o mieloma Múltiplo é um tipo relativamente raro de malignidade hematológica das pessoas idosas. Tem uma etiologia desconhecida. Geralmente ocorre incidentalmente dentro de uma família, mas vários casos familiares têm sido relatados na literatura . A frequência de mm familiar parece ser de aproximadamente 3.2 por 1000 casos de MM, levando a uma ocorrência de mm familiar em aproximadamente 1 por 10 milhões de pessoas por ano, tornando – se um evento raro .
o agrupamento familiar de MM pode ser explicado de várias formas. Foram implicados factores ambientais comuns, por exemplo, a exposição à radiação e aos pesticidas, que levaram a uma maior incidência de MM . No entanto, Alexander et al. concluiu-se que não foi possível estabelecer de forma consistente factores de risco ambiental quando compararam múltiplos estudos epidemiológicos sobre influências ambientais . O acaso por si só pode ter causado o agrupamento dentro das famílias; no entanto, várias famílias têm mostrado um padrão de herança que é muito sugestivo de um fator genético subjacente. Vários autores propuseram um modo autossômico dominante de herança, com penetração reduzida, para explicar a ocorrência de múltiplos casos de MM dentro de uma família .Engelhardt et al. postulou uma herança autossómica recessiva com baixa penetração com base nos seus resultados de uma elevada prevalência de doenças das células B (MM ou gammopatia monoclonal de origem desconhecida) entre irmãos de doentes com MM. No entanto, eles apenas rastrearam irmãos e não mostraram dados sobre o estado paterno ou da doença da descendência .
Ambas as nossas famílias ajuste a hipótese de um padrão autossômico dominante de herança, apesar de agentes ambientais, baixa a penetrância genes predisponentes, ou clusters, por acaso – ou combinações destes, poderiam ser explicações alternativas para o padrão familiar. Infelizmente, devido ao pequeno número de meioses informativas e à falta de amostras de DNA de alguns dos parentes afetados, a análise de ligação não pode ser esperada para resolver o quebra-cabeça nessas duas famílias.
na primeira família, todas as três pessoas afectadas tinham uma paraproteinemia IgG, o que poderia sugerir uma causa genética comum, mas na segunda família o tipo de imunoglobulina monoclonal diferia entre os dois doentes. Uma discrepância no tipo de imunoglobulina produzida dentro de uma família também foi demonstrada por Lynch et al. em uma família MM / MGUS e também por Ogmundsdottir .
alguns estudos sugerem que mutações genéticas e polimorfismos podem estar associados a um risco de MM; no entanto, os resultados não foram consistentes e até agora não foi detectado qualquer factor genético hereditário causador .Foi bem estabelecido que o MM é caracterizado por alterações genómicas extensas nas células tumorais. As anomalias consistem em alterações estruturais numéricas e brutas, supressões, duplicações e translocações. Estas alterações também são encontradas na maioria dos doentes com MGUS. Alguns destes defeitos citogenéticos somáticos têm um grande valor prognóstico . Apenas dois dos pacientes em nossas famílias apresentaram alterações cromossômicas complexas características, refutando uma relação entre anormalidades cromossômicas somáticas específicas e fatores genéticos constitucionais. No entanto, apenas a análise citogenética convencional foi realizada em nossos pacientes. Em teoria, pequenas mudanças estruturais cromossômicas (compartilhadas por parentes) poderiam ter sido negligenciadas devido à resolução espacial limitada da técnica.
história familiar e risco de cancro
porque não foi determinado factor genético ou modo exacto de herança para MM, o risco para familiares saudáveis de doentes com MM só pode ser estimado a partir de grandes estudos de controlo de casos ou coortes. Altiery et al. quantificaram o risco familiar de MM estudando 11.752 pacientes com MM. observaram 32 casos familiares. Estes casos mostraram um SIR (rácio de incidência normalizado) de MM na descendência de um progenitor afectado de 2, 45. O Senhor de MM em irmãos de uma pessoa afetada foi 2,44. O risco foi maior para as filhas de uma mãe afetada (SIR 5.49) . Landgren et al. realizado um estudo de caso-controle para avaliar o risco de desenvolvimento de MM para alguém com parentes de primeiro grau com o MM. Eles encontraram um aumento significativo do risco para MM em familiares de casos (RR (risco relativo) 1.67). Entre as parentes femininas, os riscos eram quase quatro vezes mais elevados . Não foi encontrada explicação para esta diferença de género. Hemminki encontrou um SIR de 4,25 mm entre os descendentes com um pai apresentando MM . Eriksson et al. calculou um RR de 5, 64 para familiares de primeiro grau de doentes com MM . Os registos nacionais suecos do cancro foram utilizados para os estudos acima referidos. Os resultados presumivelmente variam porque eles usaram diferentes coortes e diferentes métodos estatísticos. Brown et al. num grande estudo de controlo de casos nos EUA, detectou um risco de MM quase quatro vezes superior entre indivíduos com um primeiro grau relativo com MM .
