Síndromes de hemorragia Alveolar (hemorragia Alveolar difusa)

o que todos os médicos precisam de saber:

hemorragia alveolar difusa (DAH) é uma doença com risco de vida caracterizada clinicamente pela presença de hemoptise, hematócrito em queda, infiltrações pulmonares difusas e insuficiência respiratória hipoxémica. A DAH deve ser considerada uma emergência médica devido à morbilidade e mortalidade associadas à incapacidade de tratar a doença prontamente. O tratamento da DAH varia entre cuidados de suporte e abstinência de medicamentos ofensivos, a doses elevadas de esteróides, medicamentos imunossupressores e plasmaferese.

Classificação:

DAH podem ser amplamente classificados em 4 grupos principais

Imune (vasculite, doença do tecido conjuntivo)
Insuficiência Cardíaca (sistólica/diastólica, valvular)
Diversos (infecção, trauma, distúrbio de coagulação, câncer, medicamentos)
Idiopática

DAH é associado a um número de entidades clínicas. Síndromes renais pulmonares, distúrbios do tecido conjuntivo e fármacos constituem a maioria dos casos de DAH. A hemorragia origina-se na microvasculatura pulmonar, ao invés da circulação brônquica ou anormalidades parenquimais. A DAH é uma síndrome clínica-patológica caracterizada pela acumulação intra-alveolar de glóbulos vermelhos que se origina dos capilares intersticiais (arterióis pré-Capilares, Capilares alveolares, ou venulas pós capilares). Uma revisão retrospectiva de 34 casos de DAH revelou que quase um terço dos casos foram causados por granulomatose com poliangiite (anteriormente denominada granulomatose de Wegener).Tem a certeza que o seu doente tem uma hemorragia Alveolar difusa? O que esperas encontrar?

embora a hemoptise seja considerada o sinal cardinal da DAH, ela pode estar ausente em até 33 por cento de todos os pacientes; portanto, a ausência de hemoptise não exclui a DAH. Hemoptise pode ser um evento dramático ou pode evoluir ao longo de dias a semanas. Os sintomas da DAH, além da hemoptise, tendem a não ser específicos; eles podem incluir, mas não estão limitados a febre, dor no peito, tosse, e dispneia. Os resultados do exame podem incluir regras sobre exames e insuficiência respiratória.

deve ser obtida uma história detalhada e exame físico, incluindo questões relacionadas com distúrbios do tecido conjuntivo, estado do VIH, exposição ao fármaco, exposições ocupacionais e história cardíaca.

a pedra angular do diagnóstico é uma abordagem multifacetada envolvendo:

História e física
Laboratórios
estudos de Imagem
Não-pulmonar invasiva estudos de diagnóstico
procedimentos de Diagnóstico

é importante estabelecer a causa de DAH, uma vez que praticamente todos os casos, exceto os relacionados com a esmagadora alveolares difusas danos, são potencialmente reversíveis. O tratamento é dirigido à etiologia subjacente e normalmente inclui corticosteróides, troca plasmática total e terapêutica imunossupressora.

cuidado: existem outras doenças que podem imitar hemorragia Alveolar difusa:

qualquer distúrbio que possa levar a alterações no vidro moído na imagem e hipoxia pode parecer semelhante a hemorragia alveolar. Estes incluem doenças inflamatórias, dpi, insuficiência cardíaca congestiva, pneumonia, vasculite, síndromes eosinofílicas, doenças infecciosas.Como e / ou por que o paciente desenvolveu hemorragia Alveolar difusa?

comum a todas as causas de DAH é a lesão na membrana basilar do leito capilar alveolar, que permite a acumulação de glóbulos vermelhos no espaço alveolar. No entanto, a lesão na membrana basilar é única para a doença sistémica específica subjacente ao DAH, e em alguns casos o mecanismo de lesão permanece desconhecido (Ver Tabela I).

