para Dimenidrinato, meclizina e prometazina mais anfetamina, respectivamente, e a eficácia foi de 100, 114 e 121 para cada um dos três medicamentos.
no segundo dos estudos foram incluídos 162 sujeitos. Os graus de proteção ( % ) contra a doença de movimento foram de 67, 63 e 63 para Dimenidrinato, meclizina e prometazina mais anfetamina, respectivamente, e a eficácia foi de 100, 94 e 94 para cada um dos três medicamentos.
ao analisar conjuntamente os resultados de ambos os estudos evidenciou-se que os graus de proteção (%) contra a cinetose foram de 75, 76 e 74 para Dimenidrinato, meclizina e prometazina mais anfetamina, respectivamente, e a eficácia foi de 100, 104 e 101 para cada um dos três fármacos.
não foram observadas diferenças significativas entre os grupos tratados com fármaco ativo no que se refere à eficácia. No primeiro dos estudos, a incidência de fadiga e sonolência foi superior no grupo tratado com Dimenidrinato o que, em determinadas circunstâncias (quando não há necessidade de manter uma determinada atividade durante a viagem), foi contemplado pelos autores como uma vantagem.
estudo de Muth
Muth ER, et al14 realizaram um estudo duplo-cego, cruzado, em 20 voluntários saudáveis submetidos a um movimento rotatório após a administração de Dimenidrinato (um comprimido de 100 mg) ou placebo, em duas ocasiões separadas por, pelo menos, uma semana. O efeito do Dimenidrinato na atividade elétrica do estômago foi avaliado por eletrogastrograma, bem como sintomas subjetivos de enjôo.
durante a rotação, as taquiarritmias gástricas aumentaram significativamente após o tratamento com placebo (P
estudo de Onseinstein e Stern
Onseinstein SE e Stern RM15 compararam os efeitos do Dimenidrinato e da ciclizina no sistema nervoso central e na atividade elétrica do estômago. O estudo foi realizado em 23 indivíduos e a metodologia foi semelhante à do estudo anterior. Ambos os medicamentos foram administrados por via oral em doses de 50 mg. Não houve diferenças entre os dois fármacos quanto a sintomas subjetivos de enjôo, mas a sonolência foi maior com Dimenidrinato do que com ciclizina
(P
estudo de Seibel
Seibel K, et al16 realizaram um estudo duplo-cego e cruzado em 24 indivíduos saudáveis com história de enjôo, nos quais foi realizada estimulação calórica do tímpano, um método padrão para provocar sintomas de enjôo. Os tratamentos estudados consistiram em: A) Três gomas de mascar com 20 mg de Dimenidrinato cada e um comprimido de placebo; B) um comprimido com 50 mg de Dimenidrinato e três gomas de placebo, e C) três gomas de placebo e um comprimido de placebo. Os tratamentos foram separados por uma semana de wash out. O objetivo principal do estudo consistiu na quantidade de sódio excretada no suor em duas áreas da pele da testa com um diâmetro de 5,5 cm cada, durante 25 minutos de estimulação calórica. A quantidade de sódio no suor foi determinada por espectrofotometria de chama. Realizaram-se, além disso, nistagmografia, teste oculodinâmico e potenciais evocados auditivos. Além disso, a sensação subjetiva de vertigem foi avaliada usando uma escala visual analógica de 100 mm.
a quantidade de sódio no suor foi reduzida em aproximadamente 50% com as duas formas farmacêuticas de Dimenidrinato em relação ao placebo (p
Dimenidrinato e vertigem
os resultados de alguns estudos sobre a eficácia e segurança do tratamento sintomático da vertigem com Dimenidrinato são apresentados abaixo.
estudo de Campbell
Campbell estudou a eficácia do Dimenidrinato em pacientes nos quais foi praticada uma intervenção de fenestração labiríntica12. Foram incluídos 28 pacientes que receberam 200 mg (dois comprimidos) de Dimenidrinato no retorno da sala de cirurgia. Posteriormente, os pacientes receberam quatro doses de 100 mg de Dimenidrinato, cada uma em intervalos de 3 horas, até completar uma dose total de 600 mg no dia da intervenção. No dia seguinte, os pacientes receberam seis doses de 100 mg de Dimenidrinato cada em intervalos de 3 h. todos os 28 pacientes responderam ao tratamento: 8 apresentaram alívio acentuado da vertigem, 9 alívio considerável e 11 alívio moderado.
estudo de Merill
Merill KA, et al17 realizaram um estudo com atribuição aleatória dos tratamentos, A duplo-cego e em paralelo, em 74 pacientes que acudiram ao serviço de urgências do hospital por apresentar vertigem. Os pacientes receberam 2 mg de lorazepam ou 50 mg de Dimenidrinato, ambos por via intravenosa. O endpoint primário do estudo consistiu na mudança da sensação de vertigem durante a deambulação desde o pré-tratamento, às 2 horas pós-tratamento, avaliada mediante uma escala de vertigem de 10 pontos, na qual o valor 10 correspondia à máxima sensação possível e o valor 1 a nenhuma sensação.
no grupo tratado com Dimenidrinato houve uma diminuição de 1,5 unidades na escala de vertigem em relação ao grupo tratado com lorazepam (p
Dimenidrinato profilaxia da emese no pós-operatório
os resultados de alguns estudos sobre a eficácia e a segurança do tratamento profilático da emese no pós-operatório mediante Dimenidrinato são apresentados a seguir.
estudo de Vener
Vener DF, et al18 realizaram um estudo com atribuição aleatória dos tratamentos, A duplo-cego e em paralelo, com o objetivo de determinar a eficácia antiemética do Dimenidrinato, em comparação com o placebo, após cirurgia ambulatorial por estrabismo em crianças. Foram incluídos 80 pacientes, com idades entre 1 e 12 anos, sem histórico de vômitos ou de terem recebido antieméticos nas 24 horas anteriores à cirurgia. Os pacientes foram tratados com Dimenidrinato, em doses de 0,5 mg/kg até um máximo de 25 mg, ou placebo, administrados por via intravenosa durante a indução anestésica. O Dimenidrinato de resgate, na dose de 0,5 mg/kg por via intravenosa, foi administrado a todos os pacientes que experimentaram dois ou mais episódios de vômito durante o período de recuperação no hospital. Os pacientes foram transferidos da sala de recuperação para uma unidade intermediária quando estavam acordados e sem dor. Foram registrados episódios de vômitos durante o pós-operatório e o local em que ocorreram. Esses episódios foram considerados distintos quando transcorreram vários minutos entre eles sem que o paciente apresentasse náuseas ou vômitos. Os critérios para a alta hospitalar consistiram na estabilidade dos sinais vitais e em que o paciente se encontrasse acordado ou pudesse ser despertado com facilidade. A frequência e o tempo de apresentação de todos os episódios de vômito durante as primeiras 24 horas após a intervenção foram registrados pelos pais em um diário. No dia seguinte à alta hospitalar, um dos investigadores telefonou para os pais. Os diários foram devolvidos pelo correio ou durante a primeira visita após a intervenção. O objetivo principal do estudo foi a incidência de vômitos durante o pós-operatório.
durante o período global do estudo, as incidências de vómitos nos grupos Dimenidrinato e placebo, respectivamente, foram de 30% e 65% (p = 0,003). Durante a permanência no hospital, a incidência de vômitos foi de 10% no grupo Dimenidrinato e de 38% no grupo placebo (p = 0,008). No período compreendido entre a alta hospitalar e as 24 horas da intervenção a incidência de vômito foi de 23% no grupo Dimenidrinato e 58% no grupo placebo (p = 0,002). O Dimenidrinato de resgate foi administrado a 3 pacientes no grupo Dimenidrinato e a 9 pacientes no grupo placebo. Não houve diferenças entre os dois grupos no intervalo de tempo decorrido até que os pacientes acordassem da anestesia, bem como nos tempos de permanência na sala de recuperação e na unidade intermediária.
estudo de Onselters
um estudo posterior, com atribuição aleatória dos tratamentos, A duplo-cego, em paralelo e controlado com placebo19 foi realizado em 301 crianças com idades compreendidas entre 4 e 10 anos, submetidas a cirurgia por estrabismo. Para serem incluídos no estudo, os pacientes não deveriam ter Histórico de febre, vômito ou ter recebido antieméticos nas 24 horas anteriores à cirurgia. Da mesma forma, pacientes com distúrbios neurológicos foram excluídos do estudo. Pelo menos 30 min antes da indução da anestesia, os pacientes foram tratados com supositórios contendo cada um 40 ou 70 mg de Dimenidrinato ou placebo. A dose de Dimenidrinato administrada foi de 2-3 mg / kg, pelo que as crianças com peso inferior a 23 kg receberam supositórios de 40 mg e as de peso superior receberam supositórios de 70 mg.o Dimenidrinato de resgate, na forma de supositórios de 40 ou 70 mg, foi administrado após dois ou mais episódios de vômito ou a pedido do paciente. Os pacientes permaneceram no hospital até 18 horas após a extubação. O desfecho primário do estudo consistiu na incidência de vômitos durante o pós-operatório. Avaliaram-se também outras variáveis, tais como a necessidade de medicação de resgate e o tempo de permanência na sala de recuperação. A medicação pré-anestésica foi classificada como “excessiva”, “boa”,” aceitável “ou”insuficiente”
a incidência global de vômitos foi de 30,7% no grupo Dimenidrinato e 60,1% no grupo placebo (P
estudo de Schlager
outro estudo comparativo entre Dimenidrinato administrado por via retal e placebo foi publicado por Schlager A, et al20. Foram incluídos 40 pacientes com idades entre 3 e 12 anos, submetidos à cirurgia de estrabismo. Pacientes com histórico de distúrbios gástricos ou intestinais ou vômitos na semana anterior, bem como aqueles que receberam qualquer tratamento médico imediatamente antes da cirurgia, foram excluídos. Os pacientes receberam, aleatoriamente, Dimenidrinato em doses de 50 mg por via retal ou placebo 30 min antes da indução da anestesia. Todos os pacientes permaneceram no hospital por, pelo menos, 24 h. A equipe de enfermagem registrou a incidência de vômitos durante 24 h após a indução da anestesia. O Dimenidrinato de resgate, na forma de supositórios de 50 mg, foi administrado aos pacientes que vomitaram mais de uma vez.
