Eloxatina

efeitos secundários

as seguintes reacções adversas graves são discutidas com maior detalhe noutras secções do rótulo:

• Anafilaxia e reações Alérgicas
• Neuropatia
• Neutropenia Grave
• Pulmonar Toxicidades
• Hepatotoxicidade
• sistema Circulatório Toxicidades
• Rabdomiólise

Ensaios Clínicos Experiência

Porque os ensaios clínicos são realizados em widelyvarying condições, reações adversas de taxas observadas em ensaios clínicos de adrug não pode ser diretamente comparado aos índices em ensaios clínicos de anotherdrug e podem não refletir as taxas observadas na prática.

mais de 1100 doentes com cancro do cólon de fase II ou III e mais de 4.000 doentes com cancro colorectal avançado foram tratados em estudos clínicos com ELOXATINA. As reacções adversas mais frequentes em doentes com cancro do cólon em fase II ou III a receber terapêutica adjuvante foram neuropatia sensorialperiferal, neutropenia, trombocitopenia, anemia, náuseas,aumento das transaminases e fosfatase alcalina, diarreia, emese, fadiga e estomatite. As reacções adversas mais frequentes em doentes previamente não tratados e tratados foram neuropatias sensoriais periféricas, fadiga, neutropenia,náuseas, emese e diarreia .

Combinação de Terapia Adjuvante com ELOXATIN e Infusional 5-fluorouracil/leucovorin em Pacientes com Câncer de Cólon

Um mil cento e oito pacientes com estágio IIor III câncer de cólon, que haviam sido submetidos a ressecção completa do tumor primário,foram tratados em um estudo clínico com ELOXATIN em combinação withinfusional 5-fluorouracil/leucovorin . A ocorrência de reacções adversas de grau 3 ou 4 foi de 70% no sistema de combinação de ELOXATINA e de 31% no braço 5-fluorouracilo/leucovorina em perfusão. As reacções adversas neste ensaio são apresentadas nas tabelas abaixo. A interrupção do tratamento devido a reacções adversas ocorreu em 15% dos doentes a recebereloxatina e 5-fluorouracilo/leucovorina em perfusão. Ambos os 5fluorouracilo / leucovorinand ELOXATINA estão associados a adversidades gastrintestinais ou hematológicas. Quando a ELOXATINA é administrada em associação com infusional5fluorouracilo/leucovorina, a incidência destes efeitos aumenta.

a incidência de morte nos 28 dias após o último tratamento,independentemente da causalidade, foi de 0, 5% (n=6) tanto na Associação ELOXATINA como nos braços 5-fluorouracilo/leucovorina em perfusão, respectivamente. As mortes ocorridas no período de 60 dias após o início da terapêutica foram de 0, 3% (n=3) tanto nos braços da Associação ELOXATINA como nos braços 5-fluorouracilo/leucovorina em perfusão, respectivamente. No braço da Eloxatincombinação, 3 mortes foram devidas a sépsis/sépsis neutropénica, 2 hemorragias frantracerebrais e uma de pneumonia eosinofílica. No braço 5-fluorouracilo / leucovorina, uma morte foi devida a suicídio, 2 Síndrome de fromSteven-Johnson (1 doente também teve septicemia), 1 causa desconhecida, 1 enfarte cerebral anóxico e 1 provável ruptura da aorta abdominal.

a tabela seguinte apresenta as reacções adversas notificadas no ensaio clínico do cancro do cólon com terapêutica adjuvante por sistema corporal e por ordem decrescente de frequência no braço de ELOXATINA e infusional5-fluorouracilo/leucovorina para acontecimentos com incidências globais ≥ 5% e para acontecimentos NCI grau 3 / 4 com incidências ≥ 1%.

Quadro 3: Reações adversas Reportadas em Pacientes com ColonCancer receber Tratamento Adjuvante ( ≥ 5% de todos os pacientes e com ≥ 1%NCI Grau 3/4 eventos)

a tabela A seguir providesadverse reações relatadas na terapia adjuvante do câncer de cólon ensaio clínico pelo sistema do corpo e por ordem decrescente de frequência em theELOXATIN e infusional 5-braço fluorouracilo/leucovorina para acontecimentos com ocorrência de acidentes graves ≥ 5% mas com incidências < 1% NCI grau 3 / 4.