Geral de estratégias de tratamento baseado na etiologia das DAH

Esteróides poupadores de regimes imunossupressores para DAH secundário pulmonar capillaritis

radiografia do tórax e TAC que ilustram o processo de enchimento alveolar de DAH

quais são os indivíduos com maior risco de desenvolver hemorragia Alveolar difusa?

de longe, o maior factor de risco para o desenvolvimento de DAH é um diagnóstico estabelecido de uma vasculite sistémica (vasculite granulomatosa associada à ANCA, doença anti-GBM, les, etc.)

hemorragia Alveolar pode ser a manifestação de granulomatose com poliangiite (GPA) em aproximadamente 8% dos pacientes com a doença. É diagnosticada em menos de 2-4% dos pacientes com LES; no entanto, a taxa de mortalidade se aproxima de 50%. A DAH é encontrada em até 66% dos pacientes em série de autópsias. Apenas 5-10% dos casos de síndrome de Goodpasture (doença anti-GBM) terão apresentado apenas DAH. Embora a literatura sobre HIV e DAH seja limitada, uma série de casos de pacientes com HIV com sarcoma de Kaposi (KS) descobriu que 75% destes pacientes tinham hemorragia alveolar. Não houve efeito na mortalidade de 12 meses.

outras causas clínicas importantes da DAH que não são de natureza vasculítica são infecção, SDRA, o uso de anticoagulantes com tempos de hemorragia supra-terapêutica e o uso de medicamentos IIB/IIIA após intervenções percutâneas. DAH após transplante de células estaminais hematopoiéticas (HSCT) é uma complicação devastadora que carrega uma mortalidade global de 70-100%. O tempo mediano para o início após o transplante foi entre 21 e 23, 5 dias de acordo com duas avaliações.

não existem estudos prospectivos que estimem a frequência relativa de DAH. Estudos epidemiológicos mostram que a prevalência e incidência das patologias auto-imunes está aumentando, com a prevalência global da vasculite sistémica primária’ de 90 a 257 por milhão e a incidência é estimada em 10 a 20 por milhão.

que estudos laboratoriais deve encomendar para ajudar a fazer o diagnóstico e como deve interpretar os resultados?

uma diminuição inexplicável da hemoglobina no ajuste da insuficiência respiratória com infiltrados difusos deve levar a uma suspeita de DAH. O trabalho adicional deve ser direcionado para a etiologia da DAH: serologias auto-imunes (por exemplo, ANA, dsDNA, ANCA, anti-GBM), estudos de coagulação e esfregaço de sangue periférico devem ser enviados rotineiramente. Devem ser realizados exames de urina com avaliação microscópica para avaliar a possível síndrome pulmonar-renal. Não há testes genéticos disponíveis para confirmar o diagnóstico de DAH.Que estudos de imagem serão úteis para fazer ou excluir o diagnóstico de hemorragia Alveolar difusa?

radiografia de tórax não é específica e revela um processo de enchimento alveolar que pode ser irregular, focal, ou difusa na natureza. Radiografia torácica também pode ser usado para seguir o curso clínico da doença.
a TC torácica geralmente mostra opacidades difusas e frequentemente bilaterais de vidro moído. A TC também pode ser usada para definir a extensão da doença e ajudar a localizar o segmento onde a lavagem broncoalveolar (BAL) deve ser realizada.

que estudos de diagnóstico pulmonar não invasivo serão úteis para fazer ou excluir o diagnóstico de hemorragia Alveolar difusa?

os testes da função pulmonar (TFP) são raramente indicados em situações agudas. Se obtido, uma maior capacidade difusa de dióxido de carbono (DLCO) deve alertar o médico para a possibilidade de hemorragia alveolar. Os testes da função pulmonar devem ser realizados após a resolução da DAH, particularmente nos doentes em risco de recorrência da DAH (isto é, vasculite sistémica).

ecocardiografia Transhorácica (TTE) deve ser realizada para excluir a presença de doença valvular ou disfunção miocárdica como causa de DAH.

que procedimentos de diagnóstico serão úteis para fazer ou excluir o diagnóstico de hemorragia Alveolar difusa?

o diagnóstico é estabelecido após broncoscopia com lavagem broncoalveolar em série (BAL) revelando progressivamente fluido mais sangrento ou aumentando a contagem de glóbulos vermelhos.

