eficácia e segurança da coagulação plasmática do árgon para a Proctopatia crónica hemorrágica: uma revisão sistemática

Abstract

a proctopatia crónica hemorrágica (PCR) é uma complicação comum após radioterapia pélvica em doentes com cancros da próstata ou ginecológicos. Esta revisão sistemática foi realizada para avaliar a eficácia e segurança da coagulação plasmática de argon (APC) no tratamento da PCR hemorrágica. As bases de dados da PubMed, Embase e Cochrane Library foram pesquisadas por estudos relacionados desde o início até julho de 2017. Por último, foram identificados 33 estudos com um total de 821 doentes com PCR hemorrágica. Após o tratamento com APC, os níveis de hemoglobina aumentaram de 7, 7–13, 4 g/L para 11-14 g/L (incluindo 15 estudos). Todos os estudos () relataram uma taxa efetiva de hemorragia rectal, entre os quais cinco estudos apresentaram uma taxa de 100%. Foram notificadas complicações de curto prazo em 31 estudos, enquanto complicações de longo prazo em 33 estudos e nenhuma complicação em 11 estudos. Como para a complicações graves, a perfuração foi relatado por 2 de 33 estudos, e as incidências foram de 3,3% (1/30) e 3,7% (1/27), respectivamente. Quanto à configuração APC, o caudal de gás argônio (média de 1,5 L/min) e a energia elétrica (média de 50 W) não tiveram influência significativa sobre complicações e hemostase. Em conclusão, a literatura atual indicou que a terapia APC era uma estratégia eficaz e segura para a CRP hemorrágica, e estudos prospectivos em larga escala são necessários para justificar o nosso estudo.

1. Introdução a proctopatia crónica hemorrágica (PCR) é uma complicação comum após a radioterapia pélvica. Teve uma incidência de 5% a 15% nos doentes de cancros pélvicos nos 6 meses seguintes à radioterapia . Vários fatores foram envolvidos na patogênese da CRP hemorrágica, como lesões mucosas, lesões microvasculares com isquemia tecidular, e telangiectasias . O tratamento Oral ou enema com salicilatos, corticosteróides e sucralfato teve geralmente um benefício limitado. Além disso, a cirurgia não foi recomendada para uma elevada incidência de morbilidade . No entanto, a terapêutica hiperbárica com oxigénio (quente) e a aplicação de formalina foram notificadas como sendo eficazes na proctite de radiação . Como um método fácil de destruir as telangiectasias causadas pela radioterapia, a coagulação plasmática de argônio (APC) foi relatada como tendo uma melhor eficácia do que a formalina no tratamento da PCR hemorrágica (79% versus 27%). Alvaro et al. também descobriu que a terapia APC teve uma resposta significativamente melhor do que a terapia de oxigênio hiperbárico na redução da transfusão sanguínea e toxicidade tecidular, embora ambos os tratamentos não mostraram diferença significativa na resolução de hemorragia rectal. Apesar disso, vários estudos ainda relataram uma alta incidência de até 20% em complicações associadas à APC, tais como úlceras, perfurações, estenoses e fístulas . Além disso, Sato et al. constatou-se que as regulações APC apropriadas (por exemplo, Energia Elétrica, tempo de aplicação e taxa de fluxo de argônio) poderiam reduzir os danos em tecidos mais profundos, diminuindo assim a incidência de complicações . No entanto, a sua eficácia e segurança não foram claramente avaliadas em estudos anteriores. Portanto, realizamos uma revisão sistemática para avaliar a eficácia e segurança da APC no tratamento da CRP hemorrágica.

2. Métodos

2.1. A Literatura médica de Busca

As bases de dados PubMed, Embase e Cochrane Library foram pesquisados estudos relevantes desde o início até julho de 2017, usando as palavras-chave, incluindo “a radiação proctopathy” OU (“radiação” E “proctopathy” ) OU “radiação proctopathy” OU (“radiação proctite” ) OU (“radiação” E “proctite”) OU (“radiação proctite” ) E (“plasma de Argônio coagulação terapia” OU (“plasma de Argônio coagulação” E “terapia” ) OU “plasma de Argônio coagulação terapia” ) OU (“APC terapia”) OU (“APC terapia” ). Não houve restrição linguística para a pesquisa literária.

