Boala Alzheimer

definiție

descrisă inițial de Dr.Alois Alzheimer în 1907, boala Alzheimer (AD) este cea mai frecventă cauză a demenței.1,2 AD este definit patologic de plăci și încurcături neurofibrilare (NFT) în cortexul cerebral. Plăcile și încurcăturile sunt asociate cu disfuncția sinaptică, degenerarea neuronală și declinul cognitiv progresiv (dementa AD).

înapoi la început

Epidemiologie și Genetică

Epidemiologie și factori de risc

se estimează că 5,5 milioane de oameni din Statele Unite au AD.2 la vârsta de 60 de ani, prevalența AD este de aproximativ 1%. Pentru fiecare vârstă de 5 ani după aceea, prevalența AD se dublează aproximativ, ajungând la 30% până la 50% până la vârsta de 85,2 femeile sunt mai afectate decât bărbații la un raport de aproape 2:1, parțial din cauza populației mai mari de femei care au peste 70 de ani; cu toate acestea, prevalența este mai mare la femei chiar și după corecția statistică pentru longevitate.2 alți factori de risc raportați includ niveluri mai scăzute de inteligență și educație primară, dimensiuni mici ale capului și antecedente familiale ale bolii.2 factorii de risc potențial preveniți includ diabetul, hipertensiunea, stilul de viață sedentar, fumatul și obezitatea.3 rănirea capului este, de asemenea, implicată ca factor de risc pentru AD la bărbați.2 costul îngrijirii pacienților cu AD din Statele Unite este estimat la peste 183 miliarde de dolari anual și în creștere.2

genetică

aproximativ 70% din riscul de AD la orice vârstă dată este atribuit geneticii. Cel mai frecvent factor de risc genetic pentru AD este alela E4 a genei pentru apolipoproteina E (ApoE), care este prezentă la aproximativ 50% dintre persoanele cu AD.4 heterozigozitatea e4 triplează riscul de AD în comparație cu non-purtătorii; homozigoții au un risc de șapte ori. Au fost identificate și alte gene de risc mai puțin răspândite și tendințe familiale.4
mutațiile genelor pentru proteina precursoare amiloidă (APP, pe cromozomul 21), presenilina 1 (PS1, cromozomul 14) și presenilina 2 (PS2, cromozomul 1) provoacă AD cu debut precoce autosomal dominant. Aceste mutații reprezintă majoritatea cazurilor familiale de AD cu debut la mijlocul vieții, dar reprezintă mai puțin de 5% din toate cazurile de AD. Mutațiile sortilinei 1 (SorL1) provoacă AD cu debut tardiv.4

înapoi la început

Fiziopatologie

constatările neuropatologice de bază ale AD includ plăci amiloide extracelulare, NFT intracelulare, deteriorarea sinaptică și moartea neuronală.1 degenerarea Granulovacuolară în hipocamp și depunerea de amiloid în vasele de sânge (angiopatie congofilă) pot fi, de asemenea, observate la examinarea țesuturilor, dar nu sunt necesare pentru diagnostic.4 ipoteza „cascadei amiloide” susține că plăcile amiloide interferează cu activitatea sinaptică și inițiază o serie de efecte în aval care determină creșterea disfuncției inter – și intraneuronale și, în cele din urmă, moartea celulelor.4

Plăci de amiloid

deși plăcile de amiloid pot fi subclasificate în funcție de compoziția lor, toate conțin forme de proteină de amiloid-amiloid (a). Aß este un aminoacid peptide formate prin clivaj proteolitic de APLICAȚIE de β – și γ-secretase. Principalele produse ale acestui clivaj sunt un Xct1-40 și un Xct1-42. Un surplus relativ de un 0,1-42 predispune la agregarea amiloidului în oligomeri și fibrile, care se asamblează în plăci amiloide.4,5 un rol important pentru amiloid în fiziopatologia AD este implicat de faptul că proteinele codificate de APP, PS1, PS2, SorL1 și ApoE sunt toate asociate cu generarea, procesarea și/sau traficul de amiloid. Cu toate acestea, mai multe linii de dovezi indică faptul că plăcile amiloide nu sunt cauza principală a AD. Sarcina plăcii amiloide (a) poate fi găsită la adulții cognitiv normali, (B) nu se corelează cu gradul de afectare cognitivă la persoanele cu demență AD și (c) este asociată cu îmbunătățirea cognitivă la unele modele de șoarece AD.5