Quadro 4: Reações adversas Reportadas em Pacientes withColon Câncer recebendo Tratamento Adjuvante ( ≥ 5% de todos os pacientes,mas com < 1% NCI Grau 3/4 eventos)

Embora eventos específicos canvary, o total de freqüência das reações adversas foi semelhante em homens e womenand em pacientes < de 65 anos e ≥ 65 anos. No entanto, os seguintes acontecimentos de grau 3/4 foram mais frequentes nas mulheres: diarreia, fadiga, granulocitopenia, nausea e vómitos. Em doentes com idade ≥ 65 anos, a incidência de doenças de grau 3/4diarrhea e granulocitopenia foi mais elevada do que em doentes mais jovens. As dimensões insuficientes dos subgrupos impediram a análise da segurança por raça. As seguintes reacções aditionaladversas foram notificadas em ≥ 2% e < 5% dos doentes no braço de associação 5-fluorouracilo/leucovorina em perfusão (listado na ordem decrasing de frequência): dor, leucopenia, diminuição de peso, tosse.

o número de doentes com neoplasias secundárias desenvolvidas foi semelhante; 62 no sistema de combinação de ELOXATINA e 68 no braço 5-fluorouracilo/leucovorina em perfusão. Uma análise exploratorianálise mostrou que o número de mortes devidas a doenças malignas secundárias foi de 1,96% no braço combinado com a ELOXATINA e de 0,98% no braço infusional5-fluorouracilo/leucovorina. Adicionalmente, o número de mortes cardiovasculares foi de 1, 4% no braço da Associação ELOXATINA comparativamente a 0, 7% no braço 5-fluorouracilo/leucovorina em perfusão. Desconhece-se o significado clínico destas definições.

doentes previamente não tratados para o cancro Colorectal avançado

duzentos e cinquenta e nove doentes foram tratados no braço tratado com aeloxatina e a associação 5-fluorouracilo/leucovorina dos doentes com trialina randomizados previamente não tratados para o cancro colorectal avançado . O perfil de reacções adversas neste estudo foi semelhante ao observado noutros estudos e as reacções adversas neste ensaio são apresentadas nas tabelas abaixo. Tanto o 5-fluorouracilo como a ELOXATINA estão associados a reacções adversas gastro-gastrintestinais e hematológicas. Quando a ELOXATINA é administrada em associação com 5-fluorouracilo, a incidência destes acontecimentos aumentou.

A incidência de morte dentro de 30 dias de tratamento em thepreviously sem tratamento avançado de câncer colorretal estudo, independentemente ofcausality, foi de 3%, com o ELOXATIN e 5-fluorouracil/leucovorin combinação,5% com irinotecan e 5-fluorouracil/leucovorin, e 3% com ELOXATIN plusirinotecan. As mortes nos 60 dias após o início da terapêutica foram de 2, 3% com a associação teeloxatina e 5-fluorouracilo/leucovorina, 5, 1% com plus5-fluorouracilo/leucovorina irinotecano e 3.1% com ELOXATINA mais irinotecano. Thefollowing tabela fornece as reações adversas relatadas anteriormente untreatedfor avançado de câncer colorretal estudo bodysystem e por ordem decrescente de frequência no ELOXATIN and5-fluorouracil/leucovorin combinação de braço para eventos com total incidência ≥ 5% e para o grau 3/4 eventos com a incidência ≥ 1%.

posição numa tabela 5: Reações adversas Relatadas em PatientsPreviously sem tratamento Avançado de Câncer Colorretal Ensaio Clínico ( ≥ 5%de todos os pacientes e com ≥ 1% NCI Grau 3/4 eventos)

a tabela A seguir providesadverse reações relatadas nos não tratados previamente para avançado estudo colorectalcancer por sistema corporal e diminuição da frequência no braço da Associação ELOXATINA e 5-fluorouracilo/leucovorina com incidências globais ≥ 5% mas com incidências < 1% NCI Grade3/4.

