curcumina, um suplemento nutricional disponível comercialmente, foi estudada para utilização como agente quimiopreventivo e como anti-cancerígena no cancro da próstata (1). A actividade anti-tumoral da curcumina e dos seus análogos está bem documentada a partir de estudos pré-clínicos que utilizam modelos de cancro da próstata, incluindo os seus efeitos sobre o receptor androgénico (AR) sinalizando e alvos cancerígenos a jusante (por exemplo, VEGF, PTEN, NF-kB) (2-7). Demonstrou-se que a curcumina reduz a regulação da expressão AR, limita a ligação AR ao elemento de resposta androgénica do gene antigénio específico do estado (PSA) e reduz a expressão de PSA nas células LNCaP (2). Demonstrou-se que os piridinanalogos de curcumina têm um efeito inibitório na actividade da CWR-22Rv1 AR e no crescimento celular (5). A curcumina também foi eficaz no atraso do crescimento do tumor e na supressão da expressão AR em um modelo de xenograft da LNCaP (3,8). Um estudo clínico de fase I também mostrou que um doseculpo de 8.000 mg pode ser administrado com segurança ao ser humano com uma toxicidade mínima (9). Dada a toxicidade mínima e a promoção da actividade pré-clínica, a fundamentação da adição de curcumina ao tratamento padrão (P.ex., docetaxel) tornar-se-ia uma opção terapêutica atractiva para doentes com carcinoma da próstata resistente à castração metastática (mCRPC), caso fosse possível estabelecer a eficácia clínica.
o estudo de fase II de braço único descrito por Mahammedi et al. na Oncologia foi administrado docetaxel (75 mg/m2 de perfusão IV, uma vez a cada 21 dias durante 6 ciclos) em associação com curcumina (6.000 mg por via oral, uma vez por dia) a 30 doentes com mCRPC sem tratamento prévio de quimioterapia (10). Foi obtida uma resposta APS objectiva (definida como uma redução no APS sérico de pelo menos 50%) para 59% dos doentes (n=17), enquanto 40% dos doentes com PSA mensurável ou avaliável (6 de 15 doentes) tiveram uma resposta parcial. No entanto, o estudo não realizou uma análise farmacocinética para caracterizar a relação exposição-resposta associada às concentrações plasmáticas de curcumina. As toxicidades graves observadas no estudo foram atribuídas ao componente docetaxel da terapêutica e 89% dos doentes estavam em conformidade com a administração diária de curcumina. O estudo também mediu dois obiomarkers associados à diferenciação neuroendócrina (NED), cromogranina A (CgA) e enolase neuroespecific (NSE). A conclusão sugere uma correlação entre a CgA de base e a PSA de base, e algumas razões para o uso futuro da NSE como biomarcador da resposta ao tratamento. A mediana da sobrevivência global (OS) do estudo foi de 18 meses, com uma associação estatisticamente significativa de valores anómalos de ns e valores de OS mais elevados (10). O tamanho da amostra do paciente é muito pequeno para determinar um benefício relativo deste estudo.
a mediana do SO da curcumina em associação com docetaxel não diferiu significativamente do estudo de fase III-327 que avaliou o docetaxel em monoterapia de 3 em 3 semanas (OS: 18, 9 meses) (11). Embora Mahammedi etal. comparando a taxa de resposta com a do ensaio SWOG-9916 que examinou o docetaxel em associação com estramustina (taxa de resposta PSA: 50%), a mediana da SG também não diferiu significativamente deste estudo (OS: 17, 5 meses) (12). A ausência de melhoria na OS põe em causa a eficácia clínica da combinação sinérgica de curcumina com docetaxel. No entanto, os investigadores iniciaram um estudo de fase II, multicêntrico e aleatorizado, que está actualmente em curso, comparando a associação de docetaxel e curcumina com docetaxel em monoterapia como tratamento de primeira linha para mCRPC (Clinicaltrials.gov identificador: NCT02095717). Ainda não se sabe se este estudo pode demonstrar um tempo favorável para a progressão da doença; é também incerto se as avaliações farmacocinéticas estão a ser induzidas (como sugerido por Mahammedi et al.) para correlacionar com o resultado clínico.
