o que causa MLD?
Metachromatic Leukodystrophy (DLM) é herdada de forma autossómica recessiva, e é mais comumente causada por uma mutação em um gene chamado arylsulfatase A (ASA), também chamado de sulfatide sulfatase. A proteína produzida por ASA está presente no lisossoma, um compartimento da célula que se especializa na “limpeza” geral da célula. Pode ouvir-se o MLD referido como um distúrbio de armazenamento lisossómico, uma vez que o ácido acetilsalicílico é uma enzima lisossómica. O MLD também pode ser causado por um defeito na Saposina B (também referido como o ativador de sulfato de cerebrosido), que é uma proteína necessária para que o ácido acetilsalicílico funcione corretamente.
ASA é necessária para a degradação dos sulfatidos, também chamados sulfatos de glicolípido – cerebrosido, que são gorduras presentes na mielina. Quando o ácido acetilsalicílico é deficiente, os sulfatidos acumulam-se na mielina a níveis elevados, perturbando a estrutura da mielina e causando a desmielinização a ocorrer tanto no sistema nervoso central como no sistema nervoso periférico. Os sulfatídeos também se acumulam nos órgãos viscerais (como os rins), e serão excretados em níveis elevados na urina.
anteriormente, um distúrbio conhecido como deficiência de sulfatase múltipla (MSD) foi por vezes considerado um subconjunto do MLD. Embora muitos sintomas de MSD sejam semelhantes aos do MLD, optamos por classificá-lo como uma desordem separada. Para saber mais sobre MSD, por favor, consulte a nossa ficha de dados MSD.
quais são os sintomas do MLD?
existem três formas de MLD, definidas pela idade de início da doença. A forma infantil tardia do MLD é a mais comum, e produz sintomas entre as idades de 1 e 2. A forma juvenil geralmente se torna aparente entre as idades de 4 e 12 anos, e a forma adulta ocorre após a idade de 14 anos. Tal como acontece com todas as leucodistrofias, os sintomas podem variar muito, embora em todos os casos haja uma perda progressiva da função física e intelectual ao longo de um período de tempo relativamente longo. Em geral, quanto mais cedo o início, mais rápida a progressão da doença.
MLD
após um período de crescimento e desenvolvimento aparentemente normais, habilidades como andar e fala podem começar a deteriorar-se. Uma vez que os sintomas clínicos se tornam perceptíveis, eles frequentemente parecem progredir rapidamente ao longo de um período de vários meses, com períodos alternados de Estabilização e declínio. A criança eventualmente se torna acamada, incapaz de falar ou se alimentar de forma independente. Pode haver convulsões nesta fase, que eventualmente desaparecem. As contraturas são comuns e aparentemente dolorosas. A criança ainda é capaz de sorrir e responder aos pais nesta fase, mas eventualmente pode tornar-se cega e em grande parte sem resposta. Engolir eventualmente torna-se difícil e um tubo de alimentação torna-se necessário. Com tratamento e Cuidados modernos, a criança pode sobreviver por 5-10 anos. A morte geralmente ocorre como resultado de uma infecção como pneumonia, ao contrário de ser um resultado direto do MLD. Outros sintomas que podem ser encontrados são listados abaixo, juntamente com as definições da terminologia médica, conforme necessário.
- atraso no desenvolvimento
- hipotonia: diminuição do tônus muscular
- Esotropia: cross-eyed
- regressão Psicomotora
- Imperícia
- Espasticidade: aumento reflexos
- Nistagmo: tipo de anormais do movimento do olho
- Fraqueza
- Diminuição de voz
- Apreensões
- Ataxia: perda da capacidade de coordenar o movimento muscular
- Quadriplegia: paralisia do pescoço para baixo
- Eventual ausência do voluntário funções
Juvenil MLD
Início é geralmente entre os 4 e os 12 anos, e os sintomas geralmente se tornam aparentes durante os primeiros anos de escolaridade, onde um motor de perturbação ou queda no desempenho escolar ocorre. A criança pode ter dificuldade de seguir direções, e anomalias comportamentais podem ocorrer. Os sintomas podem incluir incontinência, dificuldades em andar e fala arrastada. À medida que os sintomas avançam, as crianças podem desenvolver convulsões, posturas anormais, tremor, e eventualmente perder a capacidade de andar. Os estágios finais da doença são semelhantes à forma infantil tardia (ver acima). Um número crescente de pacientes está vivendo na idade adulta.
