vasopressina e o seu papel nos cuidados críticos

vasopressina ou hormona antidiurética é uma hormona endógena potente que é responsável pela regulação da osmolalidade e volume plasmático. Actua como um neurotransmissor no cérebro para controlar o ritmo circadiano, a termorregulação e a libertação hormonal adrenocorticotrófica (ACTH). O uso terapêutico da vasopressina tornou-se cada vez mais importante no ambiente de cuidados críticos no tratamento da diabetes insípida craniana, anomalias hemorrágicas, hemorragia variceal esofágica, paragem cardíaca assistólica e choque séptico.

Fisiologia

vasopressina é um nonapeptídeo, sintetizado como um pró-hormônio nos corpos celulares magnocelulares das células paraventriculares e supraópticas do hipotálamo posterior. É ligado a uma proteína portadora, neurohypophysin, e transportado ao longo do trato hipofiseal supraóptico para os terminais axonais de neurônios magnocelulares localizados na pituitária posterior. As concentrações plasmáticas normais são < 4 pg ml-1. Tem uma semi-vida de 10-35 minutos, sendo metabolizado por vasopressinases que são encontradas no fígado e rim. A vasopressina atua nos receptores V1, V2, V3 e tipo de oxitocina (OTR).Os receptores V1 encontram-se nos músculos lisos vasculares das circulações sistémica, esplâncnica, renal e coronária. Eles também estão localizados em miométrio e plaquetas. Estes receptores acoplados à proteína G activam a fosfolipase C através da proteína Gq G, O que, em última análise, conduz a um aumento do cálcio intracelular. O principal efeito é induzir vasoconstrição, cuja magnitude depende do leito vascular. Na circulação pulmonar, a vasodilatação é produzida através da libertação de óxido nítrico.Os receptores v2 estão predominantemente localizados no túbulo distal e nas condutas colectoras do rim. Estes receptores acoplados à proteína G estimulam a proteína Gs G para ativar a adenilato ciclase, aumentando o campo, causando a mobilização de canais de aquaporina. Estes canais penetram na membrana apical dos túbulos distais e recolhem células de ducto. Os receptores V2 são essenciais para o controlo do volume plasmático e da osmolalidade. A sua presença em células endoteliais induz a libertação de factor Von Willebrand (VWF) e Factor VIII:coagulante (FVIII:C). O VWF protege o FVIII do colapso plasmático e é importante na ligação de plaquetas ao local da hemorragia.Os receptores V3 são encontrados principalmente na hipófise. São receptores G-proteicos acoplados a Gq que aumentam o cálcio intracelular quando activado. Pensa-se que estejam envolvidos na libertação de ACTH e podem actuar como neurotransmissores ou mediadores envolvidos na consolidação ou recuperação da memória e na regulação da temperatura corporal.1, 2

vasopressina tem afinidade igual para a OTR como oxitocina. A activação destes receptores aumenta o cálcio intracelular através da via da fosfolipase C e da fosfoinositida. Encontram-se predominantemente no miométrio e no músculo liso vascular. Além disso, eles estão localizados em células endoteliais vasculares onde eles aumentam a atividade constitutiva de óxido nítrico sintase óxido, aumentando o óxido nítrico, que é um potente vasodilatador. Postula-se que a colocação de OTR no endotélio vascular e sua subsequente ativação pode explicar a resposta seletiva da vasopressina em diferentes camas vasculares. Os receptores V1 e V2 localizados no endotélio vascular também podem ter um papel ao aumentar a produção.3

Controlo da libertação

a Tabela 1 ilustra os factores que afectam a libertação de vasopressina. A maioria dos factores (físicos ou químicos) provoca estimulação directa da libertação de vasopressina. A hipoxemia e a acidose estimulam os quimioreceptores do corpo carótido, causando a libertação de vasopressina. A estimulação da catecolamina dos receptores adrenérgicos centrais tem uma variedade de efeitos na libertação de vasopressina. A baixa concentração, as catecolaminas activam os receptores α1 que induzem a libertação de vasopressina. Em concentrações mais elevadas, as suas acções nos receptores α2 e β inibem a libertação de vasopressina.3

O mais potente estímulo para a liberação de vasopressina é um aumento da osmolaridade do plasma. Osmorreceptores centrais nos núcleos subfornicos dos órgãos, localizados fora da barreira hemato–encefálica, monitorizam a osmolalidade plasmática sistémica. Osmorreceptores periféricos são encontrados nas veias portais e dar o alerta precoce da ingestão de alimentos e osmolalidade fluida. Os sinais são transmitidos através do vago para o núcleo de tractus solitarius, área postrema, e medula ventrolateral, e, finalmente, para os núcleos paraventricular e supraoptic núcleos, onde a vasopressina é fabricado na via magnocelular do neurônio células do corpo. A osmolalidade é finamente controlada na gama de 275-290 mOsm kg-1. Uma diminuição de 2% na água corporal total resulta na duplicação da concentração plasmática de vasopressina. Isto atua nos receptores V2 aumentando a permeabilidade do ducto coletor à água. Inversamente, um aumento de 2% na água corporal total resultará na supressão máxima da libertação de vasopressina e na diluição máxima da urina de 100 mOsm kg−1.