From the Icelandic Cancer Registry, Ogmundsdottir et al. calculou um risco significativamente maior de desenvolvimento de MM para parentes de primeiro grau (rr 2.33), sendo o risco maior para parentes do sexo feminino (rr 3.23) . Globalmente, o risco de MM Em familiares de primeiro grau de casos com MM parece situar-se entre duas e quatro vezes. Foram notificados riscos familiares semelhantes para cancros com um gene de predisposição conhecido, altamente penetrante, como cancro da mama, cancro do cólon e cancro do ovário .
o melhor de nosso conhecimento, não existem relatos de estimar o risco para indivíduos com mais de um (primeiro ou de segundo grau) em relação sofrendo de MM, como pode ser visto em nossas famílias, mas presumo que os riscos são maiores para os parentes de casos familiares de MM do que para aqueles com apenas um único membro da família que sofrem de MM.
O risco de desenvolver outros tipos de câncer parece ser um pouco maior para os parentes do MM pacientes. Foi demonstrado um risco aumentado para outras doenças linfoproliferativas nos parentes de doentes com MM, especialmente para LLC (leucemia linfática crónica) e LNH (linfoma não-Hodgkin) . Foram encontradas associações significativas entre MM num doente e neoplasias rectais, estomacais, cervicais, próstata, bexiga, glândulas endócrinas e tecidos conjuntivos nos membros da família .
foi demonstrado que os casos familiares de MM ocorrem numa idade mais precoce do que os casos esporádicos, o que é uma marca de cancro hereditário . A antecipação, ou a tendência em uma família multi-geracional para o câncer ocorrer mais cedo nas gerações subsequentes, foi observada em alguns estudos para MM, mas não em todos . Em geral, a antecipação pode ser explicado pela constatação de viés (devido ao rastreio de familiares ou de serem mais conscientes da doença, levando à descoberta anterior) ou alterações de incidência ao longo do tempo, mas também pode apontar para uma causa genética da doença . Em ambas as nossas famílias parece haver antecipação. O câncer ocorreu, em média, 16 anos antes, na primeira família, e 23 anos antes, na segunda família.
o Rastreio de parentes assintomáticos em famílias de mielomas múltiplos
os doentes de famílias como as aqui relatadas frequentemente têm perguntas sobre a possível natureza hereditária da MM na sua família e perguntam se há necessidade de rastrear parentes saudáveis. Não existem ainda medidas preventivas primárias para a MM e não existem orientações consensuais para o rastreio de familiares saudáveis em famílias de MM. A única recomendação que encontramos na literatura é de Hodgson et al., a OMS sugeriu o rastreio utilizando a electroforese de proteínas do sangue e da urina em familiares de primeiro grau de doentes com MM familiares e a vigilância de seguimento de indivíduos com MGO, mas não especificou a frequência do rastreio nem a idade preferida para iniciar o rastreio .
uma população com elevado risco de MM na qual se recomenda o rastreio é o grupo de doentes com MGUS (gammopatia monoclonal de origem desconhecida). MGUS pode ser visto como um pré-malignas precursor de MM e é definida pela presença de um anticorpo monoclonal de proteína, mas a ausência de uma grande quantidade de células plasmáticas na medula óssea e no final lesão de órgãos-característica MM (insuficiência renal, lesões ósseas líticas, anemia, hypercalcaemia) . O MGUS progride para MM em cerca de 1% dos casos por ano e a progressão não pode ser prevenida . Assim, recomenda-se o rastreio periódico em doentes com MGO, a fim de detectar a progressão para MM e prevenir ou atrasar complicações graves, tais como falência renal ou fracturas patológicas. A qualidade de vida dos pacientes pode ser melhorada através da prevenção destes eventos e o custo da diálise a longo prazo ou intervenção cirúrgica para complicações ósseas seria reduzido . Uma vez que não existem indicadores conhecidos que indiquem quais os doentes com MGO que irão progredir para MM, recomenda-se o rastreio para todos os doentes. O rastreio periódico deve incluir a electroforese anual das proteínas séricas .Foi notificada várias vezes a detecção de MGO em familiares de doentes com MM . Estes casos foram encontrados através da recolha de casos familiares ou através do rastreio directo de familiares. Lynch et al. relatado em uma família com três irmãos que sofrem de MM. depois de rastrear 19 parentes usando eletroforese de urina e sangue, eles detectaram dois irmãos com MGUS. Estes indivíduos foram aconselhados sobre o seguimento a longo prazo devido ao seu risco aumentado de MM .