MLD adulto
os sintomas iniciais podem ocorrer logo aos 14 anos e até aos 50 anos. As indicações iniciais são tipicamente uma mudança na personalidade, mau desempenho no trabalho e instabilidade emocional. Diagnósticos psiquiátricos iniciais tais como esquizofrenia ou depressão são comuns. Álcool e abuso de drogas também podem ocorrer. Há, eventualmente, uma perda progressiva das funções cognitivas e motoras, geralmente estendendo-se por mais de 1-3 décadas.
MLD pode também envolver a vesícula biliar. A função renal não está comprometida.
como é diagnosticado o MLD?Se uma criança apresentar alguns dos sintomas descritos anteriormente, pode ser realizada uma série de avaliações bioquímicas e estudos de imagiologia cerebral.
Bioquímicos Avaliações
Porque a causa mais comum é a DLM é uma deficiência de ASA, uma amostra de sangue ou de pele punção-biópsia podem ser tomadas, e ASA atividade pode ser medido; uma baixa actividade sugere MLD. No entanto, deve notar-se que a actividade dos baixos ASA não indica necessariamente a MLD. Há uma mutação no gene ASA conhecido como o” alelo de pseudodeficiência ” que resulta em uma diminuição da atividade ASA. No entanto, este alelo de pseudodeficiência não causa diretamente MLD. . Cerca de 10% da população carrega este alelo de pseudodeficiência, então os resultados bioquímicos devem ser interpretados em conjunto com outros testes. Outros estudos que podem ser realizados incluem a medição de sulfatidos na urina, um teste para a proteína do fluido cerebrospinal elevada, condução nervosa retardada, e alterações no potencial elétrico que podem ser indicativos de leucodistrofia.
o diagnóstico pré-natal do MLD está disponível.
estudos de imagiologia cerebral
pode ser realizada uma IRM (imagiologia por Ressonância Magnética) para procurar perturbações da matéria branca Características do MLD.
como é tratado o MLD?
actualmente, o único tratamento para o CLM é o transplante de medula óssea.; isto significa que as células que produzem ácido acetilsalicílico normal são introduzidas no paciente, e a proteína ácido acetilsalicílico normal é então levada para as células deficientes, permitindo que as sulfatidas nessas células sejam decompostas. No entanto, isto só é útil para aqueles que são pré-sintomáticos ou aqueles com manifestações neurológicas muito ligeiras. Isso destaca a importância de testar irmãos e irmãs assintomáticos de pacientes que têm MLD. Este tratamento pode retardar o progresso da doença e aumentar a qualidade de vida do paciente.
como está a investigação sobre o MLD a progredir no sentido de melhores tratamentos?
os cientistas têm trabalhado muito para aprender mais sobre o MLD, e o seu trabalho levou à identificação do defeito genético envolvido na doença. Estudos existentes têm focado na terapia genética em um modelo mouse de MLD. Um vírus inofensivo foi modificado para produzir a proteína activa ASA, e o vírus foi então introduzido no rato. Esta terapia tem sido mostrado para proteger os ratos contra algumas das deteriorações observadas com MLD, incluindo capacidade de aprendizagem, déficits comportamentais, e algumas das deficiências neuropatológicas e neurológicas. No entanto, a desmielinização que é característica do MLD em seres humanos não é visto no modelo do mouse, então não é claro se este tipo de tratamento seria capaz de retardar o processo de desmielinização.
também ver
- MedLinePlus
- ClinicalTrials.gov para informações sobre o estudo de História Natural