încurcături neurofibrilare

Tau, o proteină implicată în asamblarea microtubulilor, este esențială pentru creșterea axonală normală și dezvoltarea neuronală. Cu toate acestea, proteina tau hiperfosforilată se agregă în NFT filamentos elicoidal care sunt depozitate preferențial în neuronii lobului temporal mezial (în special hipocampul), Regiunea parietotemporală laterală și cortexurile de asociere frontală. Rolul critic al NFT în fiziopatologia AD este sugerat de corelația dintre localizarea și densitatea NFT tau și simptomele și severitatea demenței AD.4 În plus, unele studii au demonstrat că un oligomeri de un mie-mi nu sunt toxici, cu excepția cazului în care tau este, de asemenea, prezent.5

pierderea neuronilor și a sinapselor

distribuția morții celulelor neuronale și a pierderii sinapselor este similară cu cea a NFT.4 în AD tipic, moartea neuronilor din nucleul bazal al Meynert duce la un deficit de acetilcolină (Ach), un neurotransmițător implicat în memorie. Acest deficit colinergic este ținta majorității tratamentelor actuale. În trunchiul cerebral, pierderea neuronilor mediani raphe și locus ceruleus duce la deficite de serotonină și, respectiv, norepinefrină. Activitatea serotoninergică și adrenergică cerebrală anormală contribuie probabil la disforie și insomnie în AD.6

înapoi la început

semne și simptome

AD provoacă demență progresivă în care dificultatea de a forma noi amintiri este de obicei cea mai timpurie și cea mai proeminentă manifestare. Inițial, există doar pierderea amintirilor recente (denumite uneori „pe termen scurt”), dar memoria la distanță este din ce în ce mai afectată pe parcursul bolii.
alte semne și simptome ale disfuncției lobului parietal și temporal cresc de obicei în număr și severitate pe parcursul bolii. Disfuncția limbajului (de ex., căutarea cuvintelor) poate apărea ca o caracteristică timpurie în dementa AD și poate interfera considerabil cu comunicarea pe măsură ce vocabularul și înțelegerea pacientului devin sărăcite. Dezorientarea spațială duce la obiecte pierdute și dificultăți de navigație. Acalculia se poate manifesta ca incapacitatea de a menține un carnet de cecuri sau conturi de uz casnic. Apraxia este o incapacitate de a îndeplini sarcini motorii practicate, cum ar fi spălarea dinților sau utilizarea unei telecomenzi. Deși aceste simptome clasice AD sunt atribuite disfuncției cerebrale posterioare, dementa AD cauzează de obicei unele disfuncții frontale (executive) chiar la începutul cursului bolii. Unele variante de AD prezintă simptome predominante non-memorie, inclusiv disfuncție vizuospațială severă (atrofie corticală posterioară sau varianta Benson), probleme de limbaj (afazie semantică) sau disfuncție comportamentală (varianta frontală).4,7
marea majoritate a pacienților cu demență AD prezintă probleme de comportament în timpul evoluției bolii.8 depresia, tulburările de somn și / sau apatia pot fi prezente devreme. Simptomele psihotice, agitația psihomotorie, agresiunea verbală și fizică și comportamentul sexual inadecvat tind să apară în etapele ulterioare ale demenței.9 în stadiile avansate ale AD, unii pacienți dezvoltă, de asemenea, semne motorii, cum ar fi tremor, tulburări de mers, incontinență urinară și mioclonus. Convulsiile sunt, de asemenea, mai răspândite la pacienții cu AD decât la controalele potrivite vârstei. Stadiul terminal al AD este o stare vegetativă în care activitatea creierului intenționată nu este evidentă.

