cauzalitate inversă în cercetarea epidemiologică cardiovasculară

articol, vezi p 2357

acum este bine stabilit că studiile observaționale care caută dovezi că un factor de risc provoacă o boală sunt susceptibile la diverse prejudecăți. Printre cele mai importante se numără confuzia reziduală, prin care confunderii nemăsurați sau măsurați imprecis împiedică deducțiile cauzale să fie extrase din asocierile dintre oricare 2 parametri și cauzalitatea inversă. Deși primul este de obicei recunoscut în rapoartele unor astfel de studii, cel de-al doilea concept pare să fie mai puțin înțeles și, prin urmare, este mai des trecut cu vederea ca o explicație potențială pentru asocierile aparente, adesea neașteptate, dintre factorii de risc și rezultatele adverse.

având în vedere potențialul de cauzalitate inversă, Ravindrarajah și colegii1 în această problemă a circulației, au căutat să determine dacă asocierea valorilor tensiunii arteriale sistolice mai mici (SBP) cu o mortalitate mai mare în studiile observaționale la vârstnici (> 75-80 de ani) ar putea fi afectată de același fenomen. Ei au făcut acest lucru deoarece datele recente ale studiului, în special studiul SPRINT (sistolic Blood Pressure Intervention Trial),2 au demonstrat că scăderea SBP la o țintă de <120 mm Hg a dus la o reducere cu 33% a mortalității din toate cauzele la cei >75 de ani, constatări în contrast aproape complet cu astfel de date observaționale. Pentru a-și testa ipotezele, autorii au analizat datele din Clinical Practice Research Datalink, o cohortă de îngrijire primară colectată în Regatul Unit, care, Important, include măsurători seriale ale multor factori de risc. Folosind această resursă, nu numai că au abordat asocierea dintre SBP și mortalitate, dar au făcut acest lucru în funcție de (1) categoria de fragilitate și (2) tratamentul antihipertensiv. Ei au întrebat, de asemenea, dacă nivelurile de SBP au scăzut înainte de moarte și, dacă da, cum s–a comparat acest declin cu modelul SBP la cei care au supraviețuit și dacă aceste tipare diferă în cazul tratamentelor de scădere a tensiunii arteriale.

cercetătorii au reușit să confirme că bărbații și femeile în vârstă de >80 și cu niveluri de SBP < 120 mm Hg au avut într-adevăr riscuri mai mari de mortalitate decât cei cu SBP în intervalul 120-139 mm Hg. Acest fenomen al curbei J a fost demonstrat în multe studii epidemiologice anterioare, care au ridicat îngrijorări cu privire la siguranța scăderii intensive a tensiunii arteriale (BP) la populația vârstnică. Interesant este că această asociere a fost observată în mod clar în toate categoriile de fragilitate. Această ultimă constatare, notează ei,este oarecum în contradicție cu constatările anterioare din NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), 3 în care asociațiile de SBP scăzut cu mortalitate au fost cele mai evidente la subiecții mai fragili, o constatare care susține oarecum cauzalitatea inversă. Acestea fiind spuse, diferiți indici de fragilitate (care par complexi în calculul lor) au fost utilizați în fiecare caz și ar fi putut duce la constatări diferențiale și, prin urmare, aceste diferențe asociate fragilității trebuie luate în considerare cu un grad de precauție.

mai important, prin exploatarea accesului lor la măsurătorile SBP seriale, autorii au putut demonstra o scădere mai mare a SBP în cei 5 ani înainte de moarte decât s-a observat la cei care au rămas în viață, cu un declin deosebit de marcat în cei 2 ani înainte de moarte. Acest model a fost același indiferent dacă indivizii luau sau nu medicamente antihipertensive, permițând cercetătorilor să susțină că descoperirile lor demonstrează o scădere terminală accelerată înnăscută (adică nonfarmacologică) a SBP pe măsură ce indivizii se apropie de moarte, un model care ar confunda studiile observaționale relevante care au pus la îndoială siguranța și eficacitatea scăderii BP la vârstnici. În consecință, autorii concluzionează că dovezile randomizate, mai degrabă decât datele observaționale, ar trebui să informeze ghidurile clinice în acest domeniu. Suntem ferm de acord. Faptul că SBP scade mai rapid la acei indivizi mai aproape de moarte înseamnă că acesta este un caz clar în care cauzalitatea inversă în datele observaționale (adică o condiție premorbidă care modifică un factor de risc, mai degrabă decât invers) poate determina presupuneri incorecte cu privire la Direcția cauzalității.

