tem a certeza que o seu doente tem hemoglobinopatia? Quais são as descobertas típicas para esta doença?
o termo hemoglobinopatia refere-se a uma série de doenças hereditárias que resultam de mutações nos genes globina (alfa, beta ou Gama). Estas mutações resultam na redução da produção ou na alteração da estrutura da molécula de hemoglobina (Hb). Muitas variantes de Hbs funcionam normalmente e não têm qualquer consequência clínica, mas podem ser descobertas em rastreio de recém-nascidos de rotina. Outras Hemoglobinopatias podem produzir distúrbios clínicos, mais comumente doença das células falciformes e síndromes de talassemia.
mutações beta-globinas, que causam anemia falciforme e beta-talassemia tipicamente não têm sintomas no período neonatal devido ao alto nível de hemoglobina fetal (Hb F) e baixo nível de Hb adulto à nascença. Estas condições são frequentemente diagnosticadas devido a resultados anormais de rastreio de recém-nascidos.
as supressões dos genes da globina Alfa podem apresentar-se no período neonatal com anemia e/ou microcitose relativa (os recém-nascidos não afectados têm um volume corpuscular médio elevado em comparação com os adultos); a gravidade é baseada no número de genes Alfa afectados (1-4 ). A anemia grave e hidropisia fetal (generalizado, edema, ascite, pleural e derrame pericárdico) resultado quando não funcional alfa genes estão presentes (normalmente de 4 genes excluída), enquanto que a anemia leve com glóbulos vermelhos microcytosis, muitas vezes, na ausência de sintomas clínicos, é visto quando dois ou três genes alfa não estão funcionando.
uma mutação genética Alfa globina encontrada (HB Hasharon) produz um Hb instável que causa hemólise no período neonatal. Os sintomas incluem palidez e icterícia.Mutações genéticas da Gama globina podem apresentar sintomas no período neonatal . Estes sintomas incluem palidez, icterícia/hiperbilirrubinemia, esplenomegalia e cianose.
mutações de hemoglobina Fetal
Hb F é composto por duas cadeias alfa e gama-globina. À nascença, a maioria da produção de Hb é Hb F, enquanto pequenas quantidades de Hb adulto estão presentes. As mutações do gene da Gama globina são pouco frequentes e incluem:
mutações que levam à produção de um Hb instável e hemólise (por exemplo, HB F Poole). Os sintomas incluem icterícia, palidez e urina cor de chá. A anemia hemolítica é geralmente leve a moderada.
mutações que causam cianose (por exemplo, Hb FM-Osaka, Hb FM-Fort Ripley, Hb F-Circleville e Hb F Toms River). Estas mutações podem causar aumento da meta-hemoglobina (formada quando o ferro no hemo é oxidado a partir do ferroso (Fe+2) para o estado férrico (Fe+3) ou aumento da afinidade do oxigénio do Hb anormal. Neonatos presentes com cianose, mas são clinicamente bem. Há muitas vezes uma história familiar de cianose neonatal que se resolve ao longo dos primeiros dois meses de vida. É importante fazer o diagnóstico para evitar procedimentos diagnósticos desnecessários e tratamentos. Que outra doença / condição partilha alguns destes sintomas?
a Anemia com microcitose pode ser causada por deficiência de ferro devido a hemorragia fetal-materna crónica.
mutações Hb F que produzem um Hb instável e hemólise são raras, e na ausência de uma história familiar de tal mutação, outras causas devem ser consideradas em primeiro lugar.
as causas da anemia e hiperbilirrubinemia no recém-nascido incluem as seguintes::
doença Hemolítica do recém-nascido da ABO, Rh, ou menor incompatibilidade de grupo sanguíneo
células Vermelhas do sangue enzima deficiências, incluindo a glicose-6-fosfato desidrogenase, piruvato quinase deficiência
células Vermelhas do sangue membrana de defeitos, incluindo a esferocitose hereditária e hereditária elliptocytosis
Infantil pyknocytosis (uma doença rara que causa transitória neonatal, anemia hemolítica com pyknocytes no esfregaço de sangue periférico)
Raros anemias, tais como congênita dyserythropoietic anemias
Sepse
Causas de cianose incluem o seguinte:
Hipoxemia/doença pulmonar
doença Cardíaca
Glacial (methemoglobin redutase deficiência, a toxina induzida pela produção de methemoglobin)
o Que causou esta doença e a desenvolver neste momento?