volume plasmático e a alteração resultante na pressão arterial são controladores menos sensíveis da libertação de vasopressina, mas a resposta potencial excede em muito a induzida por alterações na osmolalidade plasmática. É necessária uma redução de 20-30% na pressão arterial média (mapa) para induzir uma resposta. Isto resulta numa redução da produção de baroreceptor arterial causando um aumento exponencial na libertação de vasopressina. A resposta a uma redução do volume plasmático e o seu efeito na libertação de vasopressina não está bem definida, mas é provavelmente qualitativa e quantitativamente semelhante. É necessária uma redução de 8-10% no volume plasmático, detectada pelos receptores de estiramento auricular, para induzir um aumento exponencial na libertação de vasopressina. Uma redução no volume plasmático aumenta a sensibilidade dos osmorreceptores e vice-versa. No entanto, à medida que o volume plasmático diminui, torna-se cada vez mais difícil manter uma osmolalidade plasmática normal. A defesa do volume plasmático tem sempre precedência sobre a osmolalidade plasmática. Sabe-se menos sobre elevações agudas da pressão arterial e volume, mas ambos parecem suprimir a libertação de vasopressina.4

Farmacologia

na maioria dos mamíferos, a vasopressina de 8-arginina é a hormona antidiurética nativa. As preparações originais foram extraídas de células pituitárias posteriores (Fig. 1). É agora feito como um peptídeo sintético, argipresina. É metabolizada de forma semelhante à vasopressina endógena e tem uma semi-vida de 24 minutos.

Tri-glicil-lisina-vasopressina é terlipressina ou glipressina. A arginina é substituída pela lisina na posição 8 e tem três resíduos de glicina no início do peptídeo. A substituição da lisina torna-a idêntica à vasopressina de porco. Os três resíduos de glicina tornam a terlipresina um pró-fármaco. No organismo, estes são enzimaticamente clivados pelas peptidases endoteliais para produzir vasopressina da lisina. Tem uma semi-vida de eliminação de 50 min, mas uma semi-vida de efeito de 6 h.

desmopressina (1-deamino-8-o-arginina-vasopressina, DDAVP) é um análogo sintético da vasopressina da arginina. Tem 10 vezes a acção antidiurética da vasopressina, mas 1500 vezes menos acção vasoconstritora. Estas modificações tornam o metabolismo mais lento (semi-vida de 158 min).

utilizações terapêuticas

diabetes insípida craniana

as causas da diabetes insípida estão listadas no quadro 2. Na diabetes craniana insipidus, há uma falta de vasopressina devido à destruição de parte ou de todo o hipotálamo ou glândula pituitária. Isto está em contraste com a diabetes insipidus nefrogénica, onde há uma resistência do rim à acção da vasopressina. Clinicamente, o paciente produz grandes quantidades de urina diluída. A principal característica é que a osmolalidade urinária é inapropriadamente baixa em comparação com a osmolalidade plasmática. Desmopresina (DDAVP) pode reduzir a poliúria, nocturia e polidipsia. É dado nasalmente, sublingualmente, I. M., ou se em ambiente crítico de cuidados, I. V..

Síndrome inadequada de hormônio antidiurético

A síndrome inadequada de hormônio antidiurético é uma forma de hiponatremia, onde o nível do hormônio antidiurético é inadequado para o osmótica ou volume de estímulos, quase uma inversão da craniana diabetes insipidus. As causas podem ser agrupadas em secreção ectópica por tumores, particularmente pequenas células de carcinoma de pulmão, sistema nervoso central, incluindo tumores, infecção e trauma e lesões pulmonares, principalmente infecções e drogas, por exemplo, a carbamazepina. Existem critérios de diagnóstico rigorosos que incluem a necessidade de normovolemia, função endócrina normal, Cardíaca e hepática, na presença de osmolalidade urinária superior à osmolalidade plasmática. O tratamento é a correção da hiponatremia adequada à velocidade de início e Erradicação da causa subjacente.

