a fisiopatologia da PBA ajudou a orientar os tratamentos terapêuticos. As atuais teorias predominantes sugerem que PBA ocorre quando vias neurais que modulam as respostas emocionais no cérebro são interrompidas, particularmente “vias descendentes do cérebro (como os lobos frontais) para o cerebelo através do pontis base.”6 doenças ou condições médicas, tais como doença de Parkinson (PD), esclerose múltipla (MS), esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Alzheimer (AD), TBI, e acidente vascular cerebral, que resultam em uma perturbação dessas vias, pode produzir os sintomas marcantes de PBA—riso involuntário e incontrolável e/ou choro.Os neurotransmissores primários envolvidos na PBA são a serotonina e o glutamato, e os tratamentos farmacológicos focaram-se em medicamentos que modulam estes neurotransmissores.18,9
gerindo PBA
Visão Geral das terapias Off-Label
até 2010, não havia medicamento aprovado pela FDA com indicação para PBA. Os médicos tinham consistentemente usado várias classes de drogas de uma forma off-label para tratá-lo. Os fármacos destas classes são utilizados para tratar várias doenças do sistema nervoso central (SNC) e receptores alvo da serotonina, glutamato ou dopamina.Tal como é comum com o consumo de drogas fora do rótulo, os estudos de caso e os estudos clínicos em pequena escala fornecem apoio para esse uso na PBA.10
antidepressivos tricíclicos
antidepressivos tricíclicos (TCAs) são frequentemente utilizados no tratamento da PBA. O TCAs tem acções como antagonistas dos adrenoreceptores alfa-1, antagonistas dos receptores H1 da histamina, antagonistas dos receptores muscarínicos, inibidores da recaptação da noradrenalina, inibidores da recaptação da 5-HT e antagonistas dos receptores 5-HT2A, com afinidades variáveis.Como indicador qualitativo de que a PBA é distinta da depressão, as respostas dos doentes ao TCAs ocorrem tipicamente com doses de TCA mais baixas do que as utilizadas para a depressão.8, 10 o tempo até ao alívio observável dos sintomas da PBA também pode ser mais curto em comparação com o alívio dos sintomas depressivos pelo TCAs.Com ensaios limitados controlados com placebo do TCAs para o tratamento da PBA e doses mais baixas tipicamente utilizadas,1 a eficácia comparativa do TCAs não é clara. Embora as doses mais baixas possam atenuar os riscos 13, os efeitos adversos bem conhecidos (EEA) do TCAs podem limitar a sua utilização no tratamento da PBA. Os efeitos anticolinérgicos incluem visão turva, obstipação, boca seca, diminuição da memória e retenção urinária.Outras reacções adversas incluem sedação e interacções medicamentosas (p.ex., os inibidores do citocromo P450 2D6 podem aumentar os níveis de TCAs).Além disso, os potenciais riscos cardíacos do prolongamento QT, ortostase e taquicardia podem também condicionar a prescrição de TCAs para a PBA.14-17 Para o tratamento do PBA, a dose varia do TCAs comumente usado para PBA (por exemplo, amitriptilina, imipramina e nortriptilina) estão listados na Tabela de 1.3,8,18
Inibidores Seletivos de Serotonina
inibidores Seletivos de serotonina (SSRIs), também são usados off-label para o tratamento da PBA. Bloqueiam a recaptação da serotonina nas sinapses neurais inibindo selectivamente o transportador 5-HT.Tal como acontece com o TCAs, a evidência de eficácia do SSRI no tratamento da PBA é, na sua maioria, limitada a estudos de caso e a estudos clínicos de pequena escala.Por conseguinte, a eficácia relativa dos ISRSs também não é inteiramente clara no que respeita ao tratamento da PBA. As gamas de doses dos ISRS habitualmente utilizados fora do rótulo para a PBA (por exemplo, citalopram, escitalopram e sertralina) estão listadas na Tabela 1.3,8,18 quando se utiliza ISRSs, os AEs comuns incluem boca seca, dores de cabeça, insônia e efeitos da função sexual, tais como dificuldade com a ejaculação ou orgasmo, dificuldades de lubrificação vaginal e disfunção eréctil.Devido às suas acções específicas sobre a serotonina, devem ter-se em mente potenciais interacções medicamentosas para a síndrome serotoninérgica.20. 21