mutações do gene globina são herdadas
os recém-nascidos produzem principalmente Hb F(composto por duas moléculas alfa e duas gamma globina) ao invés da forma adulta de Hb (composta por duas cadeias alfa e duas beta globina). Mutações beta-globinas (doença das células falciformes, beta-talassemias), embora presentes no nascimento, geralmente não são sintomáticas no período neonatal. Durante os primeiros 6 meses de vida, a produção de gamma globin (Hb F) diminui e é substituída pela produção de beta globina. Assim, os sintomas de beta-hemoglobinopatias tipicamente se desenvolvem após os primeiros meses de vida. Estes distúrbios são frequentemente descobertos no rastreio de recém-nascidos.
mutações ou delecções dos genes da globina Alfa podem ser detectadas no período neonatal porque a Hb F é composta por cadeias alfa e gama-globina. Uma vez que a Alfa globina também está presente na forma adulta de Hb, estas anomalias persistirão após a mudança da produção de HB fetal para adulto ocorrer.
a maioria das mutações na Alfa-talassemia são grandes delecções. Em alfa-talassemia, dois genes alfa podem ser deletados no mesmo cromossomo (comum em Asiáticos) ou um dos dois genes alfa em um cromossomo pode ser deletado (comum em Africanos).
Hb h (três genes alfa em falta) é mais comum em pessoas de ascendência do Sudeste Asiático.
quando quatro genes alfa são excluídos (sem produção de globina alfa), a anemia grave desenvolve-se no útero e geralmente leva a hidropisias fetais e morte, a menos que sejam administradas transfusões In utero.
mutações do gene da Gama globina irão aparecer no período neonatal porque a maioria da Hb que é produzida é Hb F. As anomalias irão melhorar, no entanto, durante os primeiros meses de vida como a mudança para a produção de Hb adulto ocorre.
que estudos laboratoriais deve solicitar para ajudar a confirmar o diagnóstico? Como você deve interpretar os resultados?
hemograma completo (CBC)
anemia ligeira e microcitose são observadas quando faltam três genes alfa e o Hb corpuscular médio também é reduzido. A análise morfológica dos glóbulos vermelhos revela anisocitose e hipocromia. O CBC pode ser normal no período neonatal de mostrar microcitose leve com ou sem anemia leve quando dois genes alfa estão faltando (característica Alfa-talassemia).
com mutações Hb f levando a Hbs instáveis, anemia (muitas vezes normocítica para a idade) com reticulocitose pode ser visto. A percentagem de glóbulos vermelhos nucleados também pode ser elevada.
algumas mutações Hb F que causam cianose também podem causar uma anemia hemolítica, com anemia ligeira e reticulocitose.
Painel de Química
bilirrubina Total, bilirrubina indirecta, desidrogenase lactato e transaminase aspartato podem ser elevados, resultantes da hemólise com mutações HbF que produzem um Hb instável.
identificação e quantificação da hemoglobina
várias técnicas podem ser utilizadas para identificar e quantificar Hbs anormais, incluindo acetato de celulose e electroforos em gel de agarose, cromatografia líquida de alta resolução e focagem isoelétrica. Os dois últimos testes são usados na maioria dos programas de triagem de recém-nascidos. Alguns HBS anormais podem ser identificados com estas técnicas, enquanto outros podem não ser identificados, como a banda corre com uma banda Hb normal.
na doença das células falciformes, é demonstrado um padrão de FS (doença homozigótica SS ou S-beta 0 talassemia) ou FSC (doença SC) ou FSA (s-beta+ talassemia).
com beta-talassemia major, um padrão” F ” apenas é visto (sem produção de Hb A), embora crianças com mutações beta+ possam demonstrar algum Hb a (padrão FA).
com supressões de genes Alfa, tetramers de gama globina (HB Barts) são demonstrados. Quantificar a quantidade de Barts de Hb no recém-nascido fornece uma estimativa, embora não precisa, do número de genes Alfa globina em falta.
-
Um gene alfa em falta: 1%-2% Hb Barts
-
Dois genes alfa em falta: 2%-10% Hb Barts
-
Três genes alfa falta: 20%-30% Hb Barts
-
Quatro genes alfa falta: maior que 80% Hb Barts
Alguns gama mutações do gene da globina irá produzir um alterados de mobilidade eletroforética. A Hb anormal compõe frequentemente entre 5% e 30% da Hb.
o nível de meta-hemoglobina será elevado em algumas mutações da Gama-globina que causam cianose.
a curva de dissociação da hemoglobina oxigenada (P50) pode ser útil para demonstrar uma maior afinidade do oxigénio para as mutações do gene da globina que causam cianose.
testes especiais usando estabilidade térmica ou isopropanol podem ser usados para detectar hemoglobinas instáveis.
a análise de ADN do gene globina pode ser utilizada para confirmar a mutação.Os estudos de imagem seriam úteis? Em caso afirmativo, quais?Os estudos de imagem geralmente não são úteis. A radiografia torácica e a ecocardiografia podem ser utilizadas na avaliação de uma criança cianótica para avaliar a doença cardiopulmonar.
se for capaz de confirmar que o doente tem uma hemoglobinopatia, que tratamento deve ser iniciado?Para a anemia das células falciformes, a profilaxia da penicilina (125 mg duas vezes por dia, por via oral) deve ser iniciada até aos 2-3 meses de idade. A criança deve ser encaminhada para um programa de células falciformes, se disponível. Aconselhamento precoce inclui discussão sobre a hiposplenia e risco de infecção, importância de Imunizações oportunas, e demonstração de palpação esplênica, bem como aconselhamento genético.Os recém-nascidos com beta-talassemia requerem um acompanhamento rigoroso durante os primeiros anos de vida para o crescimento e desenvolvimento, desenvolvimento de alterações ósseas Faciais (hiperplasia maxilar e bossagem frontal) e monitorização do nível de Hb. Os sintomas desenvolvem-se frequentemente entre 3 e 18 meses à medida que a produção do Hb diminui e a criança fica mais anémica. As indicações para iniciar a terapêutica com transfusões regulares incluem anemia persistente (hemoglobina <7 g/dL), crescimento fraco ou complicações da eritropoiese ineficaz. A terapia com ferro não é útil e pode contribuir para o desenvolvimento da sobrecarga de ferro ao longo do tempo.
para recém-nascidos com um ou dois genes alfa em falta, não é necessário qualquer tratamento especial. A terapia com ferro não é necessária.Os recém-nascidos com doença Hb h (três genes alfa em falta) ou Primavera constante Hb H (dois genes alfa em falta e uma mutação Alfa-constante de primavera) geralmente não necessitam de tratamento no período neonatal. Estas crianças terão de ser seguidas para o crescimento e desenvolvimento e medições periódicas do Hb ao longo do tempo. A Primavera constante do Hb H é geralmente associada a uma anemia e um ciclo clínico mais graves do que o da doença do Hb H. A terapia com ferro não ajuda. Aconselhamento genético deve ser fornecido para os pais.Os recém-nascidos com mutações funcionais de Hb f irão melhorar à medida que a produção de Hb F.
para mutações de Hb F ou alfa globina instáveis, as crianças devem ser monitorizadas para o desenvolvimento de hiperbilirrubinemia e tratadas com fototerapia, conforme necessário. A transfusão simples ou de troca é pouco frequente, mas deve ser considerada para hiperbilirrubinemia significativa, para uma baixa ou rápida queda de Hb, ou se se desenvolverem sintomas de agravamento da anemia (tais como taquicardia, galope S3). Os glóbulos vermelhos transfundidos, normais, não sofrerão hemólise. O hemograma deve ser seguido de perto.
para as mutações Hb F que causam cianose, não é necessário um tratamento específico.Quais são os efeitos adversos associados a cada opção de tratamento?A terapia de transfusão acarreta o risco de transmissão de doenças infecciosas, reações de transfusão e sobrecarga de fluidos. O desenvolvimento de aloanticorpos de glóbulos vermelhos é incomum no recém-nascido. Transfusões repetidas podem levar ao desenvolvimento de sobrecarga de ferro ao longo de muitos anos.Quais são os resultados possíveis das hemoglobinopatias?
as famílias podem ser tranquilizadas de que a cianose ou hemólise relacionada com mutações genéticas da Gama globina se resolverão durante os primeiros meses de vida.
com talassemia Alfa, as famílias podem ser tranquilizadas de que uma ou duas supressões de genes alfa não têm consequências clínicas para a criança. A doença da hemoglobina H (três deleções do gene Alfa) estará presente ao longo da vida, mas geralmente causa uma anemia leve a moderada. O agravamento da hemólise pode ser visto em momentos de doenças agudas. Recomenda-se o acompanhamento por um hematologista. Quatro supressões de genes alfa são muito graves e necessitarão de tratamento com transfusões de glóbulos vermelhos ao longo da vida e terapia de quelação de ferro ou terapia curativa com transplante de células estaminais.
mutações genéticas da Beta-globina, embora assintomáticas no recém-nascido, irão produzir sintomas em lactentes mais velhos e ao longo da vida. O acompanhamento por um hematologista é necessário. Dependendo da gravidade, transfusões ao longo da vida e terapia quelante são muitas vezes necessários, ou tratamento curativo com transplante de células estaminais pode ser necessária.
o que causa esta doença e com que frequência?
Alfa-talassemia é encontrada mais comumente em indivíduos de origem asiática e africana. A prevalência do traço Alfa-talassemia nos Estados Unidos é estimada em 2% -3% nos de ascendência africana e 5% -15% nos de fundo do Sudeste Asiático. A doença Hb H é mais comum em indivíduos de etnia Asiática (porque duas supressões de genes alfa no mesmo cromossoma é mais comum nesta população). No Programa de rastreio de recém-nascidos do Estado da Califórnia, a doença Hb afetou cerca de 1/15. 000 nascimentos.
Beta-talassemia é comum em indivíduos de descendência Mediterrânica, Africana e asiática, e a doença das células falciformes é altamente prevalente na África Subsaariana, mas também ocorre no Oriente Médio, na Índia e no Mediterrâneo. Beta-talassemia afeta centenas de milhares de indivíduos em todo o mundo. A prevalência nos Estados Unidos é desconhecida, mas estima-se que afecte cerca de 1000 indivíduos.Nos Estados Unidos, a maioria dos indivíduos com anemia falciforme são de ascendência africana ou Hispânica. A verdadeira prevalência da doença das células falciformes (todos os tipos) nos Estados Unidos é desconhecida, mas acredita-se que afeta cerca de 100.000 indivíduos. Através de programas de triagem de recém-nascidos, a prevalência de anemia falciforme (todos os tipos) é estimada em cerca de 1/365 nascimentos.
as mutações da Gama-globina e da Alfa-globina que causam Hbs instáveis ou cianose são muito raras. Hb Hasharon, uma variante Alfa globina, é mais comum na população judaica Ashkenazi. Como podem ser evitadas hemoglobinopatias?O aconselhamento genético pode ser fornecido a casais em risco.
para mutações genéticas da Gama globina, a doença é leve, e muitas vezes o aconselhamento é meramente destinado a educar membros da família para que testes desnecessários podem ser evitados em descendência futura.
Parceiros das mulheres que tem talassemia ou anemia falciforme ou são portadores de beta-talassemia, anemia do traço, Hb C ou E traço, alfa thal traço (em configuração cis) e, para algumas outras variantes Hbs deve ser testada para determinar se o casal está em risco de ter uma criança com doença clinicamente significativa. A beta-talassemia combinada com outro gene beta-talassemia ou gene Hb e pode causar talassemia major. Da mesma forma, a combinação de Hb s com Hb S, C, beta talassemia, e certas outras variantes, causa doença falciforme clinicamente significativa. Aconselhamento genético é imperativo. Novas técnicas de fertilização in vitro que utilizam testes de pré-implantação e implante apenas embriões não afetados podem ser realizados. A amostragem de villus coriónicos e a amniocentese também podem ser utilizadas para o diagnóstico de fetos em risco.Quais são as provas?Lal, a, Goldrich, ML, Haines, DA. “Heterogeneity of hemoglobina H disease in childhood”. N Engl J Med. volume. 364. 2011. pp. 710-8. Kemper, AR, Knapp, AA, Metterville, DR. “Weighing the evidence for newborn screening for hemoglobina H disease”. J Pediatra. volume. 158. 2011. pp. 780-3.
:
Crowley, MA, Mollan, TL, Abdulmalik, OY. “A hemoglobina variant associated with neonatal cyanosis and anemia”. N Engl J Med. volume. 364. 2011. pp. 1837-43.
Lee-Potter, JP, Deacon-Smith, RA, Simpkiss, MJ. “Uma nova causa de anemia hemolítica no recém-nascido. Uma descrição de uma hemoglobina fetal instável: F Poole, alpha2-G-gamma2 130 triptofano produz glicina”. J Clin Pathol. volume. 28. 1975. pp. 317-20.
:
Kutlar, F. “Diagnostic approach to hemoglobinopathies”. Hemoglobina. volume. 31. 2007. pp. 243-50.
controvérsias em curso sobre etiologia, diagnóstico, tratamento
existe controvérsia sobre se o rastreio de rotina de recém-nascidos para a doença Hb HB deve ser realizado. Alguns argumentam que a detecção precoce da doença Hb H não altera o tratamento precoce e que muitas crianças têm sintomas clínicos mínimos ao longo do tempo. Outros argumentam que o período recém-nascido proporciona uma oportunidade única para a triagem de Bartos de Hb (que diminui ao longo dos primeiros meses de vida como a produção de HB F diminui) e que a identificação de crianças afetadas permitirá a educação das famílias sobre sinais de anemia e avaliação de esplenomegalia. Programas de triagem frequentemente usarão um corte de 25% de Barts de Hb para relatar a doença Hb para limitar a taxa de resultados falsos-positivos.