Quadro 6: Adversos ReactionsReported em Pacientes não tratados Previamente para Colorretal Avançado CancerClinical de Avaliação ( ≥ 5% de todos os pacientes, mas com < 1% NCI Grau 3/4events)

as reacções adversas foram semelhantes em homens e mulheres e em doentes < 65 e ≥ 65 anos, mas os doentes mais velhos podem ter sido mais susceptíveis à diarreia, desidratação, hipocaliemia,leucopenia, fadiga e síncope. As seguintes reacções adversas adicionais, pelo menos possivelmente relacionadas com o tratamento e potencialmente importantes, foram notificadas em ≥ 2% e < 5% dos doentes no braço da ELOXATINA e 5-fluorouracilo / leucovorincombinação (listadas por ordem decrescente de frequência): metabolismo, pneumonite, infecção por cateter, vertigem, tempo de protrombina, hemorragia pulmonar, rectal, disúria, alterações das unhas, dor torácica, dor rectal, síncope, hipertensão, hipoxia, infecção desconhecida, dor óssea, alterações da pigmentação e urticária.Os doentes previamente tratados com cancro Colorectal avançado com

quatrocentos e cinquenta doentes(cerca de 150 a receber a associação de ELOXATINA e 5-fluorouracilo/leucovorina)foram estudados num ensaio aleatorizado em doentes com cancro refractário e cancro colorectal recidivante . O perfil da reacção adversa neste estudo foi semelhante ao observado noutros estudos e as reacções adversas neste ensaio são apresentadas nas tabelas abaixo.

treze por cento dos doentes no braço da Associação ELOXATINA e 5-fluorouracilo/leucovorina e 18% no braço 5-fluorouracilo/leucovorina do estudo previamente tratado tiveram de continuar o tratamento devido a efeitos adversos relacionados com reacções adversas gastrointestinais,hematológicas ou neuropatias. Ambos os 5-fluorouracilo eeloxatina estão associados a adversidades gastrintestinais e hematológicas. Quando a ELOXATINA é administrada em associação com 5-fluorouracilo,a incidência destes efeitos aumenta.

A incidência de morte within30 dias de tratamento nos tratados previamente estudo, independentemente da causalidade,foi de 5% com o ELOXATIN e 5-fluorouracil/leucovorin combinação, 8% withELOXATIN sozinho, e 7% com 5-fluorouracil/leucovorin. Das 7 mortes ocorridas no braço de associação ELOXATINA e 5-fluorouracilo/leucovorina, após 30 dias de interrupção do tratamento, 3 podem ter sido relacionadas com o tratamento, associadas a hemorragia gastrointestinal ou desidratação.

a tabela A seguir providesadverse reações relatadas anteriormente tratados estudo por órgão do sistema e, em ordem decrescente de freqüência em theELOXATIN e 5-fluorouracil/leucovorin combinação de braço para eventos com overallincidences ≥ 5% e para o grau 3/4 eventos com a incidência ≥ 1%. Thistable não inclui anormalidades hematológicas e químicas do sangue; estas arejadas separadamente abaixo.

Quadro 7: Reações adversas Relatadas Em PreviouslyTreated Câncer Colorretal Ensaio Clínico ( ≥ 5% de todos os pacientes e com ≥ 1% NCI Grau 3/4 eventos)

a tabela A seguir providesadverse reações relatadas anteriormente tratados estudo por órgão do sistema e, em ordem decrescente de freqüência em theELOXATIN e 5-fluorouracil/leucovorin combinação de braço para eventos withoverall incidência ≥ 5%, mas, com a incidência < 1% NCI Grau 3/4 eventos.