a ausência de uma análise farmacocinética correlativa é uma grande limitação ao estudo apresentado pelo mahammedi etal. A curcumina é mal absorvida e sofre um extenso metabolismo de fase II (por exemplo, glucuronidação e sulfação) (13). Apesar da administração de doses elevadas, as medições de plasmaconcentrações de curcumina livre são consistentes com exposições muito baixas por comparação (AUC0−24 de 13, 74±5, 63 nmol·h/mL)(9). Embora a maioria da curcumina seja glucuronidada ou sulfatada no plasma, a concentração destes metabolitos é ainda consistente com uma fraca biodisponibilidade (14). Uma análise dos metabolitos conjugados revelou uma variabilidade interpatiente significativa nas concentrações plasmáticas máximas (Cmax) e nas concentrações estáveis 2 a 6 horas após a dose (0 a 125 ng/mL e 22 a 41 ng/mL, respectivamente) (14). A formação de metabolitos de fase II e a biodisponibilidade limitada impedem a reprodutibilidade dos dados farmacocinéticos numa população de doentes e reduzem a probabilidade de respostas significativas à terapêutica. Adicionalmente, avaliações pré-clínicas mais recentes mostram que a curva-curva inibe potentemente OATP1B1, OATP1B3 e o CYP3A4 nos microssomas hepáticos humanos, sugerindo uma diminuição na captação e no metabolismo mediados pelos hepatócitos do docetaxel (15). A medição das concentrações plasmáticas de curcumina e docetaxel é necessária para validar uma exposição clinicamente significativa ao fármaco e melhorias subsequentes na resposta clínica. A correlação da curcuminterapia com o benefício clínico não é clara com a omissão de uma análise farmacocinética por Mahammedi et al.
muita pesquisa tem sido focada na otimização do perfil farmacocinético da curcumina. Uma abordagem incluiu a utilização de piperina para inibir a glucuronidação hepática e intestinal, que demonstrou aumentar a biodisponibilidade da curcumina livre em 2000% dos não-humanos (16). Um grande esforço para melhorar a farmacocinética da curcumina envolveu o desenvolvimento de nanoformulações incorporando o uso de lipossomas, ciclodextrinas, polímeros e outros sistemas únicos de entrega (17). As formulações de nanopartículas à base de curcumina podem contornar questões de fraca absorção oral (provável administração viaintravenosa), controlar melhor a exposição no plasma e, possivelmente, melhorar a deposição no tecido tumoral. Um exemplo inclui uma nanopartícula anti-PSMA conjugada com curcumina carregada de poli(lactídeo -oglicolida) (PLGA), que demonstrou selectividade-alvo para as células cancerígenas da próstata que exprimem PSMA tanto in vitro como in vivo (18). Outra formulação que co-encapsula docetaxel e curcumina em nanopartículas híbridas de polímeros lipídicos demonstrou inibir o crescimento tumoral em ratinhos com xenograftos de carcinoma da próstata PC-3, sugerindo a sinergia da Associação de tratamento (19).Os derivados de curcumina podem também constituir uma alternativa promissora às nanoformulações. Um análogo de curcumina notável é ASC-J9, que foi descoberto através de estudos de relação estrutura-atividade (SAR) (20). A ASC-J9 demonstrou inibir o crescimento dos ratos com xenografts CWR-22Rv1 e degradar tanto a variante ARs de comprimento total como a variante ARs (6,21). Mais recentemente, ASC-J9 foi mostrado para degradar ARs com o F876L mutação inC4–2 e DU-145 células, e suprimir o câncer de próstata-tronco/progenitoras (S/P) a invasão de células através da alteração de EZH2/STAT3 signalingin ratos com CWR-22Rv1 CD133+ S/P xenoenxertos (22,23). Os dados pré-clínicos da ASC-J9 sugerem actividade anti-tumoral contra as vias de resistência ao tratamento frequentemente notificadas em doentes com mCRPC(24). Adicionalmente, a incorporação de ASC-J9 nas nanopartículas PLGA induziu as células cancerígenas dependentes do estrogénio (células MCF-7) em doses mais baixas do que o composto puro (25).Embora os estudos pré-clínicos destas novas formulações e derivados de curcumina sejam promissores, o seu benefício clínico ainda não foi determinado.
o estudo de Mahammedi et al. não forneceu uma razão sólida para o desenvolvimento da Associação docetaxel e curcuminterapia em doentes com mCRPC. Apesar de não demonstrar uma melhoria significativa no sistema operacional, o estudo enfatizou inadvertidamente a importância de gerar dados de exposição-resposta em estudos clínicos e as notáveis deficiências de curcumina como agente terapêutico. Thesuccess de curcumina como um anti-câncer a terapia vai depender do desenvolvimento de uma melhor formulação e/ou analógico para gerar afavorable do perfil farmacocinético e melhor eficácia, seguido por biomarcador orientado estudos para validar seu mecanismo de ação andidentify o subgrupo de pacientes com maior probabilidade de responder ao regime de tratamento. A futura utilidade clínica da curcumina será provavelmente determinada após esforços continuados para otimizar a relação de entrega e estrutura da atividade do composto.