anomalias hemorrágicas

vasopressina actua através de receptores v2 extra-renais, aumentando predominantemente FVIII:C e VWF. Essas ações são muito úteis em certos tipos de doença de Von Willebrand e em formas leves da hemofilia A, onde existe uma deficiência relativa de FVIII:c. Da mesma forma, em pacientes com comprometimento da função plaquetária devido às drogas, como a aspirina ou insuficiência renal, DDAVP (0.3 µg kg−1 i.v. mais de 15 a 30 min) podem ser úteis antes de pequenos procedimentos cirúrgicos. O mecanismo exato de seu efeito nestas situações não é totalmente compreendido, mas o aumento dos níveis de FVIII que permite a ativação de FX e a ativação mais eficiente de plaquetas são todos importantes.5

hemorragia Variceal esofágica

na doença hepática crónica, a fibrose do fígado resulta num aumento da pressão venosa portal, uma vez que o sangue mesentérico requer um aumento da pressão para fluir através do fígado cicatrizado. Eventualmente, a circulação colateral abre-se para permitir o retorno do sangue para a circulação sistémica através de shunts. Uma delas são as veias gastro-esofágicas intrínsecas e extrínsecas. Estas veias tornam-se cada vez mais dilatadas, formando varizes. A vasopressina, actuando através dos receptores V1, reduz o fluxo sanguíneo portal, o fluxo sanguíneo colateral Sistémico portal e a pressão variceal. Os seus efeitos secundários incluem aumento da resistência vascular periférica, redução do débito cardíaco e diminuição do fluxo sanguíneo coronário. A utilização combinada de trinitrato de glicerilo com vasopressina demonstrou reduzir estes efeitos secundários. Terlipressina, um pró-fármaco da vasopressina, é mais comumente usado. Um estudo Cochrane6 concluiu que a terlipresina produziu uma redução relativa do risco de mortalidade por hemorragia variceal de 34% em comparação com o placebo. A dose I. V. é normalmente de 2 mg 4 por hora.

paragem cardíaca Assistólica

Epinefrina tem sido considerada o principal fármaco para ressuscitação há mais de 100 anos. Recentemente, algumas dúvidas foram lançadas sobre a sua utilização. Os doentes que foram com sucesso ressuscitados com epinefrina apresentaram aumento do consumo de oxigénio do miocárdio e arritmias ventriculares, desfiguração ventilação–perfusão e disfunção do miocárdio pós-ressuscitação. Em sobreviventes de paragem cardíaca, os níveis de vasopressina demonstraram ser mais elevados do que nos que morreram. Wenzel e colegas 7 realizaram um ensaio multicêntrico randomizado, com dupla ocultação, em 1186 doentes que tiveram uma paragem cardíaca fora do hospital. Foram distribuídos aleatoriamente para receber 40 UI de vasopressina ou 1 mg de epinefrina durante a ressuscitação. No grupo assistólico, significativamente mais doentes chegaram ao hospital que receberam vasopressina, em comparação com os que receberam epinefrina (29% vs 20%, P=0, 02). No grupo vasopressina, 4, 7% foram dispensados do hospital em comparação com 1.5% no grupo de epinefrina. De 732 pacientes onde a circulação espontânea não foi alcançado inicialmente, aqueles que receberam a vasopressina, em seguida, a adrenalina, 25,6% de chegar ao hospital, e 6,7% tiveram alta em comparação com 16,4% e 1,7% dos indivíduos que receberam a adrenalina sozinho. Não houve diferença entre os grupos naqueles pacientes que sofreram atividade elétrica sem pulsação ou fibrilhação ventricular prisões cardíacas. Existe uma sugestão de que a vasopressina pode funcionar melhor do que a epinefrina em condições hipoxémicas acidóticas. Outros ensaios demonstraram uma resposta variável à vasopressina em todas as formas de paragem cardíaca. Estas diferenças podem estar relacionadas com a baixa reanimação cardiopulmonar inicial e tempo prolongado para suporte de vida avançado. A tendência sugere um melhor resultado nos grupos de vasopressina, se houve reanimação retardada ou prolongada. O uso de epinefrina em ressuscitação é universal, mas há uma escassez de evidências para mostrar que melhora a sobrevivência nos seres humanos. As Diretrizes europeias de ressuscitação afirmam que não há evidência suficiente para o uso de vasopressina com ou em vez de epinefrina em qualquer tipo de parada cardíaca e que outras evidências são necessárias.

