O desempenho diagnóstico de alta sensibilidade da troponina em non-ST elevation síndrome coronariana aguda | Medicina Intensiva

Introdução

interpretação Adequada dos marcadores de necrose miocárdica é essencial para o diagnóstico, estratificação e o tratamento de pacientes com suspeita de síndrome coronariana aguda (SCA). Os protocolos sobre marcadores cardíacos de enfarte agudo do miocárdio (ima) são referidos à terceira definição universal de IMA.

este documento estabelece que a elevação e diminuição da troponina cardíaca (cTn) é fundamental para estabelecer o diagnóstico no contexto de sintomas isquémicos, alterações electrocardiográficas ou alterações segmentais recentemente manifestadas num estudo de imagem.1

os avanços tecnológicos na determinação do cTn melhoraram a capacidade de detectar e quantificar danos das células do miocárdio. Os critérios relativos à elevação dos valores cTn dependem do ensaio utilizado e devem ser definidos com base no perfil de precisão de cada ensaio, incluindo o dos ensaios de sensibilidade elevada.2 A existência de diferentes comercial cTn imunoensaios com diferentes percentil 99 (p99) concentrações; o fato de que alguns laboratórios utilizam diferentes referências para o dano miocárdico resultados do teste (“normal”, “indeterminado” ou “sugestivo”); e o uso indiscriminado do cTn testes em grandes populações com diferentes probabilidades de apresentar ACS, tendem a gerar confusão no contexto da gestão clínica.

existe um número significativo de doentes que, na ausência de IMA, apresentam concentrações cTn>p99. Estes doentes têm normalmente factores de risco cardiovasculares, e a probabilidade de complicações nestes indivíduos é semelhante à dos doentes com SCA.3

O mais recente Europeu de recomendações sobre o manejo de pacientes com non-ST elevation de síndrome coronariana aguda (NSTE-ACS) defendem o uso de alta sensibilidade cTn (hs-cTn) versus convencional ou de quarta geração (4G) troponins, e contemplar até dois algoritmos (0h/3h, 0h/1h) para a confirmação (regra) ou exclusão (regra) de AMI.As troponinas cardíacas são extremamente específicas da lesão do miocárdio. No entanto, de forma alguma os danos do miocárdio são exclusivos do SCA. Consequentemente, os guias clínicos sublinham que a concentração de cTn deve ser interpretada em relação aos sintomas do paciente. A este respeito, concentrações elevadas de cTn em doentes com sépsis, crises hipertensas, embolia pulmonar, etc., são indicativos de lesões do miocárdio, mas não de IMA, e não devem ser utilizados para indicar tratamentos específicos para SCA.5

O termo “alta sensibilidade” deve ser reservado para aqueles imunoensaios capaz de determinar p99, com um coeficiente de variação (CV) de 6

Há dúvidas na comunidade científica, como se o uso de hs-cTn representa significativa melhora clínica, e se isso implica mais testes e interconsultations.O presente estudo foi realizado para avaliar o desempenho diagnóstico da troponina T de alta sensibilidade (hs-TnT), determinar se reduz o tempo para o diagnóstico e analisar as consequências clínicas do seu uso.

Método

prospectivo, longitudinal e observacional estudo foi realizado no hospital de emergência serviços de (HES) do Hospital Clínico (Valência), Hospital Clínico (Málaga), Hospital Severo Ochoa (Leganés), o Hospital de Sant Pau (Barcelona) e do Hospital Miguel Servet (Zaragoza)(Espanha), envolvendo os pacientes do TUSCA (Troponina Ultrasensible en el SCA) trial8 entre junho de 2009 e abril de 2010. O estudo foi realizado respeitando os princípios da Declaração de Helsinque e foi aprovado pelos Comitês de Ética locais dos centros participantes. Foi obtido consentimento informado por escrito de todos os pacientes. Incluímos consecutivamente pacientes com mais de 18 anos de idade, observados na síndrome hipereosinofílica devido a dor no peito sugestiva de NSTE-ACS. A inscrição do paciente foi feita durante os cuidados iniciais no HES, após avaliação dos critérios de inclusão e exclusão. Gestão do paciente e o tratamento aplicado seguido protocolos internos com base no consenso guias da Sociedade Europeia de Cardiologia, sob as indicações do médico encarregado dos pacientes em todos os momentos, e com total independência de participação no estudo. Foram feitas determinações de série 4G cTn para o diagnóstico de SCA, de acordo com a prática clínica e imunoensaio de rotina em cada centro.

as características do doente foram introduzidas numa forma de relatório de casos e incluíram dados demográficos, tempo referido ao início dos sintomas, a presença de factores de risco (hipertensão arterial, diabetes mellitus , doença pulmonar obstrutiva crónica, insuficiência cardíaca e insuficiência renal). Também registramos as características do ECG com e sem dor, bem como as informações referentes à gestão após os primeiros cuidados de emergência (cateterização, angioplastias, cirurgia de bypass, etc.), o diagnóstico final e o destino do paciente.