o broncoscópio está preso em um bronco subsegmental próximo à região de envolvimento, e três alíquotas em série de 30 a 60 mL de solução salina são instilados e retirados. Se o BAL se torna progressivamente mais hemorrágico, sugerindo origem alveolar ou capilar, o diagnóstico de DAH é confirmado. Em alternativa, se o aspirado BAL retornado ficar limpo com cada alíquota, a hemorragia não é consistente com DAH. A presença de macrófagos carregados de hemossiderenos no BAL (>20%) é útil na detecção de DAH também. O líquido de lavagem broncoalveolar deve ser enviado para culturas bacterianas e para a PCR viral para excluir causas infecciosas de danos alveolares difusos e para assegurar que não há infecção antes da imunossupressão com doses elevadas, se necessário.

a biópsia pulmonar cirúrgica deve ser considerada se a história clínica ou os testes serológicos não revelarem ou se a doença for refractária ao tratamento. As biópsias transdobronquiais são insuficientes para o diagnóstico histopatológico.Se houver suspeita de síndrome pulmonar-renal, deve prosseguir-se uma biópsia renal com imunofluorescência directa, uma vez que este procedimento apresenta uma baixa taxa de morbilidade.

que estudos patológicos / citológicos / genéticos serão úteis para fazer ou excluir o diagnóstico de hemorragia Alveolar difusa?

a DAH tem três padrões histopatológicos na biópsia do pulmão aberto.:

capilarite pulmonar: infiltração neutrofílica da parede alveolar e destruição do capilar levando a hemorragia nos sacos alveolares.
hemorragia Bland: hemorragia sem destruição alveolar ou inflamação.
lesão alveolar difusa: septa edematosa, mas sem inflamação.

o padrão histopatológico mais comum que causa DAH é a capilarite pulmonar, tipicamente no contexto de uma doença reumatológica ou vasculite sistémica.

biópsia Renal para avaliar pulmonar, renal, síndromes, se indicado, e para descartar outras doenças que podem apresentar-se com hemorragia pulmonar:

Imunofluorescência pode mostrar:

SLE: “clusters” de complexos imunes

Anti-GBM: linear deposição no porão membranas

ANCA associada a vasculite granulomatosa e Microscópica Polyangiitis: ausência de deposição imunocomplexa

se você decidir que o paciente tem hemorragia Alveolar difusa, como o paciente deve ser controlado?

o objectivo do tratamento é estabilizar o doente, interromper a progressão do processo da doença e limitar os danos nos órgãos finais. O tratamento deve ser direccionado para a causa subjacente da DAH (Ver Tabela 2), sendo a vasculite sistémica mais comum. Em casos de progressão rápida ou fulminante, a instituição de tratamento empírico é apropriada.

Quadro 1.

Pulmonar Capillaritis	Bland Hemorragia	Alveolares Difusas Danos
Doenças do Tecido Conjuntivo: doença Mista do tecido conjuntivo Antiglomerular membrana basal de anticorpos doença de Goodpasture) Polimiosite Principal anticorpo antifosfolípide síndrome artrite reumatóide lúpus erythematosis (SLE) esclerodermia Sistêmica	Doenças do Tecido Conjuntivo: Antiglomerular membrana basal de anticorpos doença de Goodpasture) lúpus erythematosis	Infecção: Qualquer associado com SDRA Viral
Vasculites Sistêmicas: ANCA associada a vasculite granulomatosa (Wegener) Microscópica polyangitis síndrome de behçet Cryoglobulinemia Pauci-imune glomerulonefrite púrpura de henoch-Schoenlein púrpura pulmonar Isolada capillaritis (ANCA positivo ou negativo) Idiopática glomerulonefrite	Medicamentos*: Anticoagulant therapy Platelet glycoprotein IIA/IIIB	Drugs*: Amiodarone Cytotoxic agents Nitrofurantoin Penicillamine Propylthiouracil Sirolimus
Drugs*: Diphenylhydantoin Propylthiouracil Retinoic acid syndrome Other: Hematopoietic Stem Cell Transplant Acute lung transplant rejection Ulcerative Colitis Myasthenia gravis Leptosporosis	Other: hemossiderose pulmonar idiopática stenosis Mitral doença pulmonar veno-occlusiva endocardite bacteriana Subacute Leptosporose Apneia Obstrutiva do sono	doença do tecido conjuntivo: polimiosite erthematose do lúpus sistêmico
		Other: Crack cocaine inhalation Hematopoietic stem cell transplant Radiation therapy ARDS (any cause)
		Miscellaneous histologies
		Pulmonary veno-occlusive disease
		Lymphangioleiomyomatosis
		Pulmonary capillary hemangiomatosis
		Fibrillary glomerulonephritis
		Metastatic renal cell carcinoma
		Epithelioid hemangioepithelioma
		Angiocarcoma
		Choriocarcinoma síndrome de
* as Drogas são uma causa frequente de DAH. pneumotox.com é um motor de busca que permite que um clínico para determinar rapidamente se uma droga foi relatado para causar doença pulmonar.

