știința narcolepsiei

cercetările recente au arătat că narcolepsia cu cataplexie este cauzată de lipsa hipocretinelor, substanțe chimice cheie ale creierului care ajută la menținerea vigilenței și la prevenirea apariției somnului REM în momente greșite.

Hipocretinele sunt neurotransmițători, substanțe chimice care transmit semnale de la un neuron la un neuron țintă. Hipocretinele sunt produse doar de un mic grup de neuroni din hipotalamus, o regiune a creierului situată aproximativ în spatele ochilor și între urechi. Din miliardele de neuroni din creier, doar aproximativ 100.000-200.000 produc hipocretine. Hipocretinele sunt eliberate din acești neuroni în timpul vegherii și se leagă de receptorii specifici de hipocretină de pe neuronii țintă, ceea ce crește activitatea acestor neuroni.

Hipocretinele au fost descoperite pentru prima dată în 1998, când două grupuri de cercetare le-au identificat independent în creier. 1, 2 Un grup le-a numit hipocretin-1 și -2, iar celălalt grup le-a numit orexin-a și-B. (acest site web folosește termenul „hipocretine”, deoarece acest nume este preferat de clinicieni.)

Hipocretinele și funcția creierului
la persoanele fără narcolepsie și al căror somn este bine reglementat, hipocretinele sunt eliberate în timpul vegherii și cresc activitatea în neuronii țintă care promovează vegherea și suprimă somnul cu mișcare rapidă a ochilor (REM). La persoanele care au narcolepsie cu cataplexie, majoritatea neuronilor care produc hipocretină mor. Lipsa consecventă a hipocretinelor duce la somnolență de durată și la un control slab al somnului REM. De fapt, somnul REM poate deveni atât de slab reglementat încât paralizia sau visarea care apare în mod normal numai în somnul REM se pot amesteca în starea de veghe, provocând cataplexie și halucinații de vis.

deși s-au învățat multe despre narcolepsie cu cataplexie, se știe considerabil mai puțin despre cauza narcolepsiei fără cataplexie. Cel mai probabil, este cauzată de leziuni mai puțin severe ale neuronilor hipocretinei, rezultând simptome mai puține și mai puțin severe. (A se vedea descoperirile cheie de mai jos pentru mai multe despre unele dintre studiile care au aruncat lumină asupra rolului hipocretinelor în narcolepsie.)

cum pierderea hipocretinei afectează creierul
pe lângă dezvăluirea rolului normal al neuronilor hipocretinei în creier, cercetările au oferit multe informații despre modul în care pierderea semnalizării hipocretinei provoacă somnolență și cataplexie.

mulți cercetători teoretizează că somnolența narcolepsiei este o consecință a” instabilității stării de somn”, o condiție în care pragurile dintre trezire și somn sunt ușor traversate, rezultând atât starea de veghe fragmentată în timpul zilei, cât și somnul fragmentat noaptea.

în timpul vegherii normale, neuronii hipocretinei trimit semnale care produc creșteri de lungă durată ale activității multor alți neuroni esențiali pentru susținerea vigilenței și a vegherii. Acești neuroni includ pe cei care produc neurotransmițători cheie, cum ar fi norepinefrina, serotonina și dopamina. În narcolepsie, pierderea hipocretinelor poate duce la o activitate redusă sau inconsistentă în acești neuroni țintă. În consecință, persoanele cu narcolepsie pot fi pe deplin vigilente uneori, dar au mari dificultăți în a susține această vigilență pentru perioade lungi de timp.

cataplexia și paralizia somnului sunt stări neobișnuite în care circuitele creierului care produc paralizie în timpul somnului REM devin active în timpul vegherii. În timpul somnului REM, majoritatea mușchilor sunt paralizați de circuitele din trunchiul cerebral inferior și măduva spinării. Aceste circuite de paralizie sunt în mod normal blocate de norepinefrină și serotonină în timpul vegherii. Cu pierderea hipocretinelor, nivelurile acestor doi neurotransmițători pot fi mai mici, permițând paralizia să apară chiar și în timpul vegherii. Această observație oferă principala rațiune pentru tratarea cataplexiei cu antidepresive care cresc nivelul creierului de norepinefrină și serotonină.

