Streptococcus bovis, Endocardite e Sua Associação com Doença Hepática Crônica: Um Subestimada Fator de Risco

Resumo

Streptococcus bovis compreende um grupo de cocos gram-positivos que pertencem ao grupo D de Lancefield de classificação, e são encontradas na flora intestinal de 10% da população saudável e em 29% -55% de pacientes com doenças inflamatórias intestinais ou câncer de cólon . Na base de reassociação DNA estudos, uma nova classificação taxonômica do S. bovis grupo foi proposta: Streptococcus gallolyticus por S. bovis biótipo I (S. bovis I) e Streptococcus infantarius (recentemente renomeado Streptococcus lutetiensis) e Streptococcus pasteurianus por S. bovis biótipos II/1 e II/2, respectivamente . No entanto, como os procedimentos que identificam com precisão as novas espécies ainda não entraram em uso geral, utilizaremos a nomenclatura tradicional de S. bovis I E S. bovis biótipo II (S. bovis II).

S. bovis é cada vez mais reconhecido como uma causa de endocardite infecciosa no sul da Europa, mas não nos Estados Unidos. No entanto, o conhecimento atual sobre esta condição emergente parece ser incompleto e controverso. A endocardite causada por S. bovis I, mas não S. bovis II, tem sido associada a malignidade gastrointestinal subjacente . No entanto, relatórios esporádicos também sugeriram a possível associação de bacteremia S. bovis I ou endocardite com doença hepática ou doença neoplásica fora do tracto intestinal .

vários centros cardiológicos notificaram recentemente as características clínicas da endocardite de S. bovis . Em diferentes contextos, a endocardite de S. bovis tem sido descrita como uma doença ” relativamente benigna “com alto risco embólico, mas baixa mortalidade ou uma condição” grave ” associada a uma alta taxa de mortalidade, apesar da diminuição do risco embólico . Além disso, além da associação reconhecida com lesões intestinais, estes estudos não investigaram o possível papel de outras condições predisponentes para S. bovis endocardite, nem eles diferenciação entre doença causada por S. bovis eu e que o causado por S. bovis II.

Como parte de uma futura avaliação de pacientes com endocardite infecciosa tratados no Hospital da Universidade de Nápoles (Itália), observou-se que o S. bovis classificado como o segundo patógeno mais comum associado com endocardite desde 2000. Assim, neste estudo, avaliamos as características epidemiológicas, microbiológicas e clínicas da endocardite S. bovis em uma série de pacientes italianos tratados entre janeiro de 1990 e agosto de 2003. Em particular, estudamos se, na nossa cidade, a endocardite de S. bovis está associada apenas a lesões gastrointestinais ou também a doenças hepáticas, e se esta infecção cardíaca emergente se assemelha ou tem um curso mais agressivo do que a endocardite devido a outras espécies estreptocócicas que são facilmente tratadas (por exemplo, estreptococos do grupo viridans).

doentes e métodos

todos os doentes com endocardite infecciosa hospitalizados no nosso centro de cuidados terciários foram avaliados prospectivamente para identificar agentes patogénicos causadores, susceptibilidades antibióticos, complicações e eficácia dos tratamentos. Entre os 199 doentes consecutivos com endocardite infecciosa definitiva observados desde janeiro de 1990, 30 (15, 1%) tiveram endocardite S. bovis. O diagnóstico de endocardite foi feito de acordo com os critérios Duke para pacientes admitidos desde 1994 e foi revisto com os mesmos critérios para aqueles hospitalizados anteriormente.

todos os doentes foram submetidos a um rastreio abrangente que incluiu culturas sanguíneas (⩾3 Sobre ⩾12 h), testes de resposta de fase aguda, hemograma completo e avaliações bioquímicas e virológicas, incluindo testes para detecção de marcadores do vírus da hepatite B (VHB) e do vírus da hepatite C (VHC). Para todos os doentes, a ecocardiografia transthoracica e/ou transesofágica, a radiografia torácica e a ultra-sonografia abdominal completa foram realizadas nos primeiros dias de hospitalização.