outros agentes de Acção Central
outros medicamentos foram utilizados para a ACP, principalmente em estudos de casos e estudos clínicos limitados. Estes medicamentos incluem outros antidepressivos (por exemplo, mirtazapina, reboxetina, venlafaxina), lamotrigina, carbidopa/levodopa e amantadina (com base no seu efeito como um inibidor não-competitivo do receptor ionotrópico de glutamato sensível ao N-metil-D-aspartato).3,8
off-label prescrição de medicamentos sujeitos a receita médica é uma prática médica legítima que é tipicamente reservada para casos em que não há terapia aprovada pela FDA para uma determinada condição ou quando terapias aprovadas são ineficazes, não tolerados, ou contra-indicados para um determinado paciente.22-24 os prescritores e os farmacêuticos devem assegurar que existe educação e consentimento adequados do doente para a utilização fora do rótulo.Para qualquer uma das utilizações fora do rótulo de medicamentos para a PBA, a abordagem recomendada e clinicamente prudente é iniciar com uma dose baixa e titular gradualmente para atingir o benefício terapêutico desejado.1,8
Visão Geral da terapêutica aprovada pela FDA: dextrometorfano e quinidina
actualmente, o único medicamento aprovado pela FDA para o tratamento da PBA é uma formulação em cápsula que combina bromidrato de dextrometorfano (20 mg) e sulfato de quinidina (10 mg). A dose inicial é de 1 cápsula por dia durante 7 dias, com um aumento para 1 cápsula a cada 12 horas Como dose de manutenção.18 aprovado pela primeira vez pela FDA em outubro de 2010,25 dextrometorfano/quinidina tem uma indicação para o tratamento da PBA sem especificação da causa subjacente.18
Farmacologia e mecanismo de Acção
dextrometorfano, que é mais frequentemente utilizado como antitússico em medicamentos para a tosse e para o frio, tem actividade no SNC tanto como um antagonista não competitivo do receptor ionotrópico de glutamato sensível ao NMDA como um agonista do receptor sigma-1.26-28 estas ações se alinham com as teorias prevalecentes sobre a fisiopatologia da PBA.1, 6, 8,9 relatórios preliminares que sugeriram a eficácia do dextrometorfano para a PBA levaram a pesquisas adicionais sobre o seu uso para o tratamento da condição.29,30
para que o dextrometorfano exerça o efeito pretendido, a droga deve atingir os alvos neurais no SNC. As propriedades fisioquímicas do dextrometorfano, no entanto, limitam a sua absorção. Quando administrado por via oral, o dextrometorfano é rapidamente metabolizado pela isoforma do citocromo P450 2D6 (CYP2D6) para o dextromorfano, que é subsequentemente glucuronidado, resultando numa biodisponibilidade muito baixa do dextrometorfano.31-34 o Dextrorfano tem efeitos antitussivos, e acredita-se que seja o composto responsável pelas propriedades psicoativas com base na maior afinidade para o receptor NMDA.Para aumentar a biodisponibilidade oral do dextrometorfano, uma abordagem bem sucedida é inibir o metabolismo da CYP2D6 através da co-administração do inibidor da CYP2D6, a quinidina.33,37 estudos clínicos centrados na modulação do metabolismo do dextromet-órfão pela co-administração da quinidina apoiaram a fundamentação desta abordagem, e a combinação de dose relativamente baixa de dextrometorfano e quinidina tornou-se a base para o produto comercial aprovado para a PBA.18, 34, 38
eficácia clínica