Pacientes com ST-segment elevation ACS foram excluídos aqueles com recém-manifestar esquerda pacote de bloco, desfibrilação ou cardioversão antes do primeiro laboratório de determinações, a cirurgia do coração em três semanas antes da admissão, mulheres grávidas, pacientes com grave comprometimento cognitivo, e nos indivíduos com insuficiência renal crônica submetidos à hemodiálise.Durante as primeiras 12 horas de permanência na unidade de cuidados intensivos (UCI) ou ala hospitalar, foram obtidas amostras de sangue em série para a medição da TnT hs, com base no seguinte protocolo::

• –

  Amostra T0. No momento da primeira assistência no HES.

• –

  Amostra T1. Duas horas após o ponto de amostragem 0 ou imediatamente antes da admissão numa unidade hospitalar (UCI ou ala).

• –

  Amostra T2. Entre 4 e 6 horas após o ponto de amostragem 0 ou imediatamente antes da admissão numa unidade hospitalar.

• –

  Amostra T3. Entre 8 e 12 horas após o ponto de amostragem 0, se o paciente ainda estava em serviço, ou imediatamente antes da admissão em alguma unidade hospitalar, ou no momento da alta do paciente do HES.

foi colhido sangue suficiente para obter 5 alíquotas de 0, 5 ml de plasma heparinizado de cada uma das amostras do doente, para além da amostra necessária para os testes de rotina. As alíquotas foram congeladas a -80 ° C, e foram identificadas com o código de cada Centro: três dígitos correspondentes ao número do paciente e o timepoint da coleção (T0, T1, T2 ou T3), de acordo com a amostra envolvida. Obteve-se uma média de 3, 7 amostras por doente. Todas as amostras foram transferidas para o Laboratório Central (Hospital Sant Pau, Barcelona) para a análise de 4G cTn e hs-TnT, não podendo decorrer mais de um mês de cada colheita. Todos os hospitais realizaram o teste rotineiro 4G cTn sendo utilizado na época (2 centros com cTnT e 3 com cTnI). O diagnóstico final do paciente foi estabelecido por um especialista, com base em todas as informações clínicas fornecidas pelo formulário de relatório de caso preenchido pelo investigador principal em cada centro, refletindo os dados clínicos e ECG, e a determinação centralizada 4G cTn feita no laboratório principal. O perito foi cegado para as determinações hs-cTn.

foi diagnosticado enfarte na presença de um aumento ou redução da concentração de cTnT >20% (critério Δ) entre várias amostras, sendo pelo menos um valor superior a p99 para a população de referência (≥ 0, 01 µg/l). O diagnóstico de angina instável (UA) foi estabelecido em doentes com evidência clínica de isquémia do miocárdio sem resposta positiva a 4g cTn. Os doentes com OA apresentaram história de angina de repouso, agravamento da angina crónica anterior, alterações do segmento ST sugestivas de isquemia sem variações do biomarcador (cinética), testes de detecção de isquémia positivos ou estenose>70% de uma artéria coronária, como evidenciado por angiografia coronária. Os níveis de cTnT, por sua vez, foram medidos usando uma técnica de alta sensibilidade em um analisador Cobas e601 (HS-TnT, Roche Diagnostics, Basileia, Suíça). A técnica tem um limite de detecção de 5,0 ng/l, e a referência p99, usado como a decisão clínica limite, foi 13.0 ng/l. A analítica imprecisão destes cTn testes foi avaliada em 20 repetições de 8 grupos de amostras com concentrações ajustadas para cobrir o intervalo entre 7 e 928ng/l, diluindo-se uma alta cTnT concentração da amostra com um pool de soro apresentando indetectável hs-TnT níveis (

ng/l). O p99 do ensaio cTnT (10ng/l=0,01 µg/l) foi medido com um coeficiente de variação (CV) de 15,2%. O valor com CV 10% foi 35ng / l=0, 035 µg/l. O p99 do ensaio hs-TnT (13ng/l) foi medido com um CV de 6, 9%.

foram calculadas frequências e percentagens para a análise descritiva das variáveis qualitativas, com medidas de tendência central no caso das variáveis quantitativas. Os dados foram expressos como a média e o desvio padrão (SD), na presença de uma distribuição normal, e como mediana e intervalo interquartil (IQR) no caso de uma distribuição não normal, como evidenciado pelo teste de Kolmogorov–Smirnov.