todos os sinais e sintomas sugestivos de um acontecimento embólico (i.e. foram avaliadas disfunção neurológica ou visual súbita, dor abdominal, hematúria, isquemia na circulação periférica, desconforto torácico e dispneia abrupta). Os doentes com suspeita de embolismo periférico ou que tiveram recorrência de febre durante o tratamento com antibiótico foram submetidos a tomografia computadorizada ou ressonância magnética, cintigrafia óssea ou pulmonar, exame Doppler de cor Eco vascular ou ultra-sonografia abdominal adicional, como clinicamente indicado. Os principais acontecimentos embólicos foram considerados como envolvendo o cérebro, baço, rim, olho ou pulmão.

doentes com S. endocardite bovis I foi submetida a colonoscopia. Os pólipos intestinais foram avaliados histologicamente, e o termo” adenoma avançado ” foi reservado para adenomas com um diâmetro >1 cm concomitantes com achados histológicos tubulovílicos ou villosos, displasia de alto grau ou carcinoma precoce .

o diagnóstico de cirrose hepática foi estabelecido com base nos resultados de exames clínicos e bioquímicos e ultra-sonografia (padrão grosseiro, fronteiras irregulares, hipertrofia do lobo esquerdo e hipertensão portal). As bactérias foram identificadas usando métodos convencionais (coloração de Gram e teste de catalase), e a determinação de Espécies foi realizada usando API 20 Strep (BioMèrieux). Os estudos de susceptibilidade aos antibióticos foram realizados pelo método Kirby-Bauer; a determinação da concentração MIC e bactericida foi feita utilizando um método de microdilução, de acordo com as diretrizes do NCCLS .

para análise estatística, as diferenças entre variáveis contínuas, resumidas como valores médios ± DP, foram analisadas com o teste t do estudante quando normalmente distribuídas; caso contrário, foram analisados usando o teste Mann-Whitney U. As diferenças entre frequências foram analisadas usando o teste χ2. Um valor P de ⩽.05 foi assumido para denotar significância estatística.

resultados

trinta doentes tiveram endocardite S. bovis (28 casos foram devidos a S. bovis i e 2 A S. bovis II). As características demográficas e clínicas destes doentes e 169 doentes com endocardite não–S. bovis estão descritas na tabela 1. A idade foi de 58, 6 ± 12, 4 anos para o Grupo endocardite S. bovis e 46, 0 ± 17, 0 anos (P = .001) para todos os doentes com endocardite. De notar que 23 (77%) de 30 doentes com endocardite S. bovis tinham sido observados desde 2000. S. bovis endocardite teve uma prevalência de 7% durante 1990-1999 e, desde 2000, teve uma prevalência de 25,3%. Os detalhes dos doentes com endocardite S. bovis estão descritos no quadro 2.

estudos ecocardiográficos. Vinte e sete pacientes tinham uma válvula nativa infectada, e três tinham uma válvula protética infectada. Dos 27 casos de infecção por válvulas autóctones, 12 envolveram válvulas mitral e aórticas, 8 envolveram válvulas aórticas, 4 envolveram válvulas mitrais, 1 envolveram válvulas aórticas e tricúspidas e 2 envolveram válvulas tricúspidas. Os 3 casos de infecção da válvula prostética envolveram 2 válvulas aórticas e 1 válvula mitral. Foi observado um envolvimento bivalvular mais frequentemente em doentes com endocardite S. bovis do que nos doentes com endocardite devida a outros microrganismos (13 de 30 vs. 13 de 169; P < .001). Todos os pacientes tinham pelo menos uma vegetação de válvula, e 14 tinham veget 2 vegetações. Nove doentes tinham uma válvula rompida.

avaliação hepática. Foi observada doença hepática crónica em 17 (60, 7%) de 28 doentes com endocardite S. bovis I. A doença hepática foi relacionada com o vírus em 14 doentes (12 com a doença do VHC e 2 com a doença do VHB), foi associada a abuso de etanol em 2 e foi criptogénica em 1 (doente 19). Nenhum dos pacientes tinha histórico de abuso de drogas. Onze doentes tinham cirrose hepática, três tinham fibrose difusa e três tinham hepatite crónica. Entre os pacientes cirróticos, 1 (paciente 12) tinha sido submetido a hepatectomia parcial prévia para carcinoma hepatocelular, e 4 (pacientes 4, 25, 26 e 28) tinha cirrose descompensada com ascite na admissão ao hospital.