de ce BP scade într-o asemenea măsură la cei care urmează să moară necesită studii suplimentare, dar scăderea în greutate ar putea fi cu siguranță un factor. În plus, după cum subliniază autorii, inflamația sistemică (frecventă în multe boli cronice, de exemplu, insuficiența cardiacă, cancerele, bolile renale, afecțiunile autoimune) este adesea legată de deteriorarea stării nutriționale (de exemplu, aportul caloric mai mic) spre sfârșitul vieții și ar putea contribui direct sau indirect atât la pierderea în greutate, cât și la scăderea BP.

interesant, ideea că condițiile de sănătate precare care duc la scăderea tensiunii arteriale ar putea explica asocierea în formă de J a nivelurilor de SBP și a tensiunii arteriale diastolice cu rezultate adverse a fost propusă cu mai mult de un deceniu în urmă de Boutitie și colegi.4 nivelurile scăzute atât ale SBP, cât și ale BP diastolice au fost observate de acești autori ca fiind legate de riscul de apariție a rezultatelor cardiovasculare și, informativ, de asemenea, non-cardiovasculare în grupurile de control ale studiilor BP; prin urmare, astfel de asocieri nu au putut fi atribuite tratamentului antihipertensiv.

luând un context mai larg, aceste noi constatări ale BP ale cauzalității inverse ar trebui să servească drept alertă pentru cercetătorii care caută inferențe cauzale din studiile observaționale. Cauzalitatea inversă este mai des în joc decât s-ar putea imagina. Luați, de exemplu, problema activității sedentare sau a timpului de ședere, o zonă dată în ultimii ani ca o cauză a rezultatelor cardiometabolice adverse.5 boala îi va determina pe indivizi să se așeze mai des (din cauza oboselii și oboselii) și să se uite mai mult la televizor decât ar avea atunci când sănătatea lor ar fi mai bună. Aceasta înseamnă că studiile care investighează pur și simplu asocierea dintre activitatea sedentară și rezultatele adverse, dar fără a exclude toți cei cu sănătate cunoscută la momentul inițial, pot supraestima substanțial importanța activității sedentare pentru rezultatele adverse. Acest punct a fost apreciat de Ekelund și colegii6 în meta-analiza lor recentă relevantă care a concluzionat că „nivelurile ridicate de activitate fizică de intensitate moderată (adică aproximativ 60-75 de minute pe zi) par să elimine riscul crescut de deces asociat cu timpul ridicat de ședere.”6 în această meta-analiză, pentru a diminua șansele de cauzalitate inversă, autorii au ales studii care fie excludeau persoanele care aveau probleme de sănătate din unele (deși nu toate) cauze importante la momentul inițial, fie studii care excludeau decesele apărute în primii 1 sau 2 ani de urmărire. Cu toate acestea, chiar și cu o catalogare perfectă a factorilor de risc și a bolilor concomitente, influența cauzalității inverse nu poate fi eliminată în totalitate, în parte din cauza prezenței bolii subclinice.

problema bolii subclinice este relevantă pentru multe domenii ale cercetării epidemiologice, inclusiv activitatea sedentară și alte comportamente de stil de viață, de exemplu: adipozitate (greutatea poate scădea sau își poate schimba traiectoria cu mult înainte de orice diagnostic clinic de sănătate și, în unele cazuri, cu mulți ani înainte de moarte); consumul de alcool (un fenomen binecunoscut al celor care renunță la boală, prin care sănătatea îi determină pe indivizi să reducă sau să înceteze consumul de alcool); și nivelurile de activitate fizică în sine (bolnavii au mai puțină energie de cheltuit). Studiile observaționale, oricât de mari, nu pot oferi concluzii definitive cu privire la cauză și efect, în special atunci când problemele de cauzalitate inversă pot influența expuneri cheie multiple, exagerând astfel punctele forte ale asociațiilor. Studiile care testează schimbarea comportamentului sedentar sunt în curs de desfășurare, deși se bazează pe rezultate cardiovasculare surogat, iar acestea ar trebui să informeze mai bine liniile directoare relevante, deși mesajul general de a fi mai activ fizic este, desigur, complet justificat pe baza altor date mai puternice, inclusiv a unor studii.