2.2. Critérios de selecção e critérios de exclusão

todos os estudos foram revistos de forma independente por dois investigadores. Foram incluídos estudos se preenchessem os seguintes critérios: i) incluindo doentes com cancros pélvicos e radioterapia Subsequente, ii) diagnosticados como CRP hemorrágico e iii) avaliou a eficácia e segurança da APC. Os critérios de exclusão foram os seguintes: revisões, relatórios de casos, estudos em animais e estudos sem texto completo ou dados suficientes.

2.3. Extração de dados e Avaliação da qualidade

a seguinte informação foi extraída de cada estudo incluído: autor, ano de publicação, área, projeto do estudo, número de casos, idade, sexo, tipo de câncer, tempo de acompanhamento, taxa de fluxo de gás argônio e energia elétrica da APC, número de cessação de hemorragia rectal (NRBC), níveis de hemoglobina (LHb), e complicações de curto e longo prazo. A qualidade dos estudos incluídos foi avaliada utilizando uma versão ajustada da escala Newcastle-Ottawa, que continha uma seleção de coortes na administração da APC e sua representatividade, determinando a exposição da APC, e evidências de que não havia exposição prévia à APC, resultado, acompanhamento de longevidade (pelo menos 6 semanas), e viés devido a desistência ou acompanhamento incompleto .

2.4. A Análise estatística

A eficácia da APC terapia foi avaliada de acordo com o grau de melhoria na sangramento retal e a hemoglobina, enquanto que a segurança foi avaliada com base na incidência de complicações, que foram classificados como de curto prazo (por exemplo, urgência, diarréia, incontinência urinária, febre, anal ou dor abdominal, e perfuração) e longo prazo (por exemplo, estenose/estenose, úlcera retal, a recorrência de sangramento retal, e fístula). Quanto às regulações APC, a energia elétrica, o fluxo de gás argônio e o tempo de coagulação foram incluídos na análise. Os estudos com uma pontuação ≥5 foram considerados como de alta qualidade, com 3-4 para qualidade moderada. As discrepâncias das avaliações foram resolvidas através da discussão.

3. Resultados

3.1. Características do estudo

Dos 167 artigos identificados na pesquisa inicial, depois de remover os duplicados e exclusão de estudos irrelevantes, comentários, relatos de casos e resenhas, 37 estudos foram selecionados para a revisão do texto completo. Outros 4 estudos foram excluídos devido à ausência de certos resultados interessados, incluindo a cessação da hemorragia rectal, a melhoria da hemoglobina, e complicações a curto e longo prazo, e 33 estudos foram incluídos na revisão final (Figura 1). Todos os estudos incluídos, incluindo estudos prospectivos () e retrospectivos () de coorte descontrolado , e 4 testes de controle não-randomizados, foram conduzidos em um único centro acadêmico. O tempo médio de seguimento foi de 28 meses (1 mês a 170 meses) (Tabela 1). Todos os pacientes com proctite de radiação crônica foram caracterizados por hemorragia rectal, que foi referido como CRP hemorrágica.

Figura 1

diagrama de Fluxo da identificação dos estudos para inclusão na revisão sistemática.

3.2. Eficácia de APC

as melhorias na hemorragia rectal e hemoglobina foram consideradas como eficácia do tratamento com APC, que foram observadas em 821 e 383 doentes, respectivamente. 15 estudos relataram a melhoria da hemoglobina após a administração de APC. A tabela 2 demonstra que, após o tratamento com APC, a média dos níveis de hemoglobina melhorou de 7, 7–13, 4 g/L para 11-14 g/L. 33 estudos documentaram a interrupção da hemorragia rectal, como evidenciado na Tabela 2, 5 dos quais apresentavam uma taxa de hemostase de 100%. Além disso, no maior estudo, Sato et al. relatou isso durante um seguimento médio de 34.6 meses, 4 doentes (6, 3%) apresentaram hemorragias rectais recorrentes menores e 60 (93, 8%) permaneceram em remissão. () (Quadro 2).

3.3. A segurança de complicações de curto e longo prazo associadas à APC

foi demonstrada na Tabela 3. Foram notificadas complicações de curto prazo em 31 estudos, enquanto complicações de longo prazo em 33 estudos e nenhuma complicação em 11 estudos. A incidência de complicações foi 0-63, 6%. Especialmente em um estudo de Venkatesh e Ramanujam, EUA,não houve complicações entre 40 pacientes após a terapia APC, porque a equipe teve experiência. As complicações de curto prazo relacionadas com o procedimento mais frequentes relatadas foram dor anal ou rectal com ou sem tenesmo, que foi mais provável de ocorrer após o tratamento perto da linha dentada. Inchaço Abdominal, vómitos, íleo adinâmico, sintomas vagais, cãibras, incontinência, febre e explosão colônica também foram relatados. Num estudo foi notificada necrose da parte inferior do recto . A complicação severa de perfuração foi relatado em 2 séries , a incidência de 3,7% (1/27) e 3,3% (1/30), respectivamente. Ben-Soussan et al. relatou que um paciente teve, durante a APC, uma explosão colônica que imediatamente levou a uma perfuração . O paciente precisava de tratamento cirúrgico e fez uma recuperação completa em 2 semanas. Ao mesmo tempo, Ben mencionou que a incidência de explosão intestinal foi maior após a preparação local, em comparação com a reparação oral (). A preparação de Enema com fezes sólidas persistentes acima das lesões coaguladas contribuiu para o principal risco de perfuração. Canard et al. também relatou 1 Perfuração . Mas não conseguimos obter a informação detalhada sobre o tratamento da perfuração e prognóstico do paciente a partir de seu estudo. Grund et al. relatou 1600 aplicações de APC para uma variedade de indicações no trato gastrointestinal superior e inferior e relatou uma taxa de perfuração de 0, 31% .

úlceras rectais, estenose e recorrência de hemorragia rectal foram complicações frequentes a longo prazo após o tratamento com APC. Chruscielewska-Kiliszek et al. úlceras rectais notificadas em 35 (56.5%) de 62 pacientes, uma incidência que foi relativamente alta em comparação com a taxa global relatada de cerca de 3, 3% (1 / 30) – 21, 4% (Tabela 3) em outras séries. As úlceras rectais que se desenvolveram durante a APC podem ser consideradas uma consequência de lesão térmica a tecidos já danificados e vascularmente comprometidos, que eram assim mais frágeis e tinham menos cicatrização . O facto de as úlceras rectais não serem clinicamente problemáticas significa que não devem ser consideradas uma contra-indicação absoluta à APC, nem requerem necessariamente qualquer seguimento endoscópico adicional . A ocorrência de estenose em comparação com úlcera rectal foi menos frequente. A incidência de estenose rectal variou entre diferentes estudos, muitos estudos descrevendo a ausência de ocorrência de estenose rectal, enquanto poucos estudos relataram tal complicação em 2% (1/49) -13.3% (2/15) . No entanto, dado que a maioria das estenoses rectais foram assintomáticas, a sua verdadeira incidência foi difícil de estimar e teoricamente seria mais elevada do que a relatada por vários estudos. A taxa de recorrência de hemorragia rectal variou entre 2, 1% (1/48) e 6, 3% (1 / 16) . Os doentes a tomar anticoagulantes ou aspirina tinham maior probabilidade de recidiva. Kaassis et al. os doentes que estavam a receber terapêutica anticoagulante necessitaram de mais sessões de APC, mas também conseguiram obter uma eficácia terapêutica equivalente à dos que não estavam a tomar anticoagulação .

3.4. Arguments of APC Setting

By reviewing relative literatures, we realized that different studies had different optional APC settings. Esta revisão sistemática mostrou argumentos das configurações de APC em 32 ensaios (Tabela 1). A regulação da potência elétrica variou de 25 a 80 W (mediana 50 W), com um caudal de árgon de 0.6 A 3.0 L/min (mediana 1, 5 L/min). De 10 ensaios que relataram os registos do tempo de coagulação, apenas um ensaio forneceu brevemente o número específico de tempo de coagulação. O intervalo de tempo de coagulação foi de 0, 5 s a 3 s. entre os estudos incluídos que observaram incidência de complicações, independentemente da Gama de ajuste de potência elétrica (30-50 W versus 50-80 W), a taxa correspondente de complicações não teve diferença (0-58, 1% versus 0-63, 6%). Mesmo com a mesma potência (60 W) e a taxa de fluxo > 1,5 L/min, 4 séries, respectivamente, relataram complicações em 0%, 35,7%, 0% e 13,3% . Além disso, não houve configurações uniformes de APC em 5 séries que relataram 100% de taxa de hemostase. Portanto, as configurações do APC parecem não estar relacionadas com a incidência de complicações em nosso estudo.

3.5. A avaliação da qualidade

a avaliação da qualidade dos estudos com NOS é apresentada na Tabela 4. As qualidades dos estudos foram consideradas elevadas para 31 estudos e moderadas para 2 Estudos.

4. Discussão

a proctopatia por radiação crónica teve uma incidência de 5% – 15% em doentes com radioterapia pélvica, e a hemorragia rectal foi a complicação mais comum. A lesão por radiação na parede rectal tornou-se aparente como endarterite obliterativa com isquemia tecidular secundária e desenvolvimento de lesões mucosas neovasculares. Estes podem sangrar de forma retardada e quantidades diferentes: de pequenas manchas esporádicas que leva, às vezes, ao estado de anemia crônica, a episódios de hemorragia rectal grave .

APC é uma técnica de electrocoagulação não-focada na qual corrente alternada de alta frequência pode ser fornecida à lesão-alvo por gás ionizado. A profundidade limitada de coagulação (0, 5–3 mm) explica o baixo risco de perfuração, estenose e fistulização. Ao contrário dos dispositivos bipolares tradicionais, a APC pode ser aplicada axialmente e radialmente, permitindo a coagulação tangencial de lesões em torno de curvas retais sem redução significativa na eficácia. Além disso, o gerador APC é móvel e pode ser usado rapidamente em qualquer lugar ou hora . Assim, a APC é um tratamento bem estabelecido para várias condições, tais como hemorragia de escoagem de lesões angiodysplásicas ou locais de polipectomia.

nosso estudo confirmou primeiramente que a APC era uma terapia eficaz e segura no tratamento endoscópico de CRP hemorrágica. A terapia APC teve uma alta taxa de sucesso de hemostase e baixa incidência de complicações, o que poderia ajudar a melhorar os níveis de hemoglobina. Além disso, a terapia APC pode ser realizada em clínicas ambulatoriais porque não foi necessária sedação ou analgesia durante o procedimento . A sedação com midazolam, fentanilo ou propofol foi administrada para minimizar o desconforto causado pelas lesões próximas da linha dentada ou da distensão gasosa do recto .

vários estudos relataram que todos os doentes tinham uma diminuição das necessidades Transfusionais e uma melhoria na anemia . A mediana mais baixa os níveis de hemoglobina foram de 9,6 g/dL (intervalo 5.1–14.1) antes de APC e a mediana de melhoria nos níveis de hemoglobina após o tratamento foi de 2,05 g/dL (intervalo de 0,5 5.1) em um estudo realizado por Hortelano et al. . Quanto à segurança, mais de dez estudos não referiram complicações durante o acompanhamento . No entanto, vários estudos relataram uma baixa incidência de complicações, incluindo dor rectal ou anal, recorrência de hemorragia, ulceração rectal e estenose anal ou rectal. A dor Rectal ocorreu geralmente perto da linha dentada após o tratamento com APC . Pode ser resolvido espontaneamente em poucos dias ou com analgésicos padrão . A recorrência de hemorragia rectal foi mais provável quando os doentes estavam a tomar anticoagulantes ou aspirina, e também pode ser tratada com sucesso após tratamento adicional de APC. Embora a úlcera rectal e a estenose tenham sido complicações frequentes a longo prazo, foram geralmente assintomáticas e não requereram qualquer seguimento endoscópico adicional. Nesta revisão sistemática, a necrose da parte inferior do recto foi relatada em apenas um estudo . 2 estudos relataram perfuração após APC com baixa incidência. Ben et al. relatou que um paciente sofreu uma explosão colônica complicada por perfuração que precisava de cirurgia urgente. A fisiopatologia da explosão do cólon permaneceu incerta, mas uma acumulação de gás colônico (hidrogênio e metano) em concentrações potencialmente explosivas poderia ser a causa, especialmente a presença de fezes acima das lesões.