entre os 169 doentes com endocardite não S. bovis, observou-se doença hepática crónica em 26 (15, 3%; 25 tinham doença do VHC e 1 tinha doença do VHB); 3 doentes tinham cirrose hepática e 14 tinham antecedentes de uso de fármacos para injecção. Assim, a prevalência de doenças hepáticas crônicas entre pacientes com S. a endocardite bovis I foi significativamente mais elevada do que nos doentes com endocardite com outra etiologia (60% vs. 15, 3%; P < .001).

avaliação da colonoscopia. Vinte e sete dos 28 doentes com endocardite de S. bovis I foram submetidos a colonoscopia, e os pólipos foram encontrados em 14 (52%). Um doente (paciente 9) não foi submetido a este procedimento devido a condições clínicas graves (insuficiência cardíaca congestiva e embolismos múltiplos) e morreu 7 dias após a hospitalização. Entre os 14 doentes com adenoma, 5 tinham pólipos adenotubulares, 8 tinham adenoma avançado (4 dos quais tinham vários pólipos) e 1 tinham um adenocarcinoma cólon. Quatro doentes (doentes 10, 17, 26 e 27) apresentaram lesões colónicas e doença hepática crónica (Tabela 2).

os 2 doentes com endocardite S. bovis II tiveram função hepática normal. Um (paciente 6) foi submetido a colonoscopia e não foram encontradas lesões intestinais. Ele tinha um mau estado dentário, o que era um possível portal de entrada para os patógenos. A outra (paciente 18) era uma mulher de 21 anos com desfiles anais inflamados.

acontecimentos embólicos. Ocorreram trinta e quatro acontecimentos embólicos em 22 (73, 3%) de 30 doentes (Tabela 2). A incidência de acontecimentos embólicos em doentes com endocardite S. bovis foi superior à dos doentes com endocardite devido a outra etiologia (22 de 30 vs. 68 de 169 doentes; P = .002). Entre estes 22 doentes, a embolia envolveu o cérebro em 40, 9%, o baço em 27, 3%, e ambos os rins e pulmões em 9, 1%. Não se observaram diferenças na distribuição de embolismos periféricos entre doentes com endocardite S. bovis e doentes com endocardite não S. bovis.

embolismos já estavam presentes na admissão em 14 (46,7%) de 30 pacientes. Ocorreram acontecimentos embólicos hospitalares em 18 doentes (60%), apesar do tratamento antibiótico apropriado. A maioria destes acontecimentos embólicos foi observada 8-21 dias (15, 6 ± 9, 8 dias) após o início da terapêutica. De interesse, 9 pacientes com embolismos hospitalares tiveram um evento embólico antes da admissão. Além disso, o embolismo que ocorreu durante a hospitalização pareceu ser mais frequente entre os doentes com doença hepática.

Diskite. Na admissão, 7 doentes com endocardite S. bovis (23.3%) mostraram sinais e sintomas de disquite, e 5 deles também tinham experimentado grandes eventos embólicos antes da hospitalização. Em contraste, apenas 1 doente (com endocardite de Staphylococcus aureus) dos 169 doentes com endocardite causada por outros agentes teve envolvimento vertebral (P < .001). De interesse, para os 7 pacientes com envolvimento da coluna vertebral, os sintomas de disquite foram as manifestações clínicas iniciais da doença. A ressonância magnética da coluna vertebral do doente 16 com diskite grave é mostrada na Figura 1.

a susceptibilidade a Antibióticos estudos. Todas as estirpes eram suscetíveis à penicilina, ampicilina, vancomicina e teicoplanina. Observou-se resistência a vários antibióticos: 73% das cepas foram resistentes à tetraciclina, 63% eram resistentes à eritromicina, 40% eram resistentes à trimetoprima-sulfametoxazol, 23% eram resistentes à ciprofloxacina, e 17% eram resistentes a ofloxacina. Entre os aminoglicosídeos, 57% das cepas foram resistentes à amicacina, 53% eram resistentes à tobramicina, 13% eram resistentes à gentamicina, e 10% eram resistentes à netilmicin; não foram os casos de alto nível de resistência. Vinte e dois (73%) de 30 estirpes apresentaram resistência à estreptomicina; destes, 6 (27%) apresentaram resistência de alto nível (CMI de estreptomicina, >2000 mg/L).