există multe alte exemple pertinente în care cauzalitatea inversă poate afecta constatările în cercetarea cardiovasculară (vezi tabelul pentru exemple specifice).

este de remarcat faptul că asocierea observațională a nivelurilor scăzute de colesterol cu un risc mai mare de cancer s-a dovedit a nu fi cauzală în studiile cu statine care nu arată o creștere a ratelor de cancer.9 În plus, prin utilizarea datelor din studiile seriale,am demonstrat că nivelurile de colesterol scad mai repede înaintea cancerului incident decât participanții care au rămas fără cancer, 8 o constatare în concordanță cu cauzalitatea inversă și potențial atribuibilă inflamației sistemice în cancere care determină scăderea nivelului de colesterol circulant.

aceste observații ne determină să ne întrebăm ce metode statistice dincolo de urmărirea în serie a datelor ar putea ajuta la descoperirea cauzalității inverse sau la atenuarea influenței acesteia în analizele de date. Nu există o metodă definitivă. Mai degrabă, este adesea necesară o serie de abordări, toate dependente de disponibilitatea diferitelor tipuri de date. Recenta colaborare globală privind mortalitatea IMC oferă un bun exemplu recent în zona controversată a adipozității.7 acest ultim studiu a concluzionat că atât excesul de greutate, cât și obezitatea au fost asociate cu o mortalitate mai mare din toate cauzele. Pentru a limita cauzalitatea inversă în acest articol, noi (N. S. A fost coautor) am făcut mai mulți pași: (1) am examinat datele doar pentru cei care nu fumează niciodată (având în vedere că fumatul scade greutatea, dar crește mortalitatea), (2) I-am eliminat pe cei cu boli cronice (pe cât posibil pragmatic) și (3) am exclus toate decesele în primii 5 ani de urmărire. În plus, am analizat asocierile dintre IMC și mortalitate în cadrul diferitelor grupe de vârstă și am putut demonstra o asociere mai puternică la grupele de vârstă mai tinere. Această ultimă constatare este importantă, deoarece cel mai tânăr grup este cel mai puțin probabil să fie afectat de cauzalitate inversă și, astfel, asociațiile de adipozitate cu mortalitatea în grupurile mai tinere oferă mai multă încredere într-o relație cauzală mai puternică, probabilă.

în cele din urmă, zona emergentă a geneticii ar putea ajuta la descoperirea în continuare a cauzalității inverse, deoarece orice polimorfisme comune care marchează diferențele de-a lungul vieții în factorii de risc (fără a influența alte căi) pot fi utilizate ca instrumente de expunere pe tot parcursul vieții la astfel de factori de risc. Revenind la exemplul colesterolului și al cancerului-în același raport în care am arătat că nivelurile de colesterol scad înainte de diagnosticarea cancerului, am demonstrat,de asemenea, că cei cu niveluri de colesterol mai scăzute genetic nu au avut rezultate mai mari ale cancerului, 8 replicând rezultatele robuste cumulate din studiile cu statine.9 în mod similar, alte date genetice susțin legături cauzale între obezitate și mortalitate mai mare și între alți factori de risc măsurați frecvent (lipide, glicemie)12,15 și evenimente cardiovasculare, de asemenea. Studiile genetice au contestat, de asemenea, efectul protector presupus de mult timp al alcoolului asupra bolilor cardiovasculare.14 Cu toate acestea, deși astfel de studii genetice pot depăși multe dintre limitările inerente studiilor observaționale care caută dovezi ale relațiilor cauzale dintre factorul de risc și boală, acest tip de muncă nu este în sine complet lipsit de prejudecăți potențiale și, prin urmare, nu ar trebui luat în considerare izolat.

în Rezumat, Studiul realizat de Ravindrarajah și colegii săi este un memento în timp util că multe prejudecăți potențiale, inclusiv, dar fără a se limita la, cauzalitatea inversă, ar trebui să fie luate în considerare în analizele epidemiologice care încearcă să facă inferențe cauzale.Janssen și Novo Nordisk au primit sprijin financiar din partea Astrazeneca.Dr. Sattar s-a consultat cu Amgen, Boehringer Ingelheim, Eli-Lilly, Janssen și Novo Nordisk. Dr. Preiss nu are conflicte.

note de subsol