cercetările în curs de desfășurare încep, de asemenea, să dezvăluie modul în care cataplexia poate fi declanșată de emoții pozitive. Amigdala și cortexul prefrontal sunt regiuni ale creierului care reglează răspunsurile emoționale și se conectează cu căile de paralizie din trunchiul cerebral. Neuronii din amigdala și cortexul prefrontal sunt activi în timpul cataplexiei, iar inactivarea oricăreia dintre aceste regiuni reduce semnificativ cataplexia la șoarecii cu narcolepsie. Pe măsură ce aceste căi de declanșare devin mai bine înțelese, este posibil să le vizați cu noi medicamente.

înțelegerea modului în care se dezvoltă narcolepsia
în ultimii ani, cercetătorii au făcut progrese bune în înțelegerea procesului care ucide neuronii hipocretinei.

factorii genetici joacă în mod clar un rol. Majoritatea persoanelor cu narcolepsie au moștenit o genă care codifică antigenul leucocitar uman (HLA) DQB1*06:02, care este important pentru funcția imună. Această genă se găsește în 12-25% din populația generală și crește riscul de a dezvolta narcolepsie de 7 până la 25 de ori.3 gene suplimentare pot crește sau scădea riscul de a dezvolta narcolepsie și, la fel ca HLA-DQB1*06:02, cele mai multe dintre acestea afectează funcțiile sistemului imunitar. În mod normal, sistemul imunitar ucide bacteriile și virușii. Aceste descoperiri sugerează că narcolepsia este o boală autoimună în care sistemul imunitar ucide accidental neuronii care produc hipocretină.

cercetătorii încep acum să identifice unele dintre declanșatoarele acestui atac autoimun asupra neuronilor hipocretinei. Imediat după debutul narcolepsiei, oamenii tind să aibă niveluri crescute de anticorpi împotriva streptococului, bacteriile care provoacă streptococul și alte infecții.4 în plus, narcolepsia începe cel mai frecvent la sfârșitul primăverii și la începutul verii, sugerând că un atac autoimun asupra neuronilor hipocretinei poate fi declanșat de streptococ sau de o altă infecție de iarnă.5

cea mai convingătoare dovadă că un proces imunitar poate ucide neuronii hipocretinei provine dintr-un eveniment care a declanșat o creștere a narcolepsiei în Scandinavia și în alte părți ale Europei de Nord. În iarna 2010-2011, guvernele și publicul larg erau foarte îngrijorați de o formă severă de gripă, cunoscută sub numele de H1N1, care se răspândea pe tot globul. În multe țări, majoritatea populației a primit vaccinare împotriva acestei gripe, iar Finlanda și alte țări din nordul Europei au ales să utilizeze o marcă foarte puternică de vaccin H1N1 cunoscută sub numele de Pandemrix. La una până la două luni de la primirea acestui brand de vaccin, zeci de copii au dezvoltat narcolepsie și, în general, rata noilor cazuri de narcolepsie la copii a crescut de 8 până la 12 ori.6, 7 important, toți acești copii care au dezvoltat narcolepsie au purtat gena HLA-DQB1 * 06: 02. Doar câțiva adulți păreau să dezvolte narcolepsie în legătură cu acest vaccin.8 (Pandemrix, care nu mai este utilizat nicăieri, nu a fost niciodată licențiat pentru utilizare în Statele Unite.)