Quadro 8: Reações adversas Relatadas Em PreviouslyTreated Câncer Colorretal Ensaio Clínico ( ≥ 5% de todos os pacientes, mas com < 1% NCI Grau 3/4 eventos)

reações Adversas foram similarin homens e mulheres e em pacientes < de 65 anos e ≥ 65 anos, mas mais patientsmay foram mais suscetíveis à desidratação, diarréia, hipocalemia andfatigue. As seguintes reacções adversas adicionais, pelo menos possivelmente relacionadas com o tratamento e potencialmente importantes, foram notificadas em ≥ 2% e < 5% dos doentes no braço da Associação ELOXATINA e 5-fluorouracilo / leucovorina (listadas por ordem decrescente de frequência): ansiedade, mialgias, eritematosas erupção cutânea,aumento da sudorese, conjuntivite, perda de peso, boca seca, rectalhemorrhage, depressão, ataxia, ascite, hemorróidas, fraqueza muscular,nervosismo, taquicardia, alteração da frequência de micção, pele seca, prurido, hemoptise, púrpura, hemorragia vaginal, melena, sonolência, pneumonia, proctite, contrações involuntárias do músculo, obstrução intestinal, gengivite, tenesmus, ondas de calor, aumento do abdômen, incontinência urinária.

Alterações Hematológicas

as tabelas A seguir listam thehematologic mudanças que ocorrem em ≥ 5% dos pacientes, com base em laboratoryvalues e NCI grau, com exceção dos eventos que ocorrem em adjuvantpatients e anemia em pacientes não tratados previamente para advancedcolorectal câncer, respectivamente, que são baseados na AE de relatórios e NCI gradealone.

Tabela 9: reacções indesejáveis em doentes com cancro do cólon tratados com terapêutica adjuvante( ≥ 5% dos doentes))

Quadro 10: Adversas Hematológicas, Reações em PatientsPreviously não Tratada Avançada

Tabela 11: Adversas Hematológicas, Reações em PreviouslyTreated Pacientes ( ≥ 5% dos pacientes)

Trombocitopenia e Sangramento

Trombocitopenia foi frequentlyreported com a combinação de ELOXATIN e infusional5-fluorouracil/leucovorin. A incidência de todos os acontecimentos hemorrágicos nos doentes infectados com o adjuvante e previamente tratados foi mais elevada no sistema de combinação de ELOXATINA comparativamente ao braço 5-fluorouracilo/leucovorina em perfusão. Estes eventos incluíram hemorragia gastrointestinal, hematúria e epistaxe. No adjuvante, dois pacientes morreram de hemorragias intracerebrais.

a incidência de thrombocitopenia de Grau 3/4 foi de 2% em doentes adjuvantes com cancro do cólon. Em patientstreated avançado de câncer colorretal a incidência de Grau 3/4thrombocytopenia foi de 3-5%, e a incidência destes eventos foi maior para combinação de ELOXATIN e 5-fluorouracil/leucovorin sobre o irinotecanplus 5-fluorouracil/leucovorin ou 5fluorouracil/leucovorin grupos de controle.Foi notificada hemorragia gastrointestinal de grau 3 / 4 em 0, 2% dos doentes adjuvantes que receberam ELOXATINA e 5-fluorouracilo/leucovorina. Anteriormente untreatedpatients, a incidência de epistaxe foi de 10% no ELOXATIN and5-fluorouracil/leucovorin braço, e de 2% e 1%, respectivamente, no irinotecanplus 5-fluorouracil/leucovorin ou irinotecan além de ELOXATIN braços.Foi frequentemente observada Neutropenia