choque séptico

a causa da hipotensão em choque séptico é multifactorial. Vasodilatação inadequada compromete a perfusão de órgãos. Fluidos, vasoconstritores e inotrópicos são geralmente usados para manter a pressão arterial. A norepinefrina é o vasoconstritor mais usado. Infelizmente, o músculo liso cardíaco e vascular pode tornar-se resistente, exigindo doses crescentes de norepinefrina. Isto produz efeitos adversos que incluem aumento da demanda de oxigênio tecidular, redução do fluxo sanguíneo renal e mesentérico, hipertensão pulmonar e arritmias. O papel da vasopressina na manutenção da pressão arterial foi investigado em choque séptico. Landry e colegas (8) foram os primeiros a demonstrar que a vasopressina era inadequadamente baixa em choque séptico vasodilatador. Em 19 doentes com choque séptico vasodilatador, os níveis de vasopressina foram 3.1 pg ml – 1 com pressão arterial sistólica (SAP) de 92 mm Hg e débito cardíaco de 8 litros min−1 (todos os dados são apresentados como valores médios). Em doentes com choque cardiogénico, os níveis de vasopressina foram 22, 7 pg ml−1. Se foi iniciada uma perfusão de 0, 04 UI min−1 de vasopressina, a SAP aumentou de 92 para 146 mm Hg e depois diminuiu quando a vasopressina foi retirada. Uma perfusão de 0, 01 UI min−1 demonstrou aumentar os níveis de vasopressina para o intervalo normal nestes doentes, sugerindo que a redução da secreção, não o aumento do metabolismo, foi a causa da deficiência de vasopressina.

por que a vasopressina é baixa em choque séptico está aberta à conjectura. Parece haver uma resposta bifásica. Inicialmente, os níveis de vasopressina estão elevados, mas 6 h após o início dos níveis de hipotensão podem ser inadequadamente baixos para o grau de hipotensão. Possíveis explicações incluem exaustão de lojas e disfunção Autónoma do sistema nervoso. Doses elevadas de norepinefrina são inibitórias da libertação de vasopressina. O óxido nítrico, um mediador inflamatório, pode também actuar na hipófise para prevenir a libertação.4

numerosos estudos de caso e pequenos ensaios mostram que a vasopressina aumenta a pressão arterial em choque séptico. O maior estudo Aleatório prospectivo controlado foi publicado em 2003 por Dunser e colegas.9 neste estudo, 48 pacientes com catecolamina-resistente vasodilatadoras choque foram prospectivamente randomizados para receber um combinado de infusão de vasopressina, 4 UI h−1 (0.066 UI min−1) e norepinefrina ou noradrenalina sozinho para manter um MAPA acima de 70 mm Hg. O grupo vasopressina mostrou um aumento significativo no mapa, índice cardíaco, Índice de resistência vascular sistémica, e índice de trabalho do AVC do ventrículo esquerdo, bem como redução dos Requisitos de norepinefrina e frequência cardíaca. Em comparação com o grupo da norepinefrina, verificou-se uma melhor preservação do fluxo sanguíneo da mucosa intestinal e uma incidência significativamente menor de taquiarritmias.Na sépsis, existe um aumento da sensibilidade à vasopressina. As teorias sugeridas incluem o aumento da densidade dos receptores à medida que os níveis endógenos de vasopressina são reduzidos e alteração na expressão dos receptores em diferentes camas vasculares com possíveis alterações na transdução do sinal. Pensa-se que a vasopressina e a norepinefrina têm uma acção sinérgica quando utilizadas em conjunto. A vasopressina aumenta o cálcio intracelular, mantendo o tónus vascular quando a sensibilidade ao receptor da norepinefrina é reduzida. Em choque endotóxico, a activação excessiva de canais ATP sensíveis ao potássio provoca um aumento da condutância de potássio, conduzindo ao encerramento de canais de cálcio dependentes da voltagem e à redução do tónus vascular. A vasopressina bloqueia estes canais ATP sensíveis ao potássio, restaurando o tónus vascular. A acção adicional em outros sistemas hormonais como o cortisol e a endotelin1 pode também desempenhar um papel na manutenção da pressão arterial.A utilização de vasopressina não é isenta de efeitos secundários. Pode ocorrer isquémia do miocárdio, mas este efeito é limitado ao evitar doses elevadas. Um efeito variado sobre o fluxo sanguíneo esplâncnico foi encontrado. Com doses mais baixas, ocorre uma resposta mínima desde que os doentes estejam adequadamente cheios intravascularmente. Tanto a dosagem como o momento da utilização da vasopressina na sépsis estão actualmente a ser investigados. No entanto, na literatura, é frequentemente utilizado um intervalo de doses de 0, 01–0, 04 UI min−1 para substituir a queda dos níveis de vasopressina. Normalmente inicia-se quando se utilizam doses crescentes de norepinefrina para manter a pressão arterial. É melhor administrado através do acesso central, uma vez que as extravasações podem causar necrose da pele.

o ensaio de vasopressina e choque séptico (VASST)10 foi o primeiro ensaio multicêntrico, aleatorizado, que comparou doses baixas de vasopressina com norepinefrina em 778 doentes com choque séptico. A utilização de vasopressina não reduziu a mortalidade, mas demonstrou ser tão segura como a norepinefrina. A vasopressina é reconhecida como um vasopressor adjuvante nas orientações sobreviventes da sépsis e certamente o seu uso está a aumentar, mas são necessárias mais investigações para definir o seu papel EXACTO na hipotensão relacionada com a sépsis.