estudos clínicos em dupla ocultação fornecem dados de apoio sobre a eficácia do dextrometorfano/quinidina no tratamento da PBA. Brooks et al estudou a associação medicamentosa numa dose de 30 mg cada de dextrometorfano e quinidina (administrada duas vezes por dia) em doentes com ela, com grupos comparadores de cada fármaco isoladamente.39 as pessoas que receberam a droga em combinação demonstraram significativamente maior melhorias no Centro para Neurológicas Estudo-Labilidade Escala (CNS-LS) pontos 3,3 pontos em comparação com dextrometorfano sozinho e de 3,7 pontos em comparação com quinidina sozinho por até 28 dias.39 também foram observadas melhorias na qualidade de vida (QOL) e na qualidade das escalas de relacionamento no grupo de combinação de drogas, em comparação com cada droga individual.Num estudo de doentes com em, a associação (30 mg de cada dose duas vezes por dia) foi comparada com placebo ao longo de 85 dias.Semelhante ao estudo em doentes com ela, o grupo de associação demonstrou reduções estatisticamente significativas nas pontuações do SNC-LS em comparação com o placebo, bem como melhorias estatisticamente significativas no número de episódios de riso ou choro, QOL, qualidade das relações e medidas de intensidade da dor.40
a aprovação pela FDA do dextrometorfano/quinidina foi concedida com base num grande ensaio controlado em 326 doentes com esclerose múltipla ou esclerose múltipla clinicamente significativa. Os doentes foram randomizados para placebo ou para 2 doses de dextrometorfano/quinidina, 30 / 10 mg ou 20 / 10 mg, administradas duas vezes por dia. Todos os grupos de estudo, incluindo o grupo placebo, demonstraram taxas de episódios diários mais baixas de PBA e escores mais baixos do SNC-LS em comparação com os valores basais (Figura 29). Dos 283 pacientes que completaram o ensaio, os pacientes que receberam a combinação de medicamentos em dose menor diariamente episódio taxas de PBA, em comparação com o placebo; 46.9% e 49,0% taxas mais baixas, aqueles tratados com a 30/10-mg dose e 20/10-mg dose, respectivamente. Pacientes recebendo a combinação de medicamentos alcançado maiores reduções no CNS-LS pontuações (-8.2 pontos para a 30/10-mg grupo; -8.2 pontos para o dia 20/10-mg grupo; -5.7 pontos para o grupo placebo).29
it is notable that the American Academy of Neurology (AAN) practice parameter update on the care of patients with ALS made a recommendation for use of dextrometorfan/quinidina before its FDA approval. O AAN recomendou que, se aprovado pela FDA, e o AEs fossem aceitáveis, o dextrometorfano/quinidina deve ser considerado para os sintomas de efeito pseudobulbar em doentes com ela como uma recomendação de Nível B.Além disso, as orientações da AAN 2014 sobre a avaliação e gestão de perturbações psiquiátricas em indivíduos com em recomendaram que o dextrometorfano/quinidina é possivelmente eficaz e seguro e pode ser considerado para o tratamento de indivíduos com EM com PBA (estudo de Nível C, 1 classe 2).42
AEs e precauções comuns
dextrometorfano / quinidina é provável que seja administrado a doentes por longos períodos de tempo em doenças neurológicas crónicas e progressivas, tais como AD, MS e PD, e é essencial que um perfil de segurança a longo prazo seja favorável. Num ensaio realizado por Pioro et al, os grupos de tratamento com 20/10 mg e 30 / 10 mg de dextrometorfano / quinidina foram bem tolerados, com baixas taxas de descontinuação. Entre os AEs mais frequentemente notificados, as quedas, tonturas e diarreia ocorreram a uma taxa mais elevada nos grupos dextrometorfano/quinidina comparativamente ao placebo.A infecção do tracto urinário foi também notificada com maior frequência no grupo de 30/10 mg de dextrometorfano / quinidina, comparativamente com o placebo.A segurança a longo prazo do tratamento da PBA com dextrometorfano/quinidina foi investigada num estudo multicêntrico, aberto, com duração de 52 semanas.Foram recrutados 553 doentes (40, 3% tinham em; 31, 8%, na; 8, 3%, acidente vascular cerebral; 3.8%, TBI) e foram tratados com dextrometorfano/quinidina 30 / 30 mg duas vezes por dia.43 A mais frequente AEs durante o tratamento foram náuseas (24.8%), cefaléia (22.8%), tontura (19.5%), quedas (16.5%), diarréia (16.3%), fadiga (14.6%) e fraqueza (13.7%).Estas EA a longo prazo são consistentes com os resultados observados em ensaios controlados com placebo.
