complicațiile chimioterapiei intratecale la adulți: experiența cu o singură instituție la 109 pacienți consecutivi

rezumat

leucemia limfoblastică acută și alte malignități limfoide agresive, cum ar fi leucemia/limfomul Burkitt, au o incidență ridicată a implicării sistemului nervos central (SNC). Diverse tumori solide, mai ales cancerul de sân, pot metastaza, de asemenea, în SNC ca o complicație în stadiu târziu, provocând efecte devastatoare. Chimioterapia intratecală (IT) constând din metotrexat, citarabină sau cele două în combinație este frecvent utilizată pentru profilaxia și tratamentul metastazelor SNC. Cu toate acestea, datorită toxicității ridicate a acestor agenți chimioterapeutici, profilurile lor de efecte secundare sunt potențial catastrofale. Incidența neurotoxicității secundare chimioterapiei IT este bine definită în literatura pediatrică, dar este slab raportată la adulți. Aici, am investigat incidența efectelor secundare neurologice și nonneurologice secundare chimioterapiei IT la 109 pacienți adulți consecutivi pe o perioadă de doi ani în spitalele asociate instituției noastre. Din 355 de tratamente chimioterapice it primite de acești pacienți, 11 (3,10%) au avut ca rezultat parestezii sau paralizii, pe care le-am definit ca evenimente neurologice semnificative în analiza noastră. Am examinat, de asemenea, evenimente minore care au apărut după chimioterapie, inclusiv dureri de spate, dureri de cap, febră, vărsături și astenie. Cel puțin una dintre acestea a apărut după 30,70% din dozele de chimioterapie IT. Clinicienii implicați în îngrijirea pacienților cărora li se administrează chimioterapie IT trebuie să fie conștienți de aceste constatări și să ia în considerare opțiunile de tratament o rată mai mică de neurotoxicitate, cum ar fi metotrexatul sistemic cu doze mari.

1. Introducere

progresele în tratamentul multor tumori maligne hematologice și solide au îmbunătățit ratele de supraviețuire fără boli. Din păcate, astfel de îmbunătățiri au venit cu o frecvență crescută a recidivelor în leptomeninges sau parenchimul SNC, cel mai frecvent în malignitățile limfoide agresive, cum ar fi leucemia limfoblastică acută (ALL), limfomul/leucemia Burkitt și limfomul limfoblastic . Metastazele leptomeningeale pot complica, de asemenea, tumorile solide, carcinomul mamar fiind cel mai frecvent asociat . Au fost dezvoltate mai multe tratamente pentru a viza celulele maligne din SNC pentru a preveni aceste evenimente, cel mai frecvent chimioterapie intratecală (IT). Agenții chimioterapeutici aprobați pentru utilizare intratecală în Statele Unite includ metotrexatul, citarabina, citarabina lipozomală și tiotepa . Programarea și dozarea acestor medicamente variază în funcție de utilizarea lor pentru profilaxie sau tratament. Corticosteroizii sunt frecvent incluși cu acesta chimioterapie, cel mai frecvent hidrocortizon, pentru a crește citotoxicitatea și pentru a reduce riscul de arahnoidită chimică . Majoritatea regimurilor profilactice pentru leucemie și limfoame conțin metotrexat, fie ca agent unic, fie în combinație cu citarabina.