a comparação de variáveis quantitativas foi baseada no teste t do aluno ou teste U-Mann–Whitney na presença ou ausência de uma distribuição de dados normal, respectivamente. A comparação das variáveis qualitativas, por sua vez, baseou-se no teste Qui-quadrado ou no teste exato de Fisher, conforme aplicável.

em todos os casos, o nível de significância estatística foi definido como 5% (α=0, 05%) em ensaios de duas caudas.

o estudo de discriminação 4G cTn e hs-TnT foi realizado calculando a área (AUC) sob a curva característica operacional do receptor (ROC) nos diferentes pontos temporais de amostragem, com o correspondente intervalo de confiança de 95% (IC). O significado destas curvas foi avaliado a partir do cálculo do IC da AUC, definindo como significativos os valores em área com um limite inferior superior a 0, 5%. A comparação das áreas sob a curva ROC foi feita através do estudo da sobreposição de valores de IC.

o desempenho de diagnóstico foi avaliado calculando a sensibilidade, especificidade e os valores preditivos positivos e negativos. O intervalo de confiança de 95% foi calculado para a avaliação clínica da magnitude destas medidas – sendo o intervalo considerado significativo na ausência de sobreposição dos valores.

resultados

o estudo incluiu um total de 351 doentes; 234 eram do sexo masculino (67, 9%) e a Idade Média era de 65, 7 anos. Os principais dados demográficos e factores de risco cardiovascular estão resumidos na Tabela 1. Foi estabelecido um diagnóstico final de Ima em 77 doentes, com AI em 102 doentes. Um total de 172 pacientes foram diagnosticados como não tendo SCA.

Um total de 55,4% para dos pacientes com a AMI chegou a ELE dentro das primeiras três horas, enquanto uma porcentagem maior das pessoas com a UA e os sem-ACS chegou depois de três horas. Com relação à positividade dos marcadores de acordo com o diagnóstico final, 87% dos pacientes com diagnóstico final de AMI apresentados 4G cTn>0.035 µg/l durante as primeiras 12h de estudo. No caso de pacientes não-ACS e aqueles com AI, a positividade foi registrada em 4% dos casos. A concentração de HS-TnT foi > 13ng / l (p99) em 26, 7% e 46% dos doentes diagnosticados com não-SCA e UA, respectivamente (Fig. 1). Por outro lado, 4G cTn usando p99 com um ponto de corte de 0.01µg / l (o padrão-ouro do estudo) provou ser positivo em 16% dos pacientes diagnosticados com UA e em 11% dos pacientes sem SCA.

Figura 1.

positividade marcador de acordo com o diagnóstico final. Ima: enfarte agudo do miocárdio; SCA: síndrome coronário agudo; TnT: troponina T; hs-TnT: troponina T.

(0.07 MB).

ao aplicar a cinética entre algumas das quatro determinações (critério Δ), 21,5% dos doentes com UA apresentaram elevação do HS-TnT+Δ (Fig. 2).

Figura 2.

positividade+Δ dos marcadores de acordo com o diagnóstico final. Ima: enfarte agudo do miocárdio; SCA: síndrome coronário agudo; TnT: troponina T; hs-TnT: alta sensibilidade troponina T

(0.1 MB).

Na primeira medição (T0), a sensibilidade de diagnóstico de hs-TnT foi significativamente maior do que o de 4G cTn (CV) (87,0% de; 83.0–90.3% vs. 42.9%; 37.6–48.2%; p

0.05), resultando em um valor preditivo negativo de de 95,1%. No entanto, sua especificidade (71.5%; 66.5–76.2% vs. 97.4%; 95.2–98.8%; p0.05) e valor preditivo positivo (46.2% vs. 82.5; p0.05) foram claramente inferiores aos do 4G cTn (CV). Na análise da área sob a curva ROC, hs-TnT foi visto para ser superior a 4G cTn (CV) (0.792; 0.746–0.833 vs. 0.701; 0.650–0.748) (Figs. 3 e 4).

Figura 3.

sensibilidade nos diferentes tempos de teste. TnT: troponina T; hs-TnT: troponina T de alta sensibilidade.

(0.09 MB).

Figura 4.

área sob a curva (AUC) de hs-TnT e TnT 4G nas curvas características de funcionamento da amostragem e do receptor (ROC). AUC: área sob a curva; TnT: troponina T; hs-TnT: troponina de alta sensibilidade T.

(0.39 MB).

Duas horas após o paciente chegada no HES (T1), hs-TnT continuou a mostrar muito maior sensibilidade de diagnóstico de 4G cTn (94.4%; 91.3–96.6 vs. 63.0%; 57.6–68.2; p0.05). O valor preditivo negativo do hs-TnT era praticamente absoluto (97,9%), e sua precisão de diagnóstico tendeu a ser superior à de 4G cTn (ROC 0.826 vs. 0.798). A baixa especificidade do HS-TnT resultou num baixo valor preditivo positivo (46,5%). Os restantes resultados da amostragem revelaram-se semelhantes, embora reflectindo um menor desempenho de diagnóstico.

nas primeiras três horas após o início dos sintomas, um total de 41 pacientes chegaram com um diagnóstico final de IMA. Nestes casos, o diagnóstico superior a sensibilidade de hs-TnT com relação ao 4G cTn (CV) e também 4G cTn (p99) foi particularmente significativo, com uma sensibilidade de 87,8% versus 36.6% e 73,2%, respectivamente (Fig. 5).

Figura 5.

sensibilidade nos diferentes tempos de teste para doentes com sintomas de início min. TnT: troponina T; hs-TnT: troponina T de alta sensibilidade.

(0.09 MB).

os doentes diagnosticados com enfarte do miocárdio sem elevação do segmento ST (n=36) e apresentando tempos evolutivos longos (> 3h) mostraram menor precisão de diagnóstico com HS-TnT (devido à menor especificidade) do que os doentes com menor tempo desde o início dos sintomas. Aquando da aplicação da cinética, observou-se novamente um aumento da especificidade, com um aumento da AUC. Assim, no caso do hs-TnT, começamos com uma especificidade de 69% e, ao aplicar Δ, a especificidade atingiu 85%, com um valor preditivo positivo de 55,3%, o que melhorou o desempenho global do diagnóstico (Tabela 2).

além disso, avaliamos os pontos de corte ótimos derivados da análise da ROC. O ponto óptimo foi estabelecido como 37ng / l (hs-TnT-ROC) (Quadro 3). O valor para hs-TnT-ROC apresentou uma sensibilidade de 59.7% – Muito abaixo do hs-TnT, mas superior ao 4G TnT (CV) – e uma especificidade de 95,3% na primeira medição. Esta maior sensibilidade em relação a 4G TnT (CV) persistiu no resto das amostras.

A economia de tempo para chegar a um diagnóstico, quando usando hs-TnT versus 4G cTn (CV) foi 113min. O verão por sua vez, seria 147min (p0.001) no caso de pacientes admitidos em menos de 3h de sintomas de início, e 63min (p=0,024), no caso de pacientes internados com mais de três horas de início dos sintomas.

discussão

os dados obtidos no presente estudo são capazes de esclarecer certas questões relativas ao uso do HS-TnT na tomada de decisões, tendo em vista a forte evidência de sua utilidade como ferramenta de diagnóstico e prognóstico em ACS. O desempenho de diagnóstico do nosso hs-TnT foi, em última análise, visto ser maior do que o de 4G cTn em cada um dos diferentes pontos de tempo de amostragem. O desempenho por sua vez foi visto a diminuir ao longo das horas após o início dos sintomas. Em nosso estudo, usamos mudanças relativas entre duas amostras (especificamente 20%) que melhoraram discretamente o valor preditivo positivo, embora sem se tornarem de uso prático. Em relação a isso, Δ, de 20%, possivelmente, pode ser muito pequeno e, como proposto por alguns autores, poderia ter sido aconselhável aumentar Δ para um percentual mais alto, uma vez que muitos casos de AMI observou-se em valores discretamente maiores do que o limite de referência superior (URL).9,10 outros investigadores propõem alterações relativas de Δ (entre 30 e 250%) para aumentar a especificidade de diagnóstico e melhorar o diagnóstico de IMA.11-14 Mueller et al.15 resultados publicados que explicam porque é que as alterações relativas de Δ falham na decisão no enfarte do miocárdio sem elevação do segmento ST. Com o uso de mudanças absolutas de Δ, um aumento ou diminuição de, pelo menos, de 9,2 ng/l para a população de pacientes com ACS e não-ACS, ou de 6,9 ng/l para uma população com ACS, parece ser mais adequado do que em relação a mudanças de Δ para o descarte de AMI. Além destes problemas com a diminuição da especificidade, existem diferenças na URL de acordo com o teste utilizado. Isto destaca a importância da raça, sexo, idade ou o número de participantes no estudo,16 e acrescenta maior dificuldade em alcançar consenso na tomada de decisões.

em nosso estudo, a superioridade da sensibilidade do HS-TnT no diagnóstico de enfarte do miocárdio sem elevação do ST foi considerada maior em pacientes com início de sintomas recentes, em concordância com os achados de outros autores.17,18 para um paciente relatando com dor no peito por menos de três horas, e com uma segunda determinação negativa duas horas após a chegada, podemos descartar a AMI em quase 100% dos casos. Isto, combinado com os achados clínicos e ECG, pode identificar candidatos para alta precoce e gestão ambulatorial. Por outro lado, pacientes diagnosticados com enfarte do miocárdio sem elevação do ST e apresentando longos tempos evolutivos (mais de 3h) mostram menor precisão de diagnóstico com hs-TnT, mesmo quando realizam duas determinações em série. Nestes casos, devemos avaliar os melhores pontos de corte derivados da análise da ROC. No nosso estudo, o ponto-limite era 37ng / l, o que nos permitiria “governar”, ou seja, pacientes com pontuações acima deste ponto-limite teriam uma probabilidade muito elevada de apresentar ima. Também tem sido argumentado que esta diminuição na especificidade tem sido subestimada na literatura, e que ela não reflete os pacientes observados nos HES de nossos hospitais, onde a idade média, comorbidades e elevações cTn tendem a ser altas.

o tempo para o diagnóstico foi muito reduzido (de 247 para 71.5min).19,20, Em nosso estudo, a economia de tempo para o diagnóstico de linfoma não-ST elevação de infarto do miocárdio foi 147min no caso de pacientes que relataram menos de três horas após os sintomas, o aparecimento e o 63min quando o reporting depois de 3h.

Vinte e dois pacientes (21.5%) com o diagnóstico da UA na descarga seria non-ST elevation infarto do miocárdio casos, depois de duas determinações de hs-TnT com cinética de mais de 20% entre eles. Até aos 13.9% dos pacientes não-ACS (n=24) exibiriam positividade com hs-TnT na aplicação de tal cinética, e corresponderiam a outras condições de doença causando danos cardíacos progressivos, tais como miocardite, embolia pulmonar ou síndrome de takotsubo. Diferentes análises hs-TnT detectam até 27% mais casos de IMA do que o método atual em pacientes com dor torácica e uma probabilidade baixa ou intermediária de SCA.20,21 pode-se até especular que o diagnóstico de UA desapareceria, como enfatizado por Sabatine et al.22 em pacientes com testes de exercício positivo avaliados com técnicas ultrassensíveis. Neste estudo, hs-TnI foi detectável em todos os pacientes antes dos testes; permaneceu sem alteração nos pacientes sem isquemia; e aumentou 24% nos pacientes com isquemia ligeira e 40% nos pacientes com isquemia moderada a grave. Não foram observadas alterações com 4G cTn. Consequentemente, os resultados referidos no diagnóstico de enfarte do miocárdio sem elevação do segmento ST utilizando o cTn convencional são motivo de preocupação, uma vez que a lesão do miocárdio tem uma medida limitada e os valores do cTn nem sempre aumentam precocemente, ou os seus aumentos não são suficientes para permitir a identificação precoce.Devem ser introduzidos protocolos de solução rápida

, em que os nossos doentes com baixo risco isquémico e um rastreio ECG normal gastariam apenas 3–4h no hospital.23,24 ponderou-se se uma única determinação hs-TnT é suficiente para excluir a ima,25 e outros estudos avaliaram a possibilidade de uma única determinação se o valor hs-TnT for

ng/l (isto é, indetectável).Todas estas situações devem ser consideradas no futuro.Conclusões

Alta sensibilidade da troponina T teste melhora o desempenho diagnóstico, reduz o tempo para o diagnóstico da AMI, e é capaz de identificar um maior número de pacientes com menor infartos, que, anteriormente, foram diagnosticados como o UA e que têm um alto risco de mortalidade, quando comparado com o convencional cTn. Além disso, reduz o tempo para excluir casos, uma vez que a ima pode ser descartada em 2h. tudo isso implica um tratamento prévio para pacientes com necrose do miocárdio e um encurtamento da estadia do paciente no HES. No entanto, naqueles indivíduos que relatam para o HES após três horas de início dos sintomas, hs-TnT não seria capaz de melhorar o desempenho diagnóstico de 4G cTn, e tomada de decisão, portanto, teria que ser mais cuidadoso. Os testes hs-cTn estão mudando o manejo e o conceito de pacientes com dor torácica sugestiva de SCA. Isso torna necessário que médicos de emergência e de cuidados críticos se familiarizem com o uso de rotina.

conflito de interesses

os autores declaram que não têm conflitos de interesses.