um potencial tratamento preventivo da doença de Crohn, uma forma de doença inflamatória intestinal, foi demonstrado num modelo de ratinho e utilizando células T imuno-reactivas de doentes com doença de Crohn.
this research, led by University of Alabama at Birmingham researcher Charles O. Elson, M. D., professor of medicine, focused on a subset of T cells known as T memory, or Tm cells. Os pesquisadores da UAB usaram um tratamento de punção tripla para remover células Tm e aumentar o número de células T regulatórias, ou Treg,. Ambos os resultados foram capazes de prevenir colite em um modelo de ratinho de transferência de células T, e eles tiveram efeitos inibitórios semelhantes em células T imuno-reativas CD4 positivas isoladas a partir de amostras de sangue de pacientes da doença de Crohn. Estes resultados, diz Elson, suportam uma imunoterapia potencial para prevenir ou melhorar a doença inflamatória intestinal.
algum fundo é necessário para entender como e por que o tratamento de punção tripla, que foi relatado na revista Science Immunology, funciona.
doenças inflamatórias intestinais resultam de uma activação excessiva da resposta imunitária contra os micróbios intestinais em hospedeiros geneticamente susceptíveis. Um antigénio microbiano específico que causa esta reacção excessiva por células efectoras de T de curta duração é a flagelina, a subunidade proteica de flagela bacteriana, as longas estruturas semelhantes à cauda que rodopiam como uma hélice para fazer algum móvel bacteriano.
um grupo de flagelinas imunodominantes são as da família Lachnospiraceae, incluindo CBir1; mais da metade dos doentes com doença de Crohn têm elevada reactividade serológica ao CBir1 e flagelinas relacionadas. Ao contrário das células efectoras de curta duração que agem como soldados para ajudar a combater infecções, as células de memória T servem como sentinelas que lembram um encontro anterior com flagelinas. São de longa duração e silenciosos, com um baixo nível de metabolismo. Se reativados por um novo encontro com antigénios flagelinos, eles passam por uma profunda transição metabólica e rapidamente se expandem para um grande número de células efetoras t patogénicas.
este interruptor metabólico é controlado por uma proteína sinalizadora, mTOR, localizada na célula Tm.
assim, a ativação do mTOR é necessária para a expansão da célula T, tornando-o um ponto de controle metabólico inescapável para criar células Tm ativadas. É também o ponto de verificação para células T ingênuas que estão encontrando flagellin pela primeira vez.
Então, Elson e colegas de trabalho a hipótese de que a ativação de CD4-positivos Tm ou T naïve células flagellin antígenos, enquanto, ao mesmo tempo, desligando o metabólica de ponto de verificação através do uso de mTOR inibição, teria como resultado a morte ou uma ausência do normal resposta imune a um antígeno, que é chamado de anergia. Estes efeitos compreendem duas partes do tratamento com punção tripla, sendo a terceira a indução das células de Treg.
a ativação foi provocada por um peptídeo sintético que tinha múltiplas repetições de um epítopo CBir1. Tal péptido pode estimular selectivamente as células da memória sem activar uma resposta imune inata.
para encerrar o ponto de controlo metabólico, os investigadores da UAB utilizaram dois fármacos existentes, rapamicina e metformina. A rapamicina inibe directamente o mTOR e a metformina aumenta essa inibição activando uma cinase chamada AMPK que regula negativamente a actividade do mTOR.
Elson chama esta activação celular de tratamento com inibição metabólica concomitante, ou CAMCI.
aplicação parentérica de CAMCI em ratinhos com sucesso direccionado para células T CD4-positivas específicas do microbiota flagellin, conduzindo a uma morte significativa das células T CD4-positivas específicas do antigénio, a um desenvolvimento deficiente e a uma reactivação deficiente das respostas CD4-positivas à memória e a uma indução substancial de uma resposta CD4-positiva às células Treg. Preveniu a colite no modelo do rato e teve efeitos inibitórios semelhantes nas células T CD4 positivas CD4 específicas do microbiota-flagelina isoladas de doentes com doença de Crohn.
para um potencial tratamento futuro de doentes com doença de Crohn, é pouco provável que apenas um único flagelino tenha muito efeito, diz Elson. “Em vez disso, antecipamos o uso futuro de um peptídeo sintético multi-epítopo contendo múltiplos epitópios de flagelina de células T CD4 positivos para atingir muitas células Tm CD4-positivas do microbiota-flagellin”, disse Elson. Dependendo da resposta da célula T serológica ou CD4-positiva a certos antigénios do microbiota, esta abordagem CAMCI pode ser adaptada a indivíduos com diferentes combinações de epítopos como uma imunoterapia personalizada.”
Elson says he envisions this CAMCI approach as an intermitent pulse therapy to maintain remission in patients with Crohn’s disease. “E com epitópios autoantigenos melhor estudados no futuro”, disse ele, ” esta abordagem pode ser expandida para tratar outras doenças inflamatórias ou auto-imunes, como diabetes tipo 1 ou esclerose múltipla.”
nos países desenvolvidos, três de cada 1000 pessoas têm doença inflamatória intestinal. Suas principais formas, doença de Crohn e colite ulcerosa, têm morbilidade substancial e grandes custos de cuidados médicos, e nenhuma terapia atual altera a história natural dessas doenças.
Co-autores Elson, no estudo “o CD4-positivos T ativação celular e concomitante mTOR metabólica inibição pode bisturi microbiota específica de células de memória e impedir que a colite,” são Zhao Qing, Lennard W. Pato, Katie L. Alexandre e Pedro J. Mannon, UAB Departamento de Medicina; Fengyuan Huang, UAB Departamento de Genética, Instituto de Informática; e Craig L. Maynard, UAB, Departamento de Patologia.
o apoio veio de uma subvenção Litwin IBD Pioneers da Fundação Crohn e Colitis, e do National Institutes of Health grants DK071176, DK118386, AI27667, AR048311 e RR-20136.
na UAB, Elson detém a Cátedra Basil I. Hirschowitz em Gastroenterologia.