înapoi la început

diagnostic

diagnostic clinic

în 1984, Institutul Național de tulburări neurologice și comunicative și accident vascular cerebral și boala Alzheimer și Asociația bolilor conexe (NINCDS-ADRDA) au stabilit criterii de diagnostic menite să îmbunătățească omogenitatea cercetării și acuratețea clinică a diagnosticului AD.7,10 deși identificarea criteriilor de diagnostic a fost un pas critic înainte, specificitatea maximă a diagnosticelor AD în acest cadru este mai mică de 90%, iar diagnosticul definitiv (demonstrarea plăcilor amiloide și a încurcăturilor tau) a fost posibil numai cu biopsie sau autopsie.
deși nomenclatura și definițiile lor precise rămân nesoluționate, există trei faze clinice distincte la persoanele cu patologie AD (vezi Tabelul 1): asimptomatice (cogniție normală), tulburări cognitive prodromale sau ușoare (MCI) datorate AD (simptome prezente, dar nu suficient de severe pentru a provoca demență) și ad demență (simptome suficient de severe pentru a interfera cu activitățile zilnice). Este din ce în ce mai evident că faza asimptomatică a AD poate dura câțiva ani. Progresia prin aceste etape clinice este neliniară și pare a fi influențată de densitatea și distribuția plăcilor și a încurcăturilor și de numeroși alți factori.

MCI (prodromal) reprezintă o etapă a bolii în care performanța cognitivă măsurată este anormală, dar nu atât de slabă încât să afecteze stilul de viață și activitățile obișnuite ale pacientului. Persoanele cu MCI prezintă un risc mult mai mare de a dezvolta demență decât persoanele cu cunoaștere normală. Testarea neuropsihologică standardizată este destul de utilă în această etapă prodromală, deoarece astfel de teste pot ajuta la distingerea între îmbătrânirea normală și declinul cognitiv anormal. Testarea neuropsihologică poate oferi, de asemenea, o măsură de bază cu care să se compare performanța cognitivă viitoare și poate ajuta la distingerea MCI datorată AD (AD-MCI) de MCI non-ad.7 nu toate persoanele cu MCI vor progresa spre demență, iar dovezile din ce în ce mai mari sugerează că factorii de risc care pot fi preveniți (vezi Epidemiologia) joacă un rol important în a determina dacă sau cât de repede progresează cineva de la AD-MCI la dementa AD. Alte caracteristici care prezic riscul de progresie de la AD-MCI la demența AD includ atrofia temporală mezială, eșecul memoriei de recunoaștere la testele neuropsihologice, starea ApoE4, hipometabolismul parietotemporal pe FDG-PET (vezi studiile imagistice) și constatările lichidului cefalorahidian de tip AD (CSF) (vezi studiile de laborator).4,7

diagnostic diferențial

la persoanele cu vârsta de 65 de ani sau mai mult, cele mai frecvente cauze ale demenței după AD sunt boala corpului Lewy (LBD) și boala cerebrovasculară (VaD). Atât LBD, cât și VaD au simptome care se suprapun cu cele ale AD. Mai mult, patologia LBD și VaD sunt adesea găsite combinate cu patologia AD în probele de autopsie. La pacienții mai tineri, degenerarea lobară frontotemporală (FTLD) și demența cauzată de consumul cronic de alcool sunt, de asemenea, frecvente.11 majoritatea acestor entități pot fi diferențiate de AD prin istoric clinic detaliat, examinare atentă și atenție la criteriile de diagnostic. Afecțiunile potențial tratabile care pot imita sau exacerba demența AD includ depresia, hipotiroidismul, deficiența de vitamina B12, hipocalcemia, neurosifilisul (în regiunile endemice) și hidrocefalia cu presiune normală. Anumite medicamente, în special cele cu proprietăți anticolinergice, amnestice sau sedative, pot fi cognitoxice.12 simptome și semne care sugerează etiologii non-AD sunt enumerate în tabelul 2.

