bradikinina în inimă

hipertensiunea și insuficiența cardiacă sunt marcate de activarea atât a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS), cât și a sistemului nervos simpatic. Aceste forme de activare neurohumorală, la rândul lor, au efecte dăunătoare asupra inimii, rinichilor și a altor organe țintă, agravând prognosticul în aceste stări de boală. Agenții farmacologici care întrerup RAAS sunt utili atât în îmbunătățirea hemodinamicii, cât și în prevenirea morbidității și mortalității la acești pacienți. În special, s-a demonstrat că tratamentul cu inhibitori ECA îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu insuficiență cardiacă avansată și după infarct miocardic. Se presupune că inhibitorii ECA exercită efecte benefice prin inhibarea ACE circulante și a țesutului cardiac, atenuând astfel remodelarea nefavorabilă a ventriculului stâng (LV), reducând postîncărcarea și îmbunătățind echilibrul dintre factorii trombotici și trombolitici. Rămâne neclar dacă mecanismul dominant de acțiune al inhibitorilor ECA în stabilirea disfuncției VV se referă la efectele lor hemodinamice globale (care au ca rezultat îmbunătățirea condițiilor de încărcare), la producția redusă de angiotensină (Ang) II cu activarea ulterioară a receptorilor ang II de tip 1 (AT1) diminuată sau la modificarea altor sisteme neurohormonale, cum ar fi sistemul kallikrein-kinină.

important, pe lângă generarea Ang II din Ang I, ACE catalizează degradarea bradikininei (BK) la metaboliții inactivi.1 studiile privind ECA recombinant de lungime completă au arătat că Km aparenți ai ECA pentru BK este substanțial mai mic decât pentru Ang I, ceea ce indică o cinetică mai favorabilă pentru hidroliza BK decât pentru Conversia Ang I în Ang II.2 în plus, mutageneza direcționată în situs a demonstrat că Km pentru BK a fost mai mic decât cel pentru Ang i atât în situsurile active N, cât și în cele C ale ACE, ceea ce sugerează că, la concentrații fiziologice, BK ar putea fi un substrat preferențial față de Ang I în ambele situsuri active ale ACE.2

efectele biologice ale BK și ale altor kinine sunt mediate prin stimularea receptorilor specifici, clasificați ca BK1 și BK2, ambele fiind clonate și caracterizate pe scară largă.3 receptorii BK1 sunt exprimați în principal în condiții patologice, cum ar fi leziunile tisulare și se crede că mediază efectele inflamatorii și producătoare de durere ale kininelor; receptorii BK2 mediază majoritatea efectelor cardiovasculare cunoscute ale kininelor. În vasculatură, activarea mediată de BK a receptorilor endoteliali BK2 stimulează sintaza oxidului nitric endogen (NOS), crescând astfel NO și contracarând efectele Ang II prin inhibarea contracției și creșterii celulelor musculare netede.4 atât receptorii BK25,cât și activitatea NOS au fost detectați în miocitele cardiace, 6 și un sistem kallikreină/kinină intact a fost găsit în inimă.7 kininele sunt detectabile în efluentul inimilor perfuzate izolate și sunt crescute de inhibitorii ECA, precum și de ischemie,89 ceea ce demonstrează că sistemul cardiac kallikrein/kinin poate fi reglat.

studiile efectuate pe o tulpină de șoarece cu perturbare țintită a genei receptorului BK2 au oferit noi perspective importante asupra rolului sistemului kallikrein/kinin în patogeneza hipertensiunii și insuficienței cardiace.1011 șoarecii lipsiți de o genă funcțională BK2 (BK2r−/−) au presiuni sanguine mai mari și inimi mai grele decât șoarecii de tip sălbatic, precum și răspunsuri presoare exagerate la ang ii exogen și la suplimentarea cronică cu sare dietetică.10 administrarea cronică a unui antagonist al receptorilor AT1 a redus tensiunea arterială a șoarecilor BK2r−/-la niveluri observate la șoarecii de tip sălbatic, în timp ce fie blocarea receptorului BK2 cu icatibant, fie inhibarea NOS cu nitro-l-arginină-ester metilic (L-NAME) a crescut tensiunea arterială a șoarecilor de tip sălbatic la niveluri observate la animalele BK2r -/−. Aceste date sugerează că este necesar un receptor BK2 care funcționează normal pentru menținerea homeostaziei normale a tensiunii arteriale și că inactivarea acestui receptor ar putea contribui la dezvoltarea hipertensiunii arteriale, lăsând activitatea agenților vasoconstrictori endogeni, în special Ang II, fără opoziție.