quando se considera a utilidade de um programa de triagem, os critérios de Wilson e Jungner são frequentemente utilizados . Estes indicam que deve haver um problema de saúde importante para iniciar o rastreio e que este só deve ser oferecido se houver um certo grau de risco acrescido. Os riscos relativos previamente calculados (RRs) não se traduzem num risco elevado ao longo da vida devido ao baixo risco de MM na população em geral, pelo que não têm o mesmo peso que as RRs similares que foram calculadas para familiares de doentes com tipos comuns de cancro como o cancro colorectal ou o cancro da mama . No entanto, embora a MM familiar seja muito rara, o rastreio deve ser oferecido a famílias seleccionadas para as quais o problema de saúde é significativo. O risco exacto é desconhecido para familiares de casos de mm familiares. Os cálculos não levaram em conta mais do que um parente afetado e podem, portanto, ter subestimado significativamente o risco para parentes em famílias raras com múltiplos casos de MM. de fato, várias observações têm sugerido a existência de MM hereditários, e mutações genéticas com penetração significativa pode, portanto, subjacente MM. Na ausência de estimativas de risco conhecidas para os familiares destas famílias, concluímos, para efeitos práticos, que não se pode excluir um risco significativo neste momento e que a noção de rastreio nestas famílias não pode simplesmente ser rejeitada.
de acordo com os critérios de Wilson e Jungner, deve haver um teste de diagnóstico adequado e aceitável para a doença e boas opções de tratamento. O rastreio da MM pode ser feito por electroforese de proteínas do sangue e da urina, o que é minimamente invasivo e relativamente fácil de realizar. Ao detetar uma proteína monoclonal, deve ser feita uma distinção entre MGUS ou MM através de um estudo adicional, possivelmente incluindo uma biópsia da medula óssea. As opções de tratamento para MM melhoraram ao longo dos últimos anos no que diz respeito à sobrevivência e à qualidade de vida .
O objetivo do rastreio do cancro em geral é a de detectar uma pré-malignas, tratável lesão (como no caso da seleção para pólipos adenomatosos colorretais) ou para detectar um câncer em um dos primeiros, tratável fase (como no rastreio do cancro da mama), e a detecção precoce devem influenciar positivamente a causa natural da doença. Apesar de A MM ser uma doença incurável na maioria dos casos e de ser impossível impedir o progresso do precursor benigno MGUS, o rastreio pode, no entanto, ser benéfico, uma vez que a detecção de MGUS ou MM em estado precoce é vantajosa para a morbilidade e atrasa a mortalidade da doença . Os critérios estipulam ainda que o rastreio deve ser rentável e contínuo. O teste de rastreio para MM é barato, e a detecção precoce poderia prevenir complicações dispendiosas. As exibições podem ser repetidas em um determinado intervalo.
as desvantagens do rastreio da MM são a possível dificuldade para os familiares em que se detecta MGUS ou MM, uma vez que MGUS e MM não são curáveis e a progressão de MGUS para MM não pode ser prevista nem evitada. No entanto, pesando as vantagens e desvantagens para o rastreio de parentes saudáveis em famílias de MM, concluímos que o rastreio pode ser benéfico para este grupo distinto. Sugerimos que o rastreio deve incluir a eletroforese proteica anual do sangue e da urina e que deve ser restrito a indivíduos com mais de um parente afetado de primeiro grau ou àqueles com um primeiro grau e pelo menos um segundo grau relativo com MM. uma vez que o MM raramente é diagnosticado antes dos 40 anos de idade, propomos que os familiares devem ser rastreados a partir desta idade. Se as famílias presentes com MM em uma idade mais jovem, então o rastreio poderia ser iniciado cinco anos antes da idade mais jovem no diagnóstico (com os cinco anos sendo um período arbitrário). O aconselhamento das famílias sobre as limitações e possíveis vantagens do rastreio deve, naturalmente, preceder qualquer rastreio. Sugerimos que este rastreio seja realizado num ambiente de investigação onde o resultado possa ser cuidadosamente monitorizado para determinar o seu valor clínico e a carga psicológica. Se, no futuro, as mutações genéticas forem identificadas como a causa da MM, serão disponibilizadas estimativas de risco mais precisas. Se os riscos ao longo da vida dos portadores de mutações indicarem a necessidade de rastreio, então o teste de ADN pré-assintomático pode ajudar a visar esta vigilância.
em resumo, famílias com múltiplos casos de MM são raras. Embora não estejam ainda disponíveis estimativas de risco para parentes assintomáticos nestas famílias, não pode ser excluído um risco clinicamente significativo de desenvolvimento de MM. Em um ambiente de pesquisa, essas famílias poderiam ser oferecidas triagem para MM.
Triagem saudável, parentes, familiares, mieloma múltiplo
critérios de Inclusão
Indivíduos com
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mais do que uma parentes de primeiro grau com diagnóstico de mieloma múltiplo, ou
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um primeiro grau e pelo menos um segundo graus em relação com o mieloma múltiplo
Programa de rastreio
Anual de eletroforese de proteínas para teste de imunoglobulinas no sangue e na urina, começando na idade de 40 anos. Se as famílias presentes com MM em uma idade mais jovem, então o rastreio poderia ser iniciado em, digamos, cinco anos mais cedo do que a idade mais jovem no diagnóstico nessas famílias. Este rastreio deve ser realizado num ambiente de investigação