a incidência de vómitos foi de 15% no grupo Dimenidrinato e de 70% no grupo placebo (p = 0,001). Um paciente do grupo Dimenidrinato e 9 do grupo placebo receberam medicação de resgate. Não houve reações adversas como sedação, hipotensão, distúrbios do sistema nervoso central ou reações cutâneas em pacientes que receberam Dimenidrinato.
estudo de Eberhart
Eberhart LHJ, et al21 realizaram um estudo com o objetivo de determinar se uma dose intravenosa de Dimenidrinato seguida por três doses do fármaco administradas por via retal proporcionava uma proteção suficiente contra os vômitos do pós-operatório em pacientes adultos. O estudo foi realizado em duplo-cego, com alocação aleatória dos tratamentos, estratificação em função do tipo de cirurgia e com desenho paralelo. Foram incluídas 150 mulheres nas quais se praticou ressecção tireoidiana (n = 50), colecistectomia laparoscópica (n = 50) e artroscopia (n = 50). As pacientes tratadas com antieméticos ou que apresentaram náuseas ou vômitos nas duas semanas anteriores à cirurgia foram excluídas do estudo. Após a indução da anestesia, as pacientes receberam 62 mg de Dimenidrinato em 100 ml de soro fisiológico ou placebo (100 ml de soro fisiológico), e 5, 10 e 20 horas depois receberam um supositório com 150 mg de dimenidramina ou placebo.
Durante as primeiras 2 horas do pós-operatório as pacientes foram monitoradas para detectar a apresentação de náuseas e de qualquer episódio emético na sala de recuperação. Engasgos e vômitos foram agrupados em conjunto como um “episódio emético”. Às 5, 8, 24 e 48 horas do período pós-operatório, as pacientes foram visitadas no quarto do hospital e tanto elas quanto a equipe de enfermagem foram questionadas sobre a apresentação de episódios eméticos desde a última visita. As pacientes avaliaram a náusea em uma escala visual analógica de 10 cm. a metoclopramida foi administrada a pacientes que apresentaram náusea com duração superior a 10 m, seguida de droperidol nos casos em que a metoclopramida foi ineficaz. As pacientes nas quais as náuseas ou vômitos persistiram apesar deste tratamento receberam tropisetron. O desfecho primário do estudo consistiu no número de pacientes completamente livres de náuseas e vômitos durante o pós-operatório. Além disso, os episódios de náusea e vômito foram classificados como ausentes, leves, moderados ou graves de acordo com sua duração, gravidade na escala analógica visual e necessidade de antieméticos.
67 pacientes tratados com Dimenidrinato e 66 tratados com placebo foram avaliados para análise de eficácia. 61,2% dos pacientes do grupo Dimenidrinato e 84,8% dos pacientes do grupo placebo apresentaram náuseas ou vômitos durante o pós-operatório (p = 0,004). Dez pacientes do grupo Dimenidrinato e 26 do grupo placebo apresentaram episódios graves. Não houve diferenças entre os dois grupos quanto à incidência de reações adversas. Houve, no entanto, uma maior incidência (tendência não significativa) de boca seca às 8 e 24 horas após a cirurgia no grupo Dimenidrinato. Um número semelhante de pacientes em ambos os grupos apresentou sedação.
estudo de Kothari
um estudo recente comparou Dimenidrinato com ondansetron na prevenção de náuseas e vômitos em pacientes submetidos a colecistectomia laparoscopica22. O estudo foi duplo-cego, paralelo e randomizado dos tratamentos. Foram incluídos 128 pacientes que foram tratados com 50 mg de Dimenidrinato ou 4 mg de ondansetron, ambos administrados por via intravenosa, antes da indução da anestesia. As variáveis avaliadas consistiram em frequência de náusea, vômito e vômito durante o período pós-operatório, necessidade de antieméticos de resgate, necessidade de uma noite de hospitalização devido à persistência de náusea e vômito e frequência de náusea e vômito 24 horas após a alta hospitalar.
108 pacientes foram avaliados para análise de eficácia. Não houve diferenças significativas entre os dois grupos quanto às variáveis de eficácia. O número de eventos adversos relatados pelos pacientes foi de 14 no grupo Dimenidrinato e 2 no grupo ondansetron (p = 0, 050). Os autores concluíram que o Dimenidrinato é tão eficaz quanto o ondansetron na profilaxia de náuseas e vômitos pós-operatórios em pacientes submetidos à colecistectomia laparoscópica, e que o uso de Dimenidrinato em vez de ondansetron nessa indicação representa uma economia potencial de US.7,25 milhões por ano nos Estados Unidos.
conclusões
os estudos clínicos publicados fornecem, no seu conjunto, evidências acerca da eficácia e segurança do Dimenidrinato na profilaxia e no tratamento da cinetose, assim como no tratamento da vertigem e na profilaxia da emese no pós-operatório. *