în ultimii ani, mai multe laboratoare de cercetare au descoperit că adulții și copiii cu narcolepsie pot avea celule T, un tip de celulă a sistemului imunitar, care vizează selectiv peptidele orexinei.21-24 aceste celule T pot ucide direct neuronii orexinei sau, mai probabil, declanșează alte celule imune pentru a deteriora și ucide neuronii orexinei.

astfel, se pare că trei factori sunt importanți pentru dezvoltarea narcolepsiei:

• genele care influențează sistemul imunitar, cum ar fi HLA-DQB1 * 06:02

• un factor declanșator care activează sistemul imunitar, cum ar fi infecția cu streptococ

• o vârstă vulnerabilă în care răspunsul imun sau unele caracteristici ale creierului fac mai probabil un atac autoimun asupra neuronilor hipocretinei

prin obținerea unei mai bune înțelegeri a acestui proces, cercetătorii speră să dezvolte medicamente care pot opri narcolepsia la fel cum începe și să prevină rănirea ulterioară a neuronilor hipocretinei.

implicații practice
care sunt implicațiile practice ale acestor descoperiri? În primul rând, este important să recunoaștem că aspectele ereditare ale narcolepsiei sunt o preocupare relativ mică. Dacă un părinte are narcolepsie, există doar aproximativ 1% șanse ca ea sau copilul său să aibă tulburarea. Până la 25% din populație poartă gena HLA-DQB1*06:02, dar mai puțin de 1% dintre ei vor dezvolta narcolepsie, deoarece sunt necesari factori suplimentari pentru a declanșa un atac asupra neuronilor hipocretinei. În al doilea rând, deși pare foarte probabil ca Pandemrix să fi declanșat narcolepsia la anumiți copii, acest vaccin a fost neobișnuit de puternic, iar vaccinurile viitoare, cel mai probabil, vor fi concepute diferit acum că acest risc este cunoscut. Nu există dovezi convingătoare că alte vaccinuri provoacă sau agravează narcolepsia, deci este bine ca persoanele cu narcolepsie și familiile lor să primească toate vaccinările de rutină.

descoperiri cheie
narcolepsia a fost descrisă pentru prima dată de medici în anii 1870, dar numai în ultimii 15 ani cauza de bază a devenit clară. Unele dintre cele mai mari perspective despre narcolepsie au venit de la laboratoarele Dr.Emmanuel Mignot de la Universitatea Stanford și Dr. Jerome Siegel de la Universitatea din California, Los Angeles. În 2000, fiecare grup a descoperit în mod independent că narcolepsia cu cataplexie este cauzată de o pierdere de hipocretine în creier. Acestea și alte informații valoroase au dezvăluit multe despre modul în care funcționează în mod normal creierul, precum și despre ceea ce nu merge bine în narcolepsie.

teoriile actuale despre rolul hipocretinelor în narcolepsie se bazează pe rezultatele cercetărilor care includ următoarele:

• cercetările pe animale au fost primele care au aruncat lumină asupra legăturii dintre narcolepsie și pierderea hipocretinelor. La fel ca persoanele cu narcolepsie, câinii, șobolanii și șoarecii cu semnalizare hipocretină perturbată adorm frecvent și au adesea episoade de cataplexie.9, 10, 11, 12 în plus, mâncarea gustoasă poate declanșa cataplexia la câini și șoareci cu narcolepsie, sugerând că cataplexia lor este declanșată de emoții pozitive.13, 14

• cercetătorii au examinat apoi creierul persoanelor cu narcolepsie cu cataplexie și au descoperit în mod constant o scădere cu 90-95% a numărului de neuroni care produc hipocretină.15, 16, 17 Hipocretina-1 poate fi măsurată și în lichidul cefalorahidian, lichidul care înconjoară creierul, iar aproximativ 90% dintre persoanele cu narcolepsie cu cataplexie au niveluri foarte scăzute sau nedetectabile De hipocretină-1,18 astfel, se pare că un anumit proces ucide neuronii hipocretinei, rezultând narcolepsie cu cataplexie.