studii imagistice

imagistica creierului Structural cu tomografie computerizată necontrast (CT) sau imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) este recomandată în evaluarea demenței, deoarece aproximativ 5% dintre pacienți prezintă anomalii structurale cauzale care altfel sunt nedetectabile.13 RMN, datorită rezoluției sale spațiale superioare, este mai sensibil decât CT la VaD, neoplasm și atrofie.
până de curând, detectarea dovezilor de leziuni non-AD a fost singurul rol pentru imagistica structurală. Cu toate acestea, progresele recente au dat biomarkeri imagistici utili ai AD. Atrofia disproporționată a hipocampului și a structurilor temporale meziale din apropiere este frecventă chiar și în prodromal/MCI AD și poate fi detectată pe RMN. Măsurătorile volumetrice automate ale volumelor hipocampului pot fi comparate cu datele normative pentru a estima modul în care dimensiunea hipocampului unui individ se compară cu altele din grupa lor de vârstă. Acest tip de analiză RMN este aproximativ 85% sensibilă și specifică pentru AD, dar nu este încă utilizată pe scară largă.7
deși nu este recomandată ca parte a unei analize de rutină, imagistica funcțională poate juca un rol important în cazurile atipice clinic. Hipometabolismul pe FDG-PET AL lobilor parietali și temporali și al girusului cingulat posterior este util pentru a distinge AD de FTLD (în care regiunile hipometabolice sunt lobii temporali frontali și anteriori) și LBD (hipometabolismul lobului occipital) atunci când simptomele și semnele caracteristice ale AD sunt echivoce sau absente.
imagistica PET pentru o depunere de plăci de un sfert este disponibilă, dar costisitoare și nu este încă acoperită de majoritatea transportatorilor de asigurări. Deoarece amiloidul PET detectează absența sau prezența unui agregat cu un număr de un mie, acesta este foarte sensibil la AD, ceea ce face ca o scanare normală (negativă) a amiloidului să fie incompatibilă cu AD. Este important să subliniem că o Scanare amiloidă anormală (pozitivă) indică faptul că plăcile sunt prezente, dar nu oferă informații despre alte patologii care pot fi prezente sau în ce măsură funcția creierului este compromisă.4,7

studii de laborator

testele de sânge de rutină sunt normale în AD. Măsurătorile funcției tiroidiene și ale vitaminei B12 sunt recomandate pentru evaluarea tuturor cazurilor de demență, datorită prevalenței ridicate a hipocobalaminemiei și hipotiroidismului la vârstnici. Măsurarea calciului, B1 (tiamină) și B9 (folat) trebuie luată în considerare în cazuri atipice. Testarea pentru sifilis (RPR) este recomandată numai în zonele endemice.13
proteina LCR, numărul de celule și glucoza sunt normale în AD. Analiza LCR pentru niveluri scăzute de un nivel de 1-42 și niveluri ridicate de tau fosforilat este disponibilă în comerț și produce sensibilitate și specificitate mai mari de 90% pentru AD.7 nivelul scăzut de a și fosfo-tau ridicat sunt, de asemenea, predictive ale progresiei de la AD-MCI la dementa AD.
deoarece nu au caracteristici specifice AD, există un rol de diagnostic redus pentru electroencefalogramă (EEG), studii de conducere nervoasă sau electromiogramă, cu excepția cazului în care există suspiciunea unei demențe specifice non-AD—de exemplu, boala Creutzfeldt-Jakob este asociată cu EEG anormal, hipocobalaminemia poate provoca polineuropatie.13

Înapoi sus

tratament

Managementul cogniției

nu există medicamente dovedite pentru a încetini progresia AD, deși declinul simptomatic poate fi încetinit de medicamentele care sunt aprobate în prezent de Administrația SUA pentru alimente și medicamente (FDA) (Tabelul 3).