în numărul actual al circulației, Emanueli și colaboratori11 urmăresc această lucrare importantă demonstrând dezvoltarea treptată a unei cardiomiopatii dilatate asociate cu fibroza perivasculară și reparativă la șoarecii BK2r−/−. Important, șoarecii heterozigoți pentru receptorul BK2 (BK2r+/−) au avut o creștere întârziată a tensiunii arteriale, dilatarea LV atenuată și fibroza și funcția LV conservată comparativ cu șoarecii BK2r−/−, ceea ce demonstrează un efect de dozare a genei asupra fenotipului cardiovascular. Bk2r + / – șoarecii, în care efectele cardiovasculare ale sistemului kallikrein/kinin sunt atenuate, dar nu stinse, sunt probabil mai reflectante ale stării umane, în care creșterea tensiunii arteriale și mărirea și disfuncția LV se dezvoltă în general lent pe parcursul unei vieți.

conceptul că BK poate juca un rol important în funcția cardiovasculară și în patogeneza bolilor cardiovasculare la om a câștigat o credință suplimentară din observația că tratamentul cronic cu inhibitori ECA crește nivelurile de kinină circulantă și/sau tisulară2, dar nu produce inhibarea susținută a Ang II.12 efectele benefice ale terapiei cu inhibitori ECA sunt menținute în fața nivelurilor normale de plasmă și țesut Ang II. Producția continuă de Ang II în timpul terapiei cu inhibitori ECA apare în inima și vasele de sânge umane din cauza căilor alternative de formare a Ang II, în special a chimazei serin proteazei, care ocolește ECA.

dovezile obținute atât de la modele animale, cât și de la oameni sugerează că beneficiile terapiei cu inhibitori ECA pot fi mediate de kinine. La pacienții cu hipertensiune arterială, administrarea concomitentă a antagonistului selectiv al receptorului BK2 icatibant a atenuat semnificativ efectul hipotensiv acut al captoprilului.13 acest efect a fost observat atât la subiecții hipertensivi alb-negru, cât și la voluntarii normotensivi. 14 în mod similar, captoprilul a determinat o accelerare progresivă a relaxării LV fără a afecta parametrii sistolici sau fluxul arterei coronare în inima de cobai ejectantă izolată15 și în inima de șobolan hipertrofiat.16 aceste constatări sunt în concordanță cu studiile recente care demonstrează că infuzia de enalaprilat în artera coronară descendentă anterioară stângă a pacienților cu hipertrofie LV a îmbunătățit funcția diastolică regională a peretelui anterior în absența efectelor sistemice hemodinamice și neurohormonale.17 aceste studii in vivo trebuie luate în contextul constatării că BK a redus semnificativ amplitudinea scurtării miocitelor ventriculare izolate de cobai în cultură numai atunci când miocitele au fost coculturate cu celule endoteliale.18

în plus față de interacțiunile menționate mai sus între RAAS și sistemul kallikrein/kinin la nivelul ACE, există dovezi crescânde pentru o relație directă între peptidele Ang și nivelurile BK in vivo. Siragy și colab. 19 au raportat că, în timpul aportului scăzut de sodiu, nivelurile de BK au fost crescute în spațiul fluidului interstițial al rinichiului câinelui și că acest efect a fost mediat prin activarea SRAA printr-o cale non-receptor AT1. Studiile ulterioare20 la șobolan in vivo au demonstrat că, în timpul aportului scăzut de sodiu, Ang II infuzat în artera renală a stimulat cGMP interstițial renal și că acest efect a fost blocat de antagonistul receptorului AT2 PD 123319 și inhibitorul NOS l-NAME. Aceste date sugerează că activarea RAAS în timpul depleției de sodiu crește BK și nici o producție prin stimularea receptorului AT2 de către Ang II. autorii au postulat că creșterea nivelurilor renale de BK în timpul depleției de sodiu compensează sau modulează vasoconstricția indusă de stimularea RAAS.