Tabela 2.

Acute Exacerbation of Interstitial Lung Disease

Diffuse alveolar damage on backdrop of the underlying ILD

Idiopathic pulmonary fibrosis, Connective-tissue-associated ILD

Acute Interstitial Pneumonitis

Organizing diffuse alveolar damage

Idiopathic (Hamman-Rich syndrome), collagen vascular disease, cytotoxic drugs, infections

Acute Eosinophilic Pneumonia

Eosinophilic infiltration and diffuse alveolar damage

Idiopathic, drogas

Aguda, Cirrose Organização de Pneumonia

Organização de pneumonia

Idiopática, doença vascular de colágeno, medicamentos, radiação, infecções

Pneumonite de Hipersensibilidade Aguda

Granulomatosa celular e pneumonite com alveolares difusas dano

Inalação de antígenos

Glicocorticóides são o esteio do tratamento, se pulmonares capillaritis é a etiologia do DAH.

dose: metilprednisolona 500 mg a 1g por dia ou dividida em doses durante três dias e depois 0.5 mg/kg/dia
Duração: normalmente prolongado cone longo de meses como esteróides poupadores de agentes imunossupressores são iniciadas e toma o efeito

Outros medicamentos imunossupressores são dirigidos a etiologia subjacente (ver Tabela 3) e são dadas em conjunto com ou apenas seguir glicocorticóides pulso.

Quadro 3.

Serologic	Non-serologic
Complete blood cell counts, Comprehensive metabolic panel, Coagulation studies, Blood smear	Urinalysis with microscopic evaluation
ANA, RF, anti-CCP, P-ANCA, C-ANCA (MPO, PR3), Anti-GBM antibodies, Anti-ds DNA, Antiphospholipid antibodies, Anti-Smith	Transthoracic echocardiogram
Complements, Cryoglobulins	CT chest
	Serial chest X-rays

A ciclofosfamida pode ser administrada mais facilmente em doentes com um diagnóstico pré-existente de vasculite sistémica e deve ser considerada em doentes adequados com vasculite grave. Deve considerar-se cuidadosamente o seu uso empírico devido ao potencial de toxicidade prolongada e ao seu atraso nos efeitos terapêuticos, que pode ser até três semanas após a administração. A ciclofosfamida tem um perfil de efeito secundário substancial, incluindo supressão da medula óssea – que pode proibir a sua utilização na unidade de cuidados intensivos–e cistite hemorrágica. Apesar destas reservas, a combinação de corticosteróides pulsados e ciclofosfamida reduziu drasticamente a mortalidade em doentes com vasculite sistémica.

se for tomada a decisão de iniciar a ciclofosfamida, a terapêutica intravenosa tem vantagens sobre a administração oral, particularmente no doente crítico. A administração intravenosa versus oral é igualmente eficaz na indução da remissão na vasculite associada à ANCA e tem menos risco de neutropenia. Hidratação adequada e pré-tratamento com Mesna deve ser utilizado para ajudar a diminuir o risco de cistite hemorrágica. Deve ser efectuada uma monitorização cuidadosa das contagens sanguíneas completas e da função renal. Devem ser feitos ajustes de dose adequados se houver evidência de neutropenia ou lesão renal.O Rituximab é um anticorpo monoclonal anti-CD20 que atinge as células B. Os corticosteróides da dose de pulso e a ciclofosfamida IV são considerados o actual padrão de tratamento da DAH que é devido a vasculite sistémica.; contudo, o perfil de efeitos secundários e o potencial para imunossupressores graves podem limitar a utilização de ciclofosfamida. De acordo com RAVE-ITN, um ensaio Aleatório, em dupla ocultação, duplo-simulado, de não-inferioridade, a utilização de rituximab em doentes com vasculite associada à ANCA foi tão eficaz na indução de remissão como a ciclofosfamida.Devem ser tomadas medidas de suporte para prevenir a morbilidade. No doente em estado crítico, deve ser utilizada a estratégia de protecção pulmonar para ventilar e corrigir uma coagulopatia subjacente. A infecção é uma causa importante de mortalidade em doentes imunosupressos, pelo que deve ter-se cuidado para prevenir infecções iatrogénicas.

Salvamento terapias são usados para evitar a morte em pacientes criticamente doentes para os quais a estabilização rápida é necessária, e para permitir estabelecido terapias de tempo para ter efeito:

ECMO: Extracorporal membrana de oxigenação (ECMO) é uma vida de poupança de terapia em recém-nascidos e crianças com insuficiência respiratória grave. Requer acesso a um perfusionista qualificado e a um centro de cuidados terciários com cirurgiões experientes. O ECMO tem uma contra-indicação relativa em doentes com doença sistémica; no entanto, vários relatórios de casos descrevem a utilização do ECMO em casos de insuficiência respiratória grave que se deveu ao DAH na vasculite sistémica. Embora estes relatórios sugiram que o ECMO pode ser utilizado, deve ter-se o cuidado de escolher o doente apropriado para esta terapêutica, que deve ser considerada uma terapia de última linha.
factor VIIa recombinante humano: o processo de hemostase requer um factor de coagulação intacto e um endotélio vascular normal. O processo de formação de coágulos começa após lesão do endotélio vascular que liberta o factor VII. o factor circulante VII liga-se ao factor tecidular encontrado nas células estromais e fibroblastos, criando o complexo VIIa/TF, iniciando assim a cascata de coagulação extrínseca. Vários casos relatados mostraram o retorno efetivo da hemostase em pacientes com DAH quando a viia rf humana é administrada por administração broncoscópica ou tratamento nebulizado. 1
ácido Transexcâmico (TXA): Um agente anti-fibrinolítico sintético barato que tem sido útil para controlar a hemorragia da cirurgia oral e cardíaca. Pesquisadores utilizaram com sucesso injeções de ácido transexâmico e aerossolizadas para controlar seis casos de DAH de diferentes etiologias. Várias fontes citam um aumento do risco de convulsões pós-operatórias em doentes que receberam TXA. Um grande estudo realizado em doentes tratados com TXA durante a cirurgia cardíaca revelou que o TXA tinha maiores taxas de convulsões, necessidade de transfusões e mortalidade.

a retirada do medicamento ou toxina suspeitos e os cuidados de suporte são cruciais nos casos de DAH causados por drogas ou exposições.

Qual é o prognóstico para os doentes tratados da forma recomendada?

a história natural e o prognóstico dependem da causa subjacente da DAH. Naqueles pacientes que são tratados agressivamente com o tratamento direcionado diagnóstico apropriado, a taxa de mortalidade permanece elevada, variando de 13 por cento a 50 por cento, dependendo do diagnóstico subjacente e efeitos colaterais do tratamento. Se a DAH não for tratada, os doentes morrem de insuficiência respiratória progressiva. Apesar das melhores práticas, os doentes podem desenvolver episódios repetidos de DAH, com os quais podem ocorrer sequelas pulmonares a longo prazo, tais como evidência de fibrose pulmonar e enfisema.Que outras considerações existem para pacientes com hemorragia Alveolar difusa?

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