tratamento. Dezoito pacientes foram tratados apenas com terapia médica e 12 com terapia médica e cirurgia. Três pacientes (pacientes 13, 28 e 30) necessitaram de cirurgia cardíaca logo após a hospitalização. O tratamento antibiótico foi, na maioria dos casos, uma combinação de ampicilina (12 g iv) e gentamicina (3 mg/kg / dia, iv) ou netilmicin (5 mg/kg / dia iv) para as 2 primeiras semanas, seguido por ampicillin sozinho durante 2 semanas adicionais. Nos doentes com disquite, a ciprofloxacina ou levofloxacina substituíram o aminoglicosido após a segunda semana de tratamento. Estes últimos doentes foram tratados durante 2 meses.

Cinco (16, 7%) de 30 doentes morreram; 3 tinham recebido terapia médica sozinha e 2 tinham sido submetidos a cirurgia. A morte foi o resultado de uma embolia cerebral grave nos doentes 9 e 28, cirrose do VHC descompensado nos doentes 4 e 25 e complicações pós-cirurgia no doente 5.

O intervalo entre o aparecimento da febre e o diagnóstico foi de 118.3 ± 55.3 dias (intervalo, 42-240 dias) para os pacientes que precisavam de cirurgia e de 73,7 ± 40.2 dias (intervalo, 30-180 dias) para aqueles que são recuperados com a terapia médica sozinho (P = .028).

discussão

este estudo foi realizado para elucidar alguns aspectos importantes da endocardite de S. bovis, uma doença que despertou recentemente interesse pela sua incidência aparentemente crescente nos últimos anos. Na verdade, 77% dos pacientes desta série foram vistos nos últimos 4 anos.

confirmámos que a endocardite devida à infecção por S. bovis I estava associada a uma idade avançada e a um envolvimento mais frequente de válvulas nativas (aórtica isolada ou em combinação com outras válvulas) . No entanto, a descoberta mais interessante em nossos pacientes com S. endocardite bovis I foi que , além da já estabelecida associação com lesões colônicas (47% nesta série), encontramos uma notável associação com doença hepática crônica (60%). Estes dados são mais notáveis se considerarmos que a prevalência de doença hepática em nossos pacientes com endocardite devido a outros microrganismos foi de 15,3% e, se os consumidores de drogas são excluídos, 7,1%.

a associação de bacteremia ou endocardite de S. bovis com doença hepática crónica foi anteriormente notificada apenas em casos anedóticos ou estudos retrospectivos . Em séries recentes, a associação com a doença hepática não foi avaliada . Um estudo retrospectivo envolvendo 92 doentes com bacteremia ou endocardite devida a S. bovis demonstrou a presença de doença hepática em 50% dos doentes como uma única condição associada ou, menos frequentemente, associada a lesões colónicas . Também observamos que a doença hepática e os adenomas do cólon eram mutuamente exclusivos em todos os nossos pacientes, exceto em 4.

S. bovis I é um habitante normal do tracto gastrointestinal, e o transporte fecal é ainda mais elevado para doentes com neoplasias colónicas . Portanto, é concebível que a bacteremia espontânea, via neoangiogênese tumoral e necrose da parede do vaso, pode levar à colonização da válvula e endocardite. Além disso, outras doenças que não o cancro do cólon, como a cirrose hepática, podem predispor os doentes para bacteremia sistémica devido a manobras sanguíneas intrahepáticas e à diminuição da depuração bacteriana do sangue portal . Condições microambientais favoráveis para a proliferação de bactérias anaeróbias e S. bovis podem ser induzidas pelo TNF-α . Níveis elevados desta citoquina são encontrados em doentes com doença hepática viral crónica e estão correlacionados com a gravidade da doença .

