bolile monogene (tabelul 1) sunt boli rare atribuibile variantelor genetice cu efecte mari asupra stării bolii. Datorită penetranței ridicate a unor astfel de variante, boala este de obicei moștenită într-un mod clasic Mendelian (de exemplu, dominant sau recesiv). Cele mai cunoscute boli respiratorii monogenice sunt deficitul de CF și de antitripsină de la numărul 1, dar au fost descrise sute de boli monogene rare care afectează sistemul respirator. Ne referim cititorul interesat la moștenirea Mendeliană online în om (OMIM) site-ul web, care este un compendiu cuprinzător, autoritar și actualizat continuu de gene umane și fenotipuri genetice (a se vedea citirea ulterioară).
| Gene / locus | numele genei | cromozomiale locație# |
produs genetic: funcție proteică | boală |
|---|---|---|---|---|
| CFTR | CF conductanță transmembranară regulator |
7q31. 2 | canal ionic: chloride transport | CF |
| SERPINEA1 | α1-antitrypsin | 14q32.13 | Serine protease inhibitor | α1-antitrypsin deficiency (COPD, emphysema, liver disease) |
| DNAI1 | Dynein, axonemal, intermediate chain 1 |
9p13.3 | Dynein arm: ciliary function | CILD1, with or without situs inversus (Kartagener syndrome) |
| CYBB | p91-phox (phagocyte oxidase): beta subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
Xp11.4 | Killing of microbes in phagocytes by generation of reactive oxygen species |
CGD, X-linked |
| CYBA | p22-phox (phagocyte oxidase): alpha subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
16q24.3 | uciderea microbilor în fagocite prin generarea de specii reactive de oxigen |
CGD, autosomal recesiv |
| SFTPC | Surfactant, asociat pulmonar proteina C |
8p21. 3 | proteinele Surfactante sunt esențiale pentru funcția pulmonară, prevenind colapsul pulmonar prin scăderea tensiunii superficiale |
sindromul de detresă respiratorie de prematuritate |
| SFTPB | Surfactant, asociat pulmonar proteină B |
2p11.2 | proteinele Surfactante sunt esențiale pentru funcția pulmonară, prevenind colapsul pulmonar prin scăderea tensiunii superficiale |
sindromul de detresă respiratorie de prematuritate |
Tabelul 1-boli respiratorii monogene (moștenite în mod Mendelian). Doar șapte din peste 100 de boli respiratorii monogene cunoscute sunt prezentate ca ilustrare. # : p se referă la brațul scurt al cromozomului. q se referă la brațul lung al cromozomului. Numerele de locație după p și q reflectă distanța relativă față de centromerii cromozomilor (numerotarea prin convenție). CF: fibroză chistică; BPOC: boală pulmonară obstructivă cronică; CILD1: dischinezie ciliară, primar 1; NADPH: fosfat de nicotinamidă adenină dinucleotidă; CGD: boală granulomatoasă cronică.
fibroza chistică
CF este o tulburare genetică autosomală recesivă (adică ambele copii moștenite ale genei trebuie mutate pentru ca boala să rezulte; sau altfel spus, o copie sănătoasă a genei este suficientă pentru a preveni CF), cauzată de mutații în gena regulatorului de conductanță transmembranară a fibrozei chistice (CFTR ) de pe cromozomul 7. Proteina CFTR este un canal ionic care reglează transportul ionilor de clorură (Cl-) în celulele epiteliale din căile respiratorii, precum și în pancreas, ficat, intestin și piele. Au fost descrise mai mult de 1000 de mutații ale genei CFTR. În Europa, cea mai comună este mutația de la 7F508 (o ștergere a trei baze ADN). Proteina CFTR rezultată are un aminoacid lipsă (fenilalanină) în poziția 508. Una din 25 de persoane de origine europeană poartă o alelă mutantă de CFTR, iar o persoană din 2000-3000 este afectată de CF. Diferitele mutații CFTR provoacă diferite defecte ale proteinei CFTR, care afectează transportul clorurii și sodiului pe suprafețele epiteliale, ducând la secreții vâscoase groase (de exemplu, mucus sau flegmă).
modulatorii și potențiatorii CFTR sunt medicamente care au ca scop corectarea defectului de bază care duce la CF prin modificarea funcției proteinei CFTR. Deoarece efectele terapeutice ale modulatorilor CFTR se bazează pe defecte proteice individuale, cunoașterea genotipului ambelor alele ale genei CFTR este necesară pentru selecția adecvată a pacientului. De exemplu, ivacaftor, care a fost aprobat pentru utilizare de către Administrația SUA pentru alimente și medicamente în ianuarie 2012, vizează mutația CFTR specifică G551D (în care Glicina în poziția 551 este substituită cu acid aspartic), îmbunătățește funcția pulmonară și reduce simptomele respiratorii și exacerbările pulmonare la pacienții cu CF care au cel puțin o mutație CFTR G551D.
deficit de antitripsină de la 0 la 1 la 8429>
un inhibitor de protează produs în principal în ficat, care protejează plămânii împotriva daunelor proteolitice cauzate de enzima elastază neutrofilă. antitripsina este codificată de gena SERPINA1 (cunoscută și sub numele de PI). La fel ca CF, deficitul de antitripsină de la numărul 1 este o tulburare autozomală recesivă moștenită care afectează 1 din 2000-5000 de persoane din Europa. Aceasta crește riscul de boli hepatice, BPOC și emfizem. Cei cu două copii ale celei mai severe mutații „Z” (genotipul PI ZZ) au niveluri foarte scăzute de proteine serice de citr1-antitripsină. Fumatul de țigară crește foarte mult riscul de BPOC la pacienții cu deficit de antitripsină de la 7,1, ceea ce duce la emfizem sever, cu debut precoce, datorită distrugerii septurilor alveolare în plămâni, ca urmare a dezechilibrului protează-antiprotează.
dischinezia ciliară primară
dischinezia ciliară primară (PCD) sau sindromul cilia imotilă este o tulburare recesivă autosomală eterogenă genetic, cauzată de pierderea funcției diferitelor părți ale cilia, care aliniază celulele epiteliale ale mucoasei căilor respiratorii și sunt responsabile de curățarea secrețiilor și a materialelor străine. Pacienții cu PCD suferă de infecții recurente ale tractului respirator superior și inferior, ducând adesea la bronșiectazie, o lărgire anormală a căilor respiratorii. Aproximativ jumătate dintre persoanele cu PCD au sindromul Kartagener, în care PCD este combinat cu situs inversus (o afecțiune în care poziția organelor majore este o imagine în oglindă a aranjamentului normal).
alte boli monogene cuprind boli cauzate de mutații ale proteinelor surfactante, care sunt cruciale în scăderea forțelor de tensiune în timpul respirației. Disfuncția surfactantului cauzată de mutații ale genelor proteice surfactante duce la sindromul de detresă respiratorie de prematuritate. Mutațiile din citocromul b, o enzimă implicată în uciderea microbilor din celulele fagocitare, predispun indivizii la infecții respiratorii recurente (vezi secțiunea despre bolile granulomatoase cronice mai târziu în acest capitol).
vezi întregul capitol de susceptibilitate genetică