O Gene transportador de serotonina e a depressão

porque algumas pessoas desenvolvem uma perturbação depressiva major e outras não é um processo complexo e pouco bem compreendido. Vários fatores têm sido discutidos para contribuir para a depressão, entre eles:

variação genética: indivíduos carregando uma ou duas cópias de um alelo de risco específico em um ou mais “gene de depressão/s” têm um maior risco de desenvolver depressão.

influências ambientais: Eventos de vida negativos como trauma, negligência ou abuso aumentam o risco de desenvolver depressão.

interacções entre os genes e o ambiente: os acontecimentos de vida negativos apenas levam a depressão em indivíduos com um conjunto genético específico que os torna propensos ao risco de desenvolverem depressão.

o gene mais frequentemente associado à depressão é o gene transportador da serotonina SLC6A4 (Bleys et al., 2018). A serotonina é um neurotransmissor que afeta múltiplos processos fisiológicos e funções cognitivas do cérebro, entre elas o humor e as emoções, e é por isso que tem sido ligado a distúrbios de humor como a depressão. Na verdade, níveis baixos de serotonina têm sido associados com humor deprimido (Jenkins et al., 2016), e inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRSs) são os antidepressivos mais frequentemente prescritos. Os ISRS bloqueiam a recaptação da serotonina durante a comunicação celular no cérebro, tornando mais serotonina disponível, e assim, em teoria, ajudando a reduzir a depressão.

nesta linha, a ideia de que o gene transportador de serotonina poderia afetar o risco de depressão ou gravidade intuitivamente fazia sentido. Especificamente, muitos cientistas focaram no chamado polimorfismo 5-HTTLPR na região promotora do gene transportador de serotonina para pesquisar os efeitos deste gene na depressão. O polimorfismo genético significa que em um local específico no genoma, pessoas diferentes podem ter pequenas variações em seu DNA que pode afetar o quão bem a proteína que o gene produz poderia fazer o seu trabalho. No caso do polimorfismo de 5-HTTLPR, há um alelo curto e um alelo longo (l). Já na década de 1990, os pesquisadores mostraram que as pessoas com dois ou um curto alelos têm uma maior chance de desenvolver depressão do que aqueles com dois alelos longos, como o alelo curto leva a uma redução da expressão do transportador de serotonina (Collier et al., 1996).

Este estudo inicial o interesse despertado o 5-HTTLPR polimorfismo, mas não todos os empírica obras poderiam encontrar uma associação clara. Em 2003, uma descoberta surpreendente aparentemente resolveu esta controvérsia. Em um estudo amplamente citado, Caspi e colegas foram capazes de mostrar que os efeitos do genótipo de polimorfismo 5-HTTLPR sobre a depressão foram moderados por uma chamada interação gene-por-meio ambiente (Caspi et al., 2003). Isto significa que o genótipo só teria efeito se os indivíduos fossem também sujeitos a condições ambientais específicas. Especificamente, os cientistas descobriram que os indivíduos reagiram de forma diferente a eventos de vida altamente estressantes, dependendo do genótipo 5-HTTLPR. Pessoas com pelo menos um alelo curto no polimorfismo 5-HTTLPR desenvolveram sintomas mais depressivos se experimentaram um evento de vida altamente estressante do que pessoas com dois alelos longos. No entanto, sem um evento de vida estressante, o genótipo não teve um efeito na probabilidade de desenvolver depressão.

este estudo aumentou ainda mais o interesse pelo polimorfismo 5-HTTLPR e sua relação com a depressão, levando a mais estudos sobre este tema. No entanto, um problema de muitos destes estudos foi que o tamanho de suas amostras era comparavelmente pequeno para os estudos genéticos, levando potencialmente a resultados errôneos e efeitos exagerados.

há quase uma década, Risch e colegas de trabalho (Risch et al., 2009) conduziu uma chamada meta-análise, uma integração estatística de estudos empíricos. Eles analisaram 14 estudos sobre o polimorfismo 5-HTTLPR e sua relação com a depressão e sobre se esta relação foi influenciada por eventos estressantes de vida, como havia sido sugerido por Caspi et al. (2003). O resultado foi claro: embora os eventos de vida mais estressantes tenham levado a um maior risco de depressão, não houve efeito do genótipo 5-HTTLPR na depressão e nenhum efeito de interação gene-por-ambiente entre genótipo e eventos estressantes de vida.

Apesar dessa constatação, centenas de estudos sobre o 5-HTTLPR polimorfismo e a depressão têm sido publicados desde 2009 (o científico motor de busca PubMed listas de mais de 800 ocorrências para o termo de pesquisa “5-HTTLPR depressão” no início de Maio de 2019). A new study recently published by Richard Border and colleagues in the American Journal of Psychiatry (Border et al., 2019) teve como objetivo resolver a controvérsia sobre se o genótipo 5-HTTLPR afeta ou não a depressão e se existe uma interação gene-A-ambiente entre este genótipo e eventos de vida estressantes de uma vez por todas. Para evitar os problemas estatísticos de estudos anteriores, eles obtiveram dados de vários grandes conjuntos de dados genéticos disponíveis para pesquisadores, levando a uma amostra de várias centenas de milhares de indivíduos. Os resultados da análise também foram claros.: Não houve evidência estatística para uma relação entre o polimorfismo e depressão de 5-HTTLPR, e também não houve evidência de que eventos traumáticos de vida ou condições socioeconômicas adversas possam mostrar uma interação gene-por-ambiente com este genótipo.

isto, é claro, não significa que não há nenhuma relação entre a serotonina e a depressão( há claramente, como demonstrado pelo sucesso do tratamento dos ISRS), mas presta mais apoio a uma visão emergente da genética da psiquiatria: A doença Mental é um processo altamente complexo que é provavelmente influenciado por um grande número de efeitos genéticos e não-genéticos. Como tal, é improvável que variações genéticas únicas, como o polimorfismo de 5-HTTLPR, tenham um enorme impacto sobre se um indivíduo desenvolve ou não depressão ou qualquer outra forma de doença mental. Os futuros estudos genéticos da psiquiatria terão de levar em conta esta complexidade, analisando a variação genética em todo o genoma e epigenoma e relacionando-a com a doença mental (Meier & Deckert, 2019).

Crédito De Imagem LinkedIn: Manuela Durson/