la 8 aprilie 1808, Papa Pius al VII-lea a ridicat simultan Eparhia de Bardstown, Eparhia de Boston, Eparhia de New York și Eparhia de Philadelphia pe teritoriul preluat din Arhiepiscopia Romano-Catolică din Baltimore și, simultan, a ridicat Eparhia de Baltimore la arhiepiscopie metropolitană cu cele patru noi eparhii ca sufragane. La acea vreme, Bardstown, Kentucky era o așezare de frontieră înfloritoare. (Vizita Papei Benedict al XVI-lea în SUA în aprilie 2008 a sărbătorit bicentenarul acestui eveniment). Teritoriul inițial al Eparhiei de Bardstown a inclus majoritatea noilor state din Kentucky, Tennessee, Missouri, Illinois, Indiana, Ohio, și Michigan — teritoriile de vest ale Americii până la râul Mississippi si Louisiana Purchase din 1803. Același papă l-a numit pe Benedict Joseph Flaget ca primul episcop de Bardstown.
sub conducerea episcopului Flaget, noua eparhie a început construcția Sf. Catedrala Iosif în 1816 și a sărbătorit prima liturghie din structură în 1819, chiar dacă construcția a continuat până în 1823. Acea clădire a continuat să servească drept biserică parohială după transferul către a se vedea la Louisville (vezi mai jos). La 18 iulie 2001, Papa Ioan Paul al II-lea a desemnat-o ca bazilică minoră.
la 19 iunie 1821, Papa Puis al VII-lea a ridicat Eparhia de Cincinnati, luându-și teritoriul din Eparhia de Bardstown. Teritoriul său inițial cuprindea toate statele actuale din Ohio, Michigan, Wisconsin și Minnesota și porțiuni din Dakota de Nord și Dakota de Sud care sunt la est de râul Mississippi.
la 6 mai 1834, Papa Grigore al XVI-lea a ridicat Eparhia de Vincennes, luându-și teritoriul din Eparhia de Bardstown. Teritoriul Noii eparhii cuprindea statul actual Indiana și porțiunea estică a Illinois.
la 28 iulie 1837, același papă a ridicat Eparhia de Louisville, luându-și teritoriul din Eparhia de Bardstown. Teritoriul Noii eparhii cuprindea actualul stat Kentucky. Această acțiune a redus teritoriul Eparhiei de Bardstown la cel al actualului stat Kentucky.
la 13 februarie 1841, același papă a transferat scaunul de la Bardstown la Louisville, schimbând titlul eparhiei în Eparhia de Louisville și desemnând Biserica St.Louis Din Louisville ca noua sa catedrală. Cu toate acestea, Episcopul Flaget a stabilit că Eparhia avea nevoie de o nouă catedrală în 1849 și a început construcția Catedralei Adormirii Maicii Domnului, dar a murit la 11 februarie 1850, la câteva luni după ce a pus piatra de temelie, lăsând-o succesorului său, Episcopul Martin John Spalding, pentru a finaliza construcția. Episcopul Spalding a dedicat noua catedrală la 3 octombrie 1852. Noua Catedrală a fost construită în jurul catedralei St.Louis, care a fost apoi dezasamblată și transportată bucată cu bucată pe ușile structurii mai mari.
la 29 iulie 1853, Papa Pius al IX-lea a ridicat Eparhia de Covington, luând teritoriul său inițial, porțiunea estică a Kentucky, din Eparhia de Louisville.
este posibil ca francezii să fi avut o influență inițială în formarea comunității Romano-Catolice din zona Louisville, dar imigranții din Germania au cuprins în cele din urmă cea mai mare parte a puterii comunicante a Arhiepiscopiei mai târziu la mijlocul secolului al 19-lea, în special în orașul Louisville. Cu toate acestea, o mare parte din populația catolică din zonele de sud-est de Louisville este de extracție engleză, formată din descendenți ai recuzanților care s-au stabilit inițial în Maryland în perioada colonială.
la 9 decembrie 1937, Papa Pius al XI-lea a ridicat Eparhia de Owensboro, luând teritoriul său, porțiunea vestică a Kentucky, din Eparhia de Louisville și ridicând simultan Eparhia de Louisville la o arhiepiscopie metropolitană. și atribuirea Eparhiei de Covington, noua eparhie de Owensboro și Eparhia de Nashville.
la 20 iunie 1970, Papa Paul al VI-lea a ridicat Eparhia de Memphis, luând teritoriul său, porțiunea vestică a statului Tennessee, din Eparhia de Nashville și făcându-l un alt sufragan al Arhiepiscopiei de Louisville.
la 14 ianuarie 1988, Papa Ioan Paul al II-lea a ridicat Eparhia de Lexington, luându-și teritoriul de la Arhiepiscopia Louisville și Dieceza de Covington și făcându-l un alt sufragan al Arhiepiscopiei de Louisville. Această acțiune a stabilit teritoriul actual al Arhiepiscopiei Louisville.
la 27 mai 1988, același papă a ridicat Eparhia de Knoxville, luându-i teritoriul, porțiunea estică a statului Tennessee, din Eparhia de Nashville și făcându-l un sufragan suplimentar al Arhiepiscopiei de Louisville. Această acțiune a stabilit configurația actuală a provinciei metropolitane Louisville.
abuz Sexual
în 2003, Arhiepiscopia Louisville a plătit 25,7 milioane de dolari direct din propriile active pentru a soluționa cererile de abuz sexual de către clerul său. Rapoartele de abuz s-au extins până în anii 1940, se presupune că au continuat până în 1997 și au implicat 34 de preoți, doi frați religioși și trei laici. În 2009, Eparhia de Covington a plătit 243 de victime în medie 254.000 de dolari după ce au fost victimizate de 35 de preoți. Decontarea totală, de 79 de milioane de dolari, a fost a șasea ca mărime din SUA (începând cu 2017).
în 2019, părintele Joseph Hemmerle, care a fost condamnat în 2016 pentru molestarea unui băiat de zece ani în timp ce slujea la tabăra de vară Camp Tall Trees în 1973, a pierdut o ofertă de apel. Hemmerle, căruia i s-a refuzat și eliberarea condiționată în 2017, execută o pedeapsă de șapte ani de închisoare pentru această infracțiune, care a fost recomandată în urma condamnării sale. În 2017, a primit încă doi ani după ce a pledat vinovat pentru molestarea unui alt băiat la Camp Tall Trees în 1977 și 1978.