como o dextrometorfano é um substrato da CYP2D6 e a quinidina é um inibidor da CYP2D6 e da p-glicoproteína, existe potencial para interacções medicamentosas.Recomenda-se a redução da dose de desipramina, paroxetina e digoxina quando se administra o produto dextrometorfano/quinidina. A exposição a estes fármacos pode aumentar substancialmente quando co-administrados com dextrometorfano/quinidina. A exposição à desipramina pode aumentar 8 vezes e a exposição à digoxina e paroxetina até 2 vezes.18
o dextrometorfano tem o potencial de induzir a síndrome da serotonina, uma síndrome potencialmente fatal manifestada por níveis elevados de neurotransmissor, serotonina.Em associação com a quinidina, que inibe o metabolismo do dextrometorfano, deve ser considerado o risco de síndrome da serotonina. Por esta razão, os doentes a tomar dextrometorfano/quinidina não devem tomar inibidores da monoaminoxidase durante 14 dias antes e após a terapêutica com dextrometorfano / quinidina.A quinidina, conhecida pelo prolongamento do intervalo QT, é também metabolizada pelo CYP3A4, e estes factores devem ser considerados em doentes que estejam a tomar fármacos inibidores do CYP3A4 e fármacos que também podem prolongar o intervalo QT.46,47
papel do farmacêutico na monitorização dos doentes com PBA
educar os doentes e os prestadores de cuidados sobre a PBA e os tratamentos disponíveis
porque ainda não foram publicados estudos sobre o impacto das intervenções do farmacêutico na PBA, os processos padrão de tratamento dos doentes e o julgamento clínico servem melhor os doentes. Como condição subreconhecida, educar os pacientes e seus cuidadores sobre PBA pode ajudar a melhorar as percepções sobre o estigma da condição e minimizar a retirada social. Se os pacientes ainda não foram rastreados para PBA, os farmacêuticos podem sugerir o uso da escala patológica de riso e choro, uma avaliação clínica de 18 itens que pode ser administrada por um profissional de saúde apropriado.A ferramenta SNC-LS, um questionário de 7 itens auto-administrado comumente usado em estudos clínicos de PBA, também pode ser útil quando usado no ambiente clínico designado.49
com alternativas terapêuticas que incluem tratamentos aprovados e não rotulados, os farmacêuticos podem e devem ser um recurso primário de informação sobre o medicamento para os doentes e os seus prestadores de cuidados. Os farmacêuticos também têm um papel a desempenhar no aconselhamento aos prescritores sobre utilizações apropriadas de medicamentos fora do rótulo.50 em situações em que os doentes não conseguem engolir cápsulas inteiras, os farmacêuticos podem também utilizar a sua experiência para compostos líquidos de formulações, por exemplo, dextrometorfano e quinidina, como suspensão.51
ajudar os doentes/prestadores de cuidados a lidar com estratégias para viver com PBA
as manifestações de PBA podem afectar negativamente as medidas de QOL nos doentes e nos seus prestadores de cuidados.52. 53 doentes com PBA podem ser mais propensos à depressão, com a correspondente propensão para tomar antidepressivos a uma taxa mais elevada em comparação com coortes sem PBA.Este facto pode ter implicações na escolha da farmacoterapia adequada para a PBA.
a educação é essencial para a gestão clínica desta condição. Os pacientes e membros da família devem ser educados sobre a natureza geral da PBA, e os farmacêuticos estão em uma boa posição para educar os pacientes e membros da família sobre as expectativas para a duração do tratamento. Por exemplo, em TBI ou acidente vascular cerebral, a necessidade de tratamento pode diminuir à medida que a recuperação ocorre e a função neurológica é restaurada. No entanto, em MS, ALS, AD e PD, é provável que o tratamento seja necessário durante períodos prolongados devido à sua natureza progressiva e irreversível. Ensinar que PBA é diferente da depressão e outros distúrbios psiquiátricos pode minimizar o estresse emocional em pacientes e membros da família. Os farmacêuticos podem também ajudar os doentes e os membros da família a identificar actividades ou factores que exacerbam os sintomas, tais como ansiedade ou stress excessivo. Os doentes que experimentam a PBA estão frequentemente a adaptar-se a uma doença grave como a ALS, em, acidente vascular cerebral ou a TBI. Portanto, trabalhando dentro de um modelo interprofissional, os farmacêuticos podem reforçar para os pacientes e membros da família a disponibilidade e integração de intervenções não-farmacológicas (por exemplo, práticas físicas, mentais e espirituais) na vida diária após o diagnóstico com essas desordens.Duas das principais considerações na avaliação dos cuidados de farmacoterapia administrados são o custo e a eficácia. O actual custo de venda a retalho do produto combinado comercial é de aproximadamente $ 800 para 60 cápsulas, o que se correlaciona com um fornecimento de 30 dias na dose de Manutenção recomendada de 1 cápsula duas vezes por dia. 55 portanto, em doses de manutenção, o custo aproximado traduz-se em 9600 dólares por ano. O custo para os pacientes é afetado por fatores como cobertura de seguro e possível assistência financeira do fabricante. O custo da farmacoterapia, no entanto, não é o único custo a ser considerado.