o número ideal de sessões de tratamento ainda era desconhecido. A APC não era tradicionalmente aplicada em uma sessão de tratamento, particularmente em pacientes com doenças graves. Para o sucesso terapêutico, a mediana do número de sessões por doente variou entre 1 e 3, 7. Swan et al. documentado que houve uma melhoria significativa na hemorragia rectal entre 68% dos doentes após a primeira sessão e 96% após duas sessões. Karamanolis et al. relatou que o APC com 2 sessões poderia resolver completamente a hemorragia rectal em 89, 3% (50 / 56) dos doentes. De acordo com esta revisão sistemática, o valor médio das sessões APC foi 1.9.

quanto à configuração APC, ainda não havia consenso para a configuração ideal APC (potência e débito de gás) para coagulação bem sucedida e segura. Sato et al. relatou que o tempo ideal de coagulação foi de 2 segundos de uma experiência ex vivo na mucosa rectal suína. Weiner et al. também encontrou o impacto do tempo de coagulação na profundidade e diâmetro da zona de coagulação e relatou que, como o tempo de coagulação e o aumento da potência elétrica, A maior potência elétrica (>75 W) e/ou maior tempo de coagulação (>3 s), a formação de crateras e fissuras artificiais em submucosa e aumento de perfuração. Uma vez que os dados do tempo de coagulação não estavam disponíveis nos estudos incluídos, não foi possível realizar uma análise que pudesse explicar o efeito do tempo de coagulação na profundidade. Resumindo, o tempo de coagulação variou de 0, 5 s a 3 s no nosso estudo. Canard et al. relatou que os ajustes de menor potência foram subscritos para uma menor taxa de complicação e diminuição do número de sessões de tratamento necessárias para a coagulação completa, com quase todas as complicações ocorrendo em configurações de potência acima de 45 W. Nós geralmente pensamos que as configurações de menor potência causaram menos lesões, enquanto que nesta revisão sistemática, as configurações de APC pareciam não ter impacto nas complicações.

we intended to further study the difference between the ICC system (e.g., first-generation APC) and the second-generation APC. Infelizmente, todos os ensaios incluídos usaram o sistema ICC com configurações de parâmetros que eram distintamente diferentes da segunda geração APC. Em comparação com o sistema ICC, o APC de segunda geração ofereceu uma largura de banda mais ampla de parâmetros, incluindo diferentes modos APC e uma gama de configurações de potência de 1 a 120 W. Diferentes modos APC pareciam ser seguros e eficazes em uma variedade de condições gastrintestinais .

para além da APC, salicilatos, corticosteróides, sucralfato e enemas de ácidos gordos de cadeia curta foram utilizados com sucesso limitado, mas a aplicação de terapêutica hiperbárica com oxigénio (quente) e formalina demonstrou ser eficaz na proctite radioactiva .

o mecanismo de lesão dos tecidos de radiação quente no tratamento da radiação foi a indução de neovascularização que poderia reverter a hipoxia tecidular. Macrófagos respondendo ao gradiente de oxigênio entre as células hipóxicas danificadas e o tecido normal circundante mediaram o estímulo para a angiogênese . Tahir et al. relatou uma eficácia de 95% de CRP hemorrágica quente, onde cerca de metade dos casos teve uma resposta maior durável. Alguns pacientes até experimentaram alívio de sintomas com duração de até sete anos. No entanto, antes de consentir com o calor, os doentes devem considerar estes factores: (1) A pressão no interior da câmara hiperbárica pode danificar o ouvido médio e interno, os seios nasais, os pulmões e os dentes tanto em adultos como em crianças. (2) algumas pessoas experimentaram claustrofobia no interior da Câmara. (3) a terapia pode afetar seus olhos, por exemplo, promovendo a miopia ou o crescimento da catarata. (4) Os diabéticos devem verificar os seus níveis antes e depois do tratamento, uma vez que a terapêutica com oxigénio hiperbárico afecta os níveis de açúcar no sangue. (5) o custo do calor era suficientemente elevado e não era amplamente aplicável. Não havia uniformidade nos métodos do quente. Embora pudesse ser percebido a partir dos estudos que HOT era útil em proctite de radiação refratária, havia uma variação marcada entre os estudos . O número relatado de sessões quentes para um tratamento bem sucedido varia de 12 a 90. Recentemente, um ensaio randomizado de Fase 3, com dupla ocultação, controlado por impostores, conduzido por Glover et al. observou-se que não houve diferença significativa entre a APC e a hemorragia rectal a quente. Álvaro-Villegas et al. relatou que APC e HOT foram similares no tratamento de hemorragia rectal, enquanto a taxa de resposta foi maior e mais rápida no grupo APC .