• până în prezent, cauza narcolepsiei fără cataplexie este mai puțin clară. Cercetătorii au examinat creierul doar a câtorva persoane cu acest tip de narcolepsie, iar acestea par să aibă doar o pierdere moderată a neuronilor hipocretinei.19 nivelurile de Hipocretină-1 din lichidul spinal sunt de obicei normale, deși aproximativ 30% dintre acești indivizi au niveluri scăzute sau nedetectabile.18, 20 dintre aceste persoane cu hipocretină scăzută, aproximativ o treime pot dezvolta cataplexie ani mai târziu,20 sugerând că pot exista unele leziuni continue ale neuronilor hipocretinei. Astfel, narcolepsia fără cataplexie poate fi cauzată de o leziune mai puțin severă a neuronilor hipocretinei, dar pentru că se știe atât de puțin despre această formă de narcolepsie, rămâne posibil ca aceasta să aibă o cauză complet diferită.

consultați dezvoltarea de noi tratamente pentru cele mai recente descoperiri privind potențialele noi tratamente pentru narcolepsie.

1. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye pe, Danielson pe, Fukuhara C, Battenberg EL, Gautvik VT, Bartlett FS 2nd, Frankel WN, van den Pol an, Bloom FE, Gautvik KM, Sutcliffe JG. Hipocretinele: hipotalamus-peptide specifice cu activitate neuroexcitatorie. Proc Natl Acad Sci SUA 1998; 95: 322-7.
2. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson s, arch JR, Buckingham re, Haynes AC, Carr SA, Annan RS, McNulty de, Liu WS, Terrett JA, ELSHOURBAGY NA, Bergsma DJ, Yanagisawa M. orexins și orexin receptori: o familie de hipotalamici neuropeptide și receptori cuplați cu proteina G care reglează comportamentul de hrănire. Celula 1998; 92:573-85.
3. Pelin Z, Guilleminault C, Risch n, Grumet FC, Mignot E. Homozigozitatea HLA-DQB1 * 0602 crește riscul relativ de narcolepsie, dar nu și severitatea bolii în două grupuri etnice. Modafinil din SUA în grupul de studiu multicentric narcolepsie. Antigene Tisulare 1998; 51: 96-100.
4. Aran A, Lin L, Nevsimalova S, Plazzi G, Hong SC, Weiner K, Zeitzer J, Mignot E. creșterea anticorpilor anti-streptococici la pacienții cu debut recent de narcolepsie. Somn 2009; 32:979-83.
5. Han F, Lin L, Warby SC, Faraco J, Li J, Dong SX, An P, Zhao L, Wang LH, Li QY, Yan H, Gao ZC, Yuan Y, Strohl KP, Mignot E. Debutul narcolepsiei este sezonier și a crescut în urma pandemiei H1N1 din 2009 în China. Ann Neurol 2011; 70: 410-7.
6. Partinen M, Saarenpaa-Heikkila O, Ilveskoski I, Hublin C, Linna M, Olsen P, Nokelainen P, Alen R, Wallden T, Espo m, Rusanen H, Olme J, Satila H, Arikka H, Kaipainen P, Julkunen I, Kirjavainen T. creșterea incidenței și a tabloului clinic al narcolepsiei din copilărie în urma vaccinării pandemice H1N1 din 2009 campanie în Finlanda. PLoS Unul 2012; 7:e33723.
7. Nohynek H, Jokinen J, Partinen M, vaarala o, Kirjavainen T, Sundman J, Himanen SL, Hublin C, Julkunen I, Olsen P, saarenpaa-Heikkila o, Kilpi T. AS03 vaccin adjuvant AH1N1 asociat cu o creștere bruscă a incidenței narcolepsiei în copilărie în Finlanda. PLoS Unul 2012; 7:e33536.
8. Dauvilliers Y, Arnulf I, Lecendreux M, Monaca Charley c, Franco P, Drouot X, D ‘ Ortho MP, Launois S, Lignot S, Bourgin P, Nogues B, Rey M, Bayard S, Scholz s, Lavault S, Tubert-Bitter P, Saussier C, Pariente A. Risc crescut de narcolepsie la copii și adulți după vaccinarea pandemică H1N1 în Franța. Creier 2013; 136:2486-96.