a potencial poupança nos custos gerais dos cuidados de saúde também deve ser considerada nos cuidados geridos e noutros contextos. Em uma análise de veteranos com TBI, Rudolph et al descobriu que o custo total dos cuidados de saúde aumentou com o aumento da gravidade dos sintomas de PBA.56 doentes com pontuações do SNC-LS <13 apresentaram uma média (± desvio padrão) dos custos totais dos cuidados de saúde de 2825 dólares (±5172 dólares). Quando as pontuações do SNC-LS do paciente estavam entre 13 e 20, o custo total médio dos cuidados de saúde aumentou aproximadamente $ 900 para $ 3721 (±$6826). Para doentes com pontuações do SNC-LS ≥21, os custos totais médios dos cuidados de saúde foram de 5718 dólares (±7233 dólares), um aumento de quase 3000 dólares em doentes com pontuações <13, 56 um dos factores de confusão no estudo foi a ausência ou a presença de stress pós-traumático (TEPT). Os doentes diagnosticados com TEPT tiveram custos de saúde substancialmente maiores em todos os níveis de pontuação do SNC-LS em comparação com os doentes sem TEPT.56 embora limitado no âmbito, dimensão e desvios-padrão amplos, os resultados deste estudo sugerem que a gestão da PBA pode diminuir os custos gerais dos cuidados de saúde e que é necessário um estudo mais aprofundado para responder à pergunta.Embora a eficácia da combinação comercial tenha passado no exame da FDA, alguns médicos têm manifestado preocupação com a falta de estudos de comparação direta com outras terapias potencialmente menos dispendiosas que têm sido utilizadas para a PBA .; isto é, o uso off-label de TCAs, SSRIs e outros produtos, bem como o impacto global da comercialização de drogas nos custos de saúde.57-59 semelhante a outros estudos citados aqui, este estudo incluiu apoio do fabricante e co-autoria do empregado. A ausência de estudos que sejam claros quanto ao suporte do fabricante pode ser semelhante a outras áreas terapêuticas. O reconhecimento do apoio da indústria e o envolvimento nos estudos publicados abordam algumas preocupações de transparência e potenciais efeitos do apoio da indústria que podem ajudar os médicos a tomar decisões informadas.60,61 no caso da PBA, os médicos e os profissionais de cuidados gerenciados podem basear tais decisões no número limitado de ensaios clínicos de medicamentos não rotulados e/ou nos maiores ensaios clínicos patrocinados pelo fabricante, bem como no seu conhecimento clínico geral.
Conclusão
PBA é um underrecognized e subtratada condição que afeta mais de 2 milhões de indivíduos nos Estados Unidos. As opções de tratamento incluem o uso off-label de medicamentos de ação central, tais como antidepressivos, e a combinação de medicamentos aprovados pela FDA de dextrometorfano e quinidina. Os recursos adicionais podem ser encontrados no quadro 2. Com uma educação adequada, os farmacêuticos podem desempenhar um papel importante na Educação, Avaliação e monitorização dos tratamentos farmacológicos para a PBA que podem potencialmente resultar em melhores resultados. Eles podem colaborar com pacientes, cuidadores e outros profissionais de saúde na gestão da PBA.  autoria: Loma Linda University, Loma Linda, CA; Marshall B. Ketchum University, Fullerton, CA.Fonte de financiamento: esta actividade é apoiada por uma subvenção educacional independente da Avanir Pharmaceuticals, Inc.
divulgações de autores: o Dr. Chen relatou que não tem relações financeiras relevantes com interesses comerciais a revelar.
Autorship information: Analysis and interpretation of data; critical revision of the manuscript for important intellectual content; and supervision.
endereço para: [email protected]
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