Neutropenia

com a combinação de ELOXATINA e 5-fluorouracilo/leucovorina, com acontecimentos de Grau 3 e 4 notificados em 29% e 12% dos doentes adjuvantes com cancro do cólon, respectivamente. No ensaio clínico adjuvant, 3 Doentes morreram de sépsis / sépsis neutropénica. Os acontecimentos de grau 3 e 4 foram notificados em 35% e 18% dos doentes previamente não tratados para o cancro colorectal avançado, respectivamente. Foram notificados acontecimentos de grau 3 e 4 em 27% e 17% dos doentes previamente tratados, respectivamente. Em adjuvante patientsthe incidência de neutropenia febril (0.7%) ou documentados de infecção withconcomitant grau 3/4 neutropenia (1.1%) foi de 1,8% no ELOXATIN and5-fluorouracil/leucovorin braço. A incidência de neutropenia febril nos doentes previamente não tratados para o cancro colorectal avançado foi de 15% (3% dos ciclos) no braço de irinotecano mais 5-fluorouracilo/leucovorina e de 4% (menos de 1% dos ciclos) no braço de associação ELOXATINA e 5-fluorouracilo/leucovorina.Adicionalmente, nesta mesma população, a infecção com neutropenia de grau 3 ou 4 foi de 12% no irinotecano mais 5-fluorouracilo/leucovorina e de 8% na Associação de teeloxatina e 5fluorouracilo/leucovorina. A incidência de febrileneutropenia nos doentes previamente tratados foi de 1% no braço 5-fluorouracilo/leucovorina e de 6% (menos de 1% dos ciclos) no braço da Associação Eloxatina e 5-fluorouracilo/leucovorina.

gastrintestinal

em doentes a receber a associação de 5-fluorouracilo/leucovorina PLUSINFUSIONAL para tratamento adjuvante do Cólon Cancer a incidência de náuseas e vómitos de Grau 3/4 foi maior do que aqueles a receber 5-fluorouracilo / leucovorina em monoterapia (ver tabela). Em doentes previamente tratados com cancro colorectal avançado que receberam a associação de Eloxatina e 5-fluorouracilo/leucovorina, a incidência de vómitos e diarréia de Grau 3 e 4 foi menor quando comparada com irinotecano mais 5-fluorouracilo/leucovorincontrols (ver tabela). Em doentes previamente tratados a receber a combinação de ELOXATINA e 5-fluorouracilo/leucovorina, a incidência de níveis 3 e 4nausea, vómitos, diarreia e mucosite/estomatite aumentou em comparação com os controlos do 5-fluorouracilo/leucovorina (ver tabela).

a incidência de reacções adversas gastrointestinais em doentes previamente não tratados e previamente tratados parece ser semelhante em ciclos transversais. Recomenda-se a pré-medicação com antieméticos, incluindo bloqueadores 5-HT3. A diarreia e a mucosite podem ser exacerbadas pela adição deeloxatina ao 5-fluorouracilo/leucovorina, e devem ser tratadas com cuidados de suporte adequados. Uma vez que a temperatura fria pode exacerbar sintomas neurológicos agudos, gelo (profilaxia da mucosite) deve ser evitado durante a perfusão deeloxatina.

Dermatológica

ELOXATINA não aumentou a incidência de alopecia em comparação com 5-fluorouracilo/leucovorina isolada. Não foi notificada alopecia completa.A incidência de afecções cutâneas de Grau 3/4 foi de 2% em ambos os braços isolados de 5-fluorouracilo/leucovorina em plusatina e de infusional5-fluorouracilo / leucovorina nos doentes com cancro do cólon adjuvante. A ocorrência da síndrome mão-pé em doentes previamente não tratados para o cancro colorectal Advanced foi de 2% no braço de irinotecano mais 5-fluorouracilo/leucovorina e de 7% no braço de associação ELOXATINA e 5-fluorouracilo/leucovorina. A ocorrência da síndrome mão-pé em doentes previamente tratados foi de 13% no braço 5-fluorouracilo/leucovorina e de 11% no braço da Associação ELOXATINA e 5-fluorouracilo/leucovorina.

reacções no local intravenoso

extravasamento, em alguns casos incluindo necrose, foi relatado. Foi notificada reacção no local da injecção, incluindo vermelhidão, inchaço e dor.

Anticoagulação e Hemorragia

Há relatos enquanto no estudo e frompost-marketing de vigilância de tempo de protrombina e INR occasionallyassociated com hemorragia em pacientes que receberam ELOXATIN plus5-fluorouracil/leucovorin enquanto em anticoagulantes. Os doentes em tratamento com ELOXATINplus 5-fluorouracilo/leucovorina e que necessitem de anticoagulantes orais podem necessitar de uma closermonitorização.

Renal

cerca de 5-10% dos doentes em todos os grupos apresentaram algum grau de evolução da creatinina sérica. A incidência de elevações de Grau 3/4 na serumcreatinina no braço da Associação ELOXATINA e 5-fluorouracilo / leucovorina foi de 1% nos doentes previamente tratados. As medições da creatinina sérica não foram notificadas no ensaio adjuvante.

hepatotoxicidade hepática

hepatotoxicidade (definida como elevação das enzimas hepáticas)parece estar relacionada com a terapêutica combinada de ELOXATINA . A tabela que se segue indica que as alterações químicas clínicas associadas à toxicidade hepática ocorrem em ≥ 5% dos doentes, com base nas reacções adversas notificadas e no grau NCI CTC para doentes adjuvantes e doentes previamente não tratados para o cancro colorectalcancer avançado, valores laboratoriais e grau NCI CTC para doentes previamente tratados.

quadro 12: reacções hepáticas adversas em doentes com cancro do cólon estágio II ou III a receber terapêutica adjuvante (≥ 5% de doentes))

quadro 13: Adversas Hepáticas –Química Clínica de Anormalidades em Pacientes não tratados Previamente para AdvancedColorectal Câncer ( ≥ 5% dos pacientes)

Tabela 14: Adversas Hepáticas – Clínica ChemistryAbnormalities Anteriormente TreatedPatients ( ≥ 5% dos pacientes)

Tromboembolismo

A incidência de thromboembolicevents em adjuvante em pacientes com câncer de cólon foi de 6% (1,8% de grau 3/4) no theinfusional 5-fluorouracil/leucovorin de braço e 6% (1,2% de grau 3/4) em theELOXATIN e infusional 5-fluorouracil/leucovorin combinado braço, respectivamente.A incidência foi de 6 e 9% dos doentes previamente não tratados para o cancro colorectal Advanced e dos doentes previamente tratados no braço da Associação ELOXATINA e 5-fluorouracilo/leucovorina, respectivamente.

experiência pós-comercialização

as seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização pós-aprovação de ELOXATINA. Uma vez que estas reacções são relatadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição à droga.

corpo no seu todo: angioedema, choque anafilático

distúrbios Cardiovasculares: prolongation leadingto arritmias ventriculares, incluindo fatal Torsades de Pointes

Central e periférica, distúrbios do sistema nervoso: lossof os reflexos osteotendinosos, disartria, o sinal de Lhermitte, paralisias de nervos cranianos,fasciculações, convulsão, Leucoencefalopatia Posterior Reversível(Síndrome de RPLS, também conhecido como PRES).Doenças do sistema auditivo e vestibular: surdez

infecções: choque séptico, incluindo desfechos fatais

reacções à perfusão / hipersensibilidade: laryngospasm

Fígado e aparelho Digestivo doenças do sistema: severediarrhea/vómitos, resultando em hipocalemia, colite (incluindo Clostridium difficile diarréia), acidose metabólica; obstrução intestinal; obstrução intestinal, pancreatite; veno-oclusiva doença de fígado, também conhecido como sinusoidalobstruction síndrome, e fibrose perisinusoidal que raramente pode progredir.Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : rabdomiólise,incluindo resultados fatais.

doenças das plaquetas, da hemorragia e da coagulação:trombocitopenia imuno-alérgica prolongamento do tempo de protrombina e dos doentes INR a receber anticoagulantes

doenças dos glóbulos vermelhos: hemolítico uremicsíndrome, anemia hemolítica imuno-alérgica

Doenças Renais: Necrose tubular aguda, nefrite acuteintersticial e insuficiência renal aguda.Doenças respiratórias :fibrose pulmonar e outras doenças pulmonares intersticiais (por vezes fatais)

: diminuição da acuidade visual,perturbação do campo visual, nevrite óptica e perda transitória da visão (reversibilidade após descontinuação da terapêutica)

leia toda a informação de prescrição do FDA para a Eloxatina (Injecção de Oxaliplatina))