formalina foi uma mistura de metanol e formaldeído que covalentemente se ligava a proteínas e causava necrose celular. Agiu como um agente hemostático causando cauterização química para controlar o sangramento da mucosa telangiectática e vasos submucosais. Em 1986, Rubinstein et al. foram os primeiros a usar formalina para um paciente de CRP hemorrágico para obter uma boa resposta . A maior parte utilizada foi a formalina diluída a 4% aplicada à mucosa rectal, quer por aplicação directa de gaze embebida em formalina, quer por “instilação” da solução em alíquotas simples ou múltiplas no canal de operação de um colonoscópio. Guo et al. no seu ensaio aleatorizado que dividiu aleatoriamente 122 doentes em 4% ou 10% de aplicação de formalina, demonstrou que 10% de formalina estava associada a complicações e que 4% de formalina deveria ser a escolha para o tratamento da PCR hemorrágica . Alfadhli et al. comparou a eficácia da terapêutica de instilação com formalina com a terapêutica com APC e concluiu que a APC demonstrou uma melhor eficácia (78, 5% versus 27%). No entanto, o estudo de Yeoh et al. verificou-se que não havia diferença estatística entre o grupo APC e o grupo formalin (94% versus 100%, respectivamente). Vale a pena notar que, na terapêutica com formalina, 18% dos doentes foram submetidos a estenose intestinal e 21% com incontinência fecal . Portanto, a formalina pode ser adequada para pacientes com proctite e refratoridade para outras terapias de endoscopia, como a coagulação plasmática de argônio, em vez de uma abordagem inicial.

quaisquer ensaios de controlo aleatorizados na APC no tratamento da PCR hemorrágica não puderam estar disponíveis, o que teve as limitações metodológicas subjacentes nesta revisão sistemática. Além disso, os dados individuais de pacientes (dpi) de ensaios elegíveis em APC não estavam disponíveis porque poderia não ser possível contatar os autores do ensaio original ou os autores podem não estar dispostos a compartilhar os dados brutos. Além disso, incluímos vários ensaios publicados no início.

em conclusão, APC é um método seguro e eficaz para o tratamento de CRP hemorrágica. Outras evidências de ensaios controlados aleatórios e estudos comparativos são necessárias para confirmar o papel das configurações APC e APC, e APC deve ser considerado como uma terapia de primeira linha para CRP hemorrágica.

conflitos de interesses

os autores declararam não haver conflitos de interesses neste trabalho.

as contribuições dos autores

Yanan Peng e Jing Liu conceberam e desenharam os experimentos. Yanan Peng, Juerong Feng, Haizhou Wang, Shilin Fang, e Fan Wang analisaram os dados. Juerong Feng, Ying Chang, Meng Zhang, e Qiu Zhao contribuíram com reagentes / materiais / ferramentas de análise. Yananan Peng, Haizhou Wang, Meng Zhang, e Jing Liu escreveram o artigo. Yananan Peng, Shilin Fang, Xianyan Shi e Jing Liu coletaram informações importantes e adquiriram os dados. Todos os autores aprovaram a versão final deste artigo. Yanan Peng e Haizhou Wang contribuíram igualmente para este trabalho.Este trabalho foi apoiado por fundos da National Natural Science Foundation of China (Jing Liu, Grant no. 81472735), Wuhan Science and Technology Bureau (Jing Liu), Wuhan City Health and Family Planning Commission, Wuhan University (Jing Liu), e National Natural Science Fund no. 81472033.