Serine and Glycine
serina é um precursor para cisteína, selenocisteína, triptofano, glicina e fosfolípidos. A glicina é um precursor para purinas, piridoxais e compostos contendo heme. A síntese e clivagem da glicina geram unidades C1, que são necessárias para a síntese de purinas, timina, metionina e pantotenato, e a formilação do iniciador tRNAMet. Estima-se que a via serina-glicina represente cerca de 15% do carbono assimilado pelas células cultivadas com glucose. A serina e a glicina inibem a glutamina sintetase. A razão para tal regulamentação envolve provavelmente a síntese de purinas. A síntese de purina requer serina, glicina, unidades C1 e glutamina. Alta serina e glicina podem indicar suficiência de purina, e uma menor necessidade de glutamina para síntese de purina. Quase metade da glutamina sintetizada é usada para a síntese de purina, se a glutamina não é usada para a síntese de glutamato. A serina também inibe a desidrogenase I e a desaminase da treonina, que são necessárias para a síntese da isoleucina, e a terceira enzima da síntese da metionina.
nad-dependent oxidation of the glycolytic intermediate 3-phosphoglycerate initiates the major pathway of serine synthesis (Figure 7). O azoto é adicionado ao produto resultante, 3-fosfohidroxipiruvato, por transaminação dependente do glutamato, formando assim 3-fosfosserina. A desphosphorilação de 3-fosfosserina produz então serina. A serina hidroxi metiltransferase (SHMT) cataliza a conversão reversível da serina em glicina e a formação do transportador C1 N5, n10-metileno tetrahidrofolato de tetrahidrofolato. A clivagem oxidativa da glicina pelo sistema enzimático de clivagem glicina (GCV) produz uma segunda molécula de n5, n10-metileno tetrahidrofolato, bem como amônia e CO2. Esta enzima pode parecer desnecessária, mas mutantes deficientes em GCV excretam glicina, o que implica que é activa. GCV é um complexo de quatro polipeptídeos diferentes.
Figura 7. Síntese de serina, glicina e cisteína e assimilação de sulfato. Os efetores da atividade enzimática e os requisitos do cofactor estão sob as vias. Os compostos inibitórios estão entre parênteses. Os efetores do controle transcritional estão acima das vias. Os repressores estão entre parênteses, enquanto os activadores não. Lrp / (leu) indica que Lrp é um ativador transcritional, e leu previne esta ativação. < & gt; indica os compostos necessários para a estabilidade. C1-THF,N5, N10-metileno-tetrahidrofolato; GLT, glutamato; aKG, α-cetoglutarato; NAS, N-acetilserina; PPi, pirofosfato inorgânico; PxP, fosfato piridoxal; THF, tetrahidrofolato.
Os Mutantes deficientes em SHMT necessitam de glicina, o que implica que o 3-fosfoglicerato é a principal fonte de glicina. A via desidrogenase da degradação da treonina também gera serina e glicina. A treonina é degradada em dois passos para acetil-CoA e glicina (Figura 7, segunda linha). A serina é gerada a partir das ações combinadas do GCV, que produz uma unidade C1, e uma inversão da reação de SHMT, que consome a unidade C1 (Figura 7, top line). Esta via é activa apenas durante o crescimento limitado pelo carbono na presença dos três aminoácidos de cadeia ramificada e da arginina. O primeiro aumenta provavelmente a treonina intracelular, enquanto a função da arginina não é aparente.
a serina inibe as actividades de várias enzimas, o que sugere que a concentração intracelular da serina é fortemente regulada. A serina inibe alostericamente a desidrogenase 3-fosfoglicerato, a primeira enzima da principal via da serina. A serina, a glicina ou os produtos do metabolismo C1 não afectam a actividade de qualquer outra enzima desta via. Em contraste, a regulação transcritional é complexa e apenas parcialmente compreendida. C1 sufficiency is sensed by a balance of homocisteine to S-adenosylmetionine. Estes sensores de controle de SHMT síntese Po, um ativador que liga a homocisteína (um sensor de C1 deficiência), e MetJ, um repressor que liga S-adenosylmethionine (um sensor de C1 excesso) e controles Po síntese. Outros produtos que requerem unidades C1 também reprimem enzimas desta via. As purinas hipoxantina e guanina se ligam ao PurR, que então reprime SHMT e GCV. Um complexo de GcvA-GcvR reprime a síntese do GCV. A glicina causa dissociação de GcvR, e um complexo GcvA-glicina ativa a transcrição. O CRP-cAMP pode também reverter a repressão exercida pelo GcvA-GcvR. Além destes reguladores, a proteína sensível à leucina, Lrp, também controla esses genes. A Lrp na ausência de leucina tende a favorecer a via primária da serina e da síntese da glicina. A Lrp com leucina diminui a via primária, aumenta a via secundária de síntese da serina, ou seja, a via da treonina desidrogenase do catabolismo da treonina, e aumenta o catabolismo da serina. Por último, os reguladores de limitação de azoto e de resposta Ntr reprimem a desidrogenase 3-fosfoglicerato, que provavelmente reduz a concentração de serina e previne a inibição da serina da glutamina sintetase quando a sua função principal é a assimilação de amoníaco.Devido à toxicidade da serina, as enzimas degradantes podem contribuir para a manutenção da concentração intracelular da serina. As principais enzimas do catabolismo serina são serina deaminases / desidratatases. A E. coli contém três serinas desaminases distintas, e três outras enzimas têm a actividade da serina desaminase como reacção secundária. A regulação destas enzimas é surpreendentemente complexa. Sem entrar em detalhes, note-se que a serina pode ser degradada como única fonte de carbono, mas apenas na presença de leucina ou glicina, que é necessária para indução de enzimas catabólicas. A glicina pode ser utilizada como única fonte de nitrogênio. A via envolve GCV, formação de serina por SHMT e catabolismo subsequente da serina.