scopul chimioterapiei IT este de a maximiza expunerea la medicamente a SNC prin introducerea directă a LCR, reducând în același timp toxicitatea sistemică a medicamentelor . Indicele terapeutic îngust și toxicitățile potențiale ridicate ale acestor agenți înseamnă că administrarea IT poate avea consecințe potențial catastrofale. Arahnoidita chimică, un sindrom acut care apare la câteva ore după injectare și caracterizat prin cefalee, dureri de spate, vărsături, febră, meningism și pleocitoză fluidă cerebrală, se numără printre cele mai frecvente și potențial grave efecte . De asemenea, au fost raportate simptome mai severe, inclusiv sindromul cauda equina, encefalita, papilema, mielopatia, paraplegia, paraliziile nervilor cranieni și convulsiile . Este posibil ca incidența complicațiilor neurologice în acest cadru să fie subestimată, deoarece cazurile pot rămâne nerecunoscute sau nedeclarate. Pentru a caracteriza mai bine incidența complicațiilor neurologice secundare terapiei IT, Am examinat pacienții adulți secvențiali care au primit-o pe o perioadă de doi ani la instituția noastră. Am documentat semne și simptome de neurotoxicitate care nu au fost prezente înainte de administrare și care s-au dezvoltat acut după aceea. Oferim exemplu de caz ilustrativ urmat de analiza evenimentelor la 109 pacienți consecutivi.

2. Metode

am inclus pacienți adulți cu tumori hematologice și solide care au primit chimioterapie între ianuarie 2014 și decembrie 2015 la Jackson Memorial Hospital și Sylvester Comprehensive Cancer Center. Obiectivul principal studiat a fost dezvoltarea de noi simptome care indică neurotoxicitate și/sau arahnoidită în decurs de paisprezece zile de la administrarea chimioterapiei IT, în special paralizie, parestezii, cefalee, dureri de spate / rigiditate nucală, astenie, febră, greață sau vărsături. Tulburările senzoriale și sfincterului suplimentare, care pot fi, de asemenea, asociate cu arahnoidita, nu au fost documentate în mod fiabil și au fost excluse din analiză. Am definit paralizia și paresteziile ca evenimente neurologice semnificative în scopul analizei și celelalte efecte secundare ca evenimente minore. Această diviziune a fost de a permite distincția între toxicitățile neurologice mai grave asociate chimioterapiei IT din evenimente cu impact mai mic asupra calității vieții și/sau de natură mai sistemică.

implicarea cunoscută a SNC a fost definită după cum urmează: (1) LCR pozitiv pentru malignitate prin citologie și/sau citometrie în flux din probele colectate la momentul administrării sau anterior în asociere cu malignitatea actuală a pacientului; (2) RMN îmbunătățit cu contrast al creierului și/sau măduvei spinării care prezintă carcinomatoză leptomeningeală conform raportului radiologului curant .

variabilele pacientului și ale bolii au fost comparate între modalitățile de tratament folosind testul chi-pătrat pentru date categorice și testul Mann-Whitney U pentru date continue. Riscul relativ a fost estimat folosind modele univariate de regresie Poisson pentru a evalua efectul acestor caracteristici asupra unui eveniment advers specific în ceea ce privește modalitățile de tratament. Testele au fost bilaterale, iar rezultatele au fost considerate semnificative statistic la p<0,05. Toate analizele au fost efectuate cu ajutorul software-ului SAS și R.

acest studiu a fost o analiză retrospectivă a diagramelor care nu a implicat nicio interacțiune cu pacienții și, prin urmare, nu a fost necesar consimțământul informat specific al fiecărui pacient de către comitetul nostru de evaluare instituțională. Orice informație care ar putea duce la identificarea pacienților individuali a fost exclusă. Toate procedurile urmate au fost în conformitate cu standardele etice ale Comitetului responsabil pentru experimentarea umană (instituțional și național) și cu declarația de la Helsinki din 1975, revizuită în 2008.

3. Rezultate

3.1. Caz ilustrativ, complicații neurologice Severe ale chimioterapiei IT

o femeie hispanică în vârstă de 61 de ani, cu antecedente de limfom difuz cu celule B mari (DLBCL) în stadiul IV, a fost internată pentru terapie de salvare cu rituximab, dexametazonă, citarabină cu doze mari și cisplatină (R-DHAP). Anterior, ea a finalizat șase cicluri de rituximab, ciclofosfamidă, adriamicină, vincristină și prednison (R-CHOP) cu douăsprezece miligrame de metotrexat intratecal (it) (MTX) profilactic în fiecare ciclu.