9. Lin l, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, Qiu X, de Jong PJ, Nishino S, Mignot E. narcolepsia canină cu tulburări de somn este cauzată de o mutație a genei 2 a receptorului de hipocretină (orexină). Celula 1999; 98:365-76.
10. Beuckmann CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson JA, Hammer RE, Sakurai T, Yanagisawa M. expresia unei transgene poli-glutamină-ataxină-3 în neuronii orexinei induce narcolepsie-cataplexie la șobolan. J Neurosci 2004; 24:4469-77.
11. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee c, Richardson JA, Williams SC, Xiong Y, Kisanuki Y, Fitch TE, Nakazato M, Hammer re, Saper CB, Yanagisawa M. narcolepsia la șoarecii knockout orexin: genetica moleculară a reglării somnului. Celula 1999; 98:437-51.
12. Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE. Instabilitatea stării comportamentale la șoarecii knock-out orexin. J Neurosci 2004; 24: 6291-300.
13. Foutz AS, Delashaw JB Jr., Guilleminault C, Dement WC. Mecanisme monoaminergice și cataplexie experimentală. Ann Neurol 1981; 10:369–76.
14. Oishi Y, Williams RH, Agostinelli L, Arrigoni E, Fuller PM, Mochizuki T, Saper CB, Scammell TE. Rolul cortexului prefrontal medial în cataplexie. J Neurosci 2013; 33:9743-51.
15. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Număr redus de neuroni hipocretinici în narcolepsia umană. Neuron 2000; 27: 469-74.
16. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, Charnay Y, Nevsimalova s, Aldrich M, Reynolds D, Albin R, Li R, Hungs M, Pedrazzoli M, Padigaru m, Kucherlapati M, Fan J, Maki R, Lammers GJ, Bouras C, Kucherlapati R, Nishino S, Mignot E. O mutație într-un caz de debut precoce narcolepsia și absența generalizată a peptidelor hipocretinice în creierul narcoleptic uman. Nat Med 2000; 6: 991-7.
17. Crocker A, Espana RA, Papadopoulou M, Saper CB, Faraco J, Sakurai T, Honda M, Mignot E, Scammell TE. Pierderea concomitentă a dynorfinei, NARP și orexinei în narcolepsie. Neurologie 2005; 65:1184–8.
18. Mignot E, Lammers G, Ripley B, Okun M, Nevsimalova s, Overeem s, Vankova J, Black J, Harsh J, Bassetti C, Schrader H, Nishino S. rolul măsurării hipocretinei lichidului cefalorahidian în diagnosticul narcolepsiei și al altor hipersomnii. Arch Neurol 2002; 59: 1553-62.
19. Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Pierderea localizată a celulelor hipocretinei (orexinei) în narcolepsie fără cataplexie. Somn 2009; 32:993-8.
20. Andlauer o, Moore h 4, Hong SC, Dauvilliers Y, Kanbayashi T, Nishino s, Han F, Silber MH, Rico t, Einen M, KORNUM BR, Jennum P, Knudsen s, Nevsimalova s, Poli F, Plazzi G, Mignot E. predictori ai deficienței de hipocretină (orexină) în narcolepsie fără cataplexie. Somn 2012; 35: 1247-55F.
21. Latorre D, și colab. Celulele T la pacienții cu narcolepsie vizează auto-antigeni ai neuronilor hipocretinici. Natura. 2018; 562:63-8.
22. Kornum BR, și colab. Absența celulelor T cd4_ autoreactive care vizează HLA-DQA1*: 02/DQB1 * 06:02 hipocretină/eipitopi de orexină restricționați în narcolepsia de tip 1 atunci când este detectată de EliSpot. J Neuroimunol. 2017; 309:7-11.
23. Luo G, și colab. Absența autoanticorpilor receptorului anti-hipocretină 2 în cazurile de narcolepsie Post Pandemrix. PLoS Unu. 2017; 12: e0187305.
24. Cogswell AC și colab. Copiii cu narcolepsie de tip 1 au crescut răspunsurile celulelor T la orexine. Ann Clin Transl Neurol. 2019; 6:2566-72.