o altă interacțiune între SRAA și sistemul kallikreină/kinină a fost raportată la nivelul fragmentelor peptidice Ang II, inclusiv Ang-(1-7), cu BK. Ang-(1-7) este format din ang I și Ang II de peptidaze altele decât ACE, iar inhibarea ACE este asociată cu creșteri ale Ang-(1-7), deoarece blocarea activității ACE deviază calea formării Ang II de la Ang II la Ang-(1-7). Mai mult, studiile privind arterele coronare canine izolate21 au arătat că Ang-(1-7) acționează ca un mediator local al vasodilatației induse de kinină prin eliberarea NO și inhibarea ACE. Date recente au demonstrat că efectul hipotensiv al tratamentului cu inhibitor ECA la șobolanul hipertensiv spontan a fost mediat de Ang-(1-7) prin stimularea unui receptor de subtip al angiotensinei non-AT1/AT2.22 astfel, s-a emis ipoteza că Ang-(1-7) este sinergică cu BK fie pentru că are un efect agonist asupra unui nou receptor de subtip non-AT1/AT2 al angiotensinei, deoarece este un ligand alternativ pentru receptorul BK2, fie pentru că inhibă inactivarea enzimatică a BK.

s-a propus ca atât RAAS, cât și sistemul kallikrein/kinin să fie activate în stări fiziopatologice și că BK protejează împotriva efectelor adverse ale Ang II în aceste situații. De exemplu, într-un model canin de insuficiență cardiacă indusă de tahicardie, Cheng și colaboratori23 au demonstrat că nivelurile BK circulante au fost semnificativ crescute și că BK, acționând prin receptorii BK2, a produs vasodilatație coronariană și a îmbunătățit relaxarea LV și performanța ventriculară. În plus, s–a demonstrat că tratamentul concomitent cu antagoniști ai receptorilor BK2 inversează atenuarea hipertrofiei VV indusă de inhibitorii ECA la modelele dog24 și rat25 de infarct miocardic și hipertrofie de suprasarcină sub presiune. Cu toate acestea, Weber și colegii au pus la îndoială efectele protectoare propuse ale BK la nivelul structural miocardic. La modelele de șobolan cu perfuzie exogenă cronică Ang II26 și infarct miocardic, 27 administrarea de icatibant a prevenit fibroza perivasculară, ceea ce sugerează că interferența farmacologică cu legarea receptorilor BK sau sinteza prostaglandinelor este asociată cu formarea redusă a colagenului fibrilar. Aceste constatări sugerează că, în stabilirea excesului cronic de Ang II, BK poate avea un efect dăunător asupra structurii miocardice care este mediată de receptorul BK2.

BK este, de asemenea, reglat în miocardul ischemic acut, iar efectele sale pot compensa creșterea cererii de oxigen miocardic impusă de producția locală sporită de catecolamine și Ang II. s-a emis ipoteza că îmbunătățirea suplimentară a producției de BK în stabilirea terapiei cu inhibitori ECA poate proteja miocardul ischemic prin aceste mecanisme. În sprijinul acestei ipoteze, Yang și colaboratori28 au demonstrat că efectul cardioprotector al precondiționării a fost eliminat la șoarecii knockout BK2, precum și la șoarecii cu deficit de kininogen cu greutate moleculară mare.

cu toate acestea, există controverse cu privire la efectul protector al BK în ischemia miocardică. Seyedi și colaboratori29 au demonstrat un sistem activ de kalikreină / kinină într-un preparat de terminații nervoase simpatice din inima cobaiului care a produs exocitoză norepinefrină atunci când sinteza BK a fost crescută sau când descompunerea sa a fost întârziată prin tratamentul cu inhibitor ECA. Această observație este în concordanță cu constatarea diminuării eliberării norepinefrinei din atriile izolate ale șoarecilor BK2r−/−.30 luate împreună, aceste constatări ridică posibilitatea unui efect diferențial al acumulării BK în interstițiul cardiac, unde interacționează direct cu terminalele nervoase și fibroblastele și poate avea un efect dăunător prin promovarea eliberării norepinefrinei și a fibrozei perivasculare/miocardice, comparativ cu suprafața luminală a vasculaturii, unde interacționează cu celulele endoteliale și poate avea un efect benefic prin promovarea fără sinteză. Sunt necesare studii suplimentare pentru a testa această ipoteză intrigantă.

cereri de retipărire către Louis J. Dell ‘ Italia, MD, clădirea McCallum Basic Health Sciences, 1918 University Blvd, Camera 834, Birmingham, AL 35294-0005.

opiniile exprimate în acest editorial nu sunt neapărat cele ale editorilor sau ale American Heart Association.