inhibitorii acetilcolinesterazei cresc nivelurile de ACh în creier prin întârzierea descompunerii sale enzimatice. Motivul pentru aceste tratamente este că deficitul ACh în AD (vezi Fiziopatologie) este responsabil pentru o parte semnificativă a disfuncției cognitive. Inhibitorii de colinesterază-donepezil, galantamină și rivastigmină—sunt aprobați de FDA pentru utilizare în demența AD ușoară și moderată. Donepezil și rivastigmina sunt, de asemenea, aprobate de FDA pentru utilizare în demența AD severă.
memantina este un antagonist al receptorilor glutamatului de N-metil-D-aspartat, destinat reducerii excitotoxicității neuronale glutamatergice. Este aprobat pentru utilizare în demența AD moderată până la severă.
medicamentele pentru demența AD au demonstrat în mod repetat efecte semnificative statistic asupra ratei progresiei simptomelor. Cu toate acestea, efectul lor clinic general este mic în magnitudine și adesea temporar.14 nu sunt aprobate medicamente pentru AD asimptomatice sau MCI.

managementul simptomelor Noncognitive

problemele comportamentale, inclusiv disfuncția dispoziției, anxietatea și simptomele psihotice sunt destul de răspândite în AD și sunt mai stresante pentru pacienți și îngrijitori decât sunt simptomele cognitive.9 Cu toate acestea, nici un medicament nu a fost aprobat de FDA pentru a trata problemele de comportament în AD. În general, studiile cu medicamente psihotrope, inclusiv antidepresive, anxiolitice și medicamente antipsihotice au dat rezultate în mare parte marginale la pacienții cu AD. Medicamentele antipsihotice, deși uneori eficiente, se demonstrează că provoacă rate crescute de moarte subită, spitalizare acută și evenimente cerebrovasculare atunci când sunt utilizate pentru agitație la pacienții cu demență.9,15,16 există un interes tot mai mare în utilizarea modificărilor comportamentale non-farmacologice, cum ar fi tactici psihologice sau ajustări de mediu.9
mediul pacientului trebuie, de asemenea, luat în considerare; unele studii au arătat o nevoie redusă de antipsihotice și restricții fizice, precum și o scădere a tulburărilor de comportament la pacienții cu AD care locuiesc în unități specializate de îngrijire a memoriei sau demență. Educația și sprijinul psihosocial pentru îngrijitor sunt o parte integrantă a managementului AD. Grupurile de sprijin, îngrijirea de răgaz, concediul medical de familie și alte servicii ar trebui să fie disponibile îngrijitorilor pentru pacienții cu AD.14

înapoi la început

concluzie

AD este cea mai frecventă dintre numeroasele cauze ale demenței, iar prevalența sa este în creștere la nivel mondial. Patologia bolii începe cu ani înainte de simptomele vizibile. Testele neuropsihologice, imagistice și ale lichidului spinal pot stabili diagnosticul cu o precizie ridicată.
deși în prezent nu există tratamente care să încetinească procesul bolii, gestionarea simptomelor cognitive și comportamentale ale demenței AD poate îmbunătăți semnificativ viața pacienților și a îngrijitorilor acestora.

• patologia AD constă din plăci de amiloid-amiloid și încurcături neurofibrilare fosfo-tau.
• patologia AD poate fi prezentă la persoanele asimptomatice, ușor afectate (MCI) sau demente.
• deși vârsta avansată și genetica sunt factorii de risc predominanți, mai mulți factori de risc care pot fi preveniți contribuie, de asemenea, la probabilitatea de a dezvolta demență AD.
• nu există un test de diagnostic perfect pentru AD, dar testarea neuropsihologică, neuroimagistica și analiza CSF pot crește substanțial precizia diagnosticului.
• nu există leac pentru AD. Gestionarea ideală a anunțurilor include o combinație de tratament simptomatic pentru problemele cognitive, detectarea și controlul judicios al problemelor comportamentale și sprijinul îngrijitorului.

Înapoi sus

înapoi la început