Outra observação importante que emergiu deste estudo é particularmente elevada taxa de bivalvular envolvimento (43%) e embolia (73.3%) em pacientes com S. bovis endocardite, em comparação com aqueles com endocardite causada por outros agentes. Outros países reportaram recentemente dados semelhantes . A endocardite infecciosa envolvendo múltiplas válvulas é pouco frequente . Na nossa série, o envolvimento bivalvular foi de 12,3% na população em geral (43,3% em S. endocardite bovis e 7, 7% noutros endocardite). A bacteremia contínua e a capacidade de S. bovis aderirem ao colagénio, à fibronectina e à laminina podem explicar a tendência de S. bovis para infectar >1 válvula .

endocardite causada por S. bovis I foi frequentemente complicada por uma elevada taxa de acontecimentos embólicos (73, 3% dos doentes), frequentemente múltiplos. Devido aos seus níveis mais baixos de albumina, os doentes cirróticos pareciam mais propensos a embolismos. Este achado é consistente com o nosso relatório anterior de que baixos níveis de albumina podem ser um preditivo de embolia . Embora a maioria destes embolismos principais ocorreu em uma fase anterior da doença, não foi incomum observá-los mesmo em uma fase posterior, apesar do tratamento antibiótico apropriado. Isto contrasta com o pressuposto de que o risco de embolismo deve diminuir à medida que a terapêutica específica continua . A alta taxa de embolismo tardio em nossa série pode ser explicada, pelo menos em parte, pela alta taxa de envolvimento bivalvular, a presença de várias vegetações, e a alta taxa de embolismos já presentes na admissão. Com efeito, foi notificada uma elevada incidência de embolismos tardios em doentes que já tiveram um acontecimento embólico durante o curso da doença .

um aspecto peculiar da endocardite infecciosa S. bovis parece ser o envolvimento vertebral, o que é raro em casos de endocardite infecciosa devido a outros patógenos. Nesta série, foi de 23,3%, o que é semelhante ao observado em outros lugares . Foi notificada espondilodisquite devida A S. bovis durante a bacteremia com ou sem endocardite . Até à data, a patogênese do envolvimento espinal durante a endocardite é controversa. Em particular, pode-se questionar se a diskite deve ser considerada um fenômeno embólico ou o resultado da semeadura durante a bacteremia. Na nossa série, a disquite foi sempre o primeiro sinal de doença. Parece que este microorganismo pode ter um tropismo particular para a coluna vertebral , e pode-se argumentar que a colonização óssea ocorre simultaneamente com a colonização da válvula durante a bacteremia sustentada, em vez de como uma consequência de embolismo periférico. Os sintomas de diskite podem resultar num diagnóstico atrasado da endocardite e no consequente risco de complicações graves.

uma conclusão particular desta série foi a observação de 2 doentes com endocardite da válvula tricúspide. A endocardite tricúspide da válvula devido a S. bovis parece ser uma condição pouco frequente; até à data, apenas 7 casos foram notificados na literatura . A virulência dos organismos e defeitos septais ou resultados anormais das válvulas podem desempenhar um papel.

a mortalidade hospitalar por endocardite de S. bovis foi relatada como sendo de 2% -18% ; em nossa série, foi de 16,7%. É lógico supor que a mortalidade nesta série pode ser influenciada por uma combinação de diferentes fatores, tais como condições clínicas subjacentes, atraso no diagnóstico, e gravidade do embolismo e envolvimento da válvula. Na verdade, houve um atraso significativo no diagnóstico de pacientes que morreram ou necessitaram de cirurgia.

em conclusão, este relatório sublinha que, para além do envolvimento colónico, existe uma relação estreita entre a doença hepática e a endocardite S. bovis I, pelo menos na nossa cidade; por isso, recomenda-se um estudo cuidadoso da função hepática nestes doentes. S. a endocardite bovis é caracterizada por uma alta taxa de envolvimento bivalvular e embolia. O início da doença pode ser atípico, com complicações incomuns, tais como diskite que pode atrasar o diagnóstico e piorar o prognóstico. Num futuro próximo, estudos específicos da diversidade de subespécies podem esclarecer os diferentes comportamentos epidemiológicos e clínicos das estirpes pertencentes ao Grupo S. bovis.Agradecemos ao Prof. Bruno Hoen e ao Dr. Chistopher H. Cabell por reverem criticamente o artigo e a Geltrude Fiorillo pela sua valiosa assistência técnica.