în ziua 1 A R-DHAP, pacientului i s-a administrat MTX 12 mg cu citarabină 50 mg. Citometria în flux și citologia din puncția lombară au fost negative pentru malignitate. A doua zi, pacientul s-a plâns de o durere de cap nepozițională evaluată ca intensitate 7 din 10. Durerea de cap a fost asociată cu fotofobie, greață fără vărsături și vedere dublă. Ea a negat rigiditatea gâtului sau febra. Acetaminofenul nu a ameliorat durerea, dar sumatriptanul a oferit o ușoară ușurare. În ziua a treia, ea a raportat slăbiciune bilaterală a extremităților inferioare, dreapta mai mare decât stânga. Ea a raportat, de asemenea, incapacitatea de a circula secundar slăbiciunii, incontinenței rectale și retenției urinare. Slăbiciunea a progresat în zilele care au urmat paraliziei bilaterale a extremităților inferioare.

examenul Neurologic a fost semnificativ pentru pareza rectală laterală dreaptă (cu restul examenului nervului cranian neremarcabil), scăderea forței tuturor grupurilor musculare din extremitățile inferioare bilaterale, diminuarea reflexelor în tendoanele patelare și Ahile bilaterale, Babinski pozitiv pe dreapta și diminuarea senzației de atingere ușoară peste sacrum, coapse posterioare și perineu. Rezultatele examenului fizic nu au fost prezente înainte de administrarea chimioterapiei IT. La șase zile de la debutul simptomelor, repetarea LP a dat din nou studii negative privind lichidul cefalorahidian (LCR) pentru implicarea celulelor maligne. Proteina totală a LCR a fost crescută la 131 mg / dL, glucoza și numărul total de celule au fost în limite normale, iar colorația gram și cultura au fost negative. RMN-urile coloanei vertebrale lombare și toracice au evidențiat o creștere ușoară a rădăcinilor nervoase ventrale și dorsale ale cauda equina, în special la T12-L3 și o anomalie difuză a semnalului măduvei spinării centrale, cea mai proeminentă din T6-L2 (Figura 1(a)). Imagistica prin rezonanță magnetică cerebrală (RMN) a arătat o anomalie simetrică a semnalului fler în trunchiul cerebral și cerebel fără restricție de difuzie sau îmbunătățire anormală [Figurile 1(b)-1(d)].

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figura 1

nu a fost identificată nicio altă etiologie pentru simptomele ei și au fost atribuite neurotoxicității induse de chimioterapie intratecală. Pacientul nu și-a recuperat funcția neurologică, iar limfomul sistemic a progresat, din păcate, la scurt timp după aceea. A intrat în îngrijirea hospice și a murit secundar complicațiilor limfomului sistemic.

3.2. Serii Consecutive de cazuri

în timpul perioadei de studiu, 109 pacienți au primit chimioterapie IT, dintre care 74 (68%) au fost bărbați și 35 (32%) au fost femei. Patruzeci și patru (40%) erau hispanici. Vârsta medie a pacientului a fost de 50 de ani; intervalul de vârstă a fost de 20 până la 88 de ani. Cel mai frecvent diagnostic a fost limfomul difuz cu celule B mari (40%), urmat de lla cu celule B (28%), lla cu celule T (8%) și limfomul Burkitt (8%). Șaisprezece (15%) dintre pacienți au fost HIV pozitivi și 3 (2,8%) au avut insuficiență renală cronică. La momentul tratamentului, 33 (30%) pacienți aveau afectare SNC (Tabelul 1). Numărul median de doze de chimioterapie IT per pacient a fost de 2 (interval 1-12).

terapia a constat în monoterapie cu metotrexat, citarabină în monoterapie sau metotrexat + citarabină. Nici tiotepa, nici topotecan nu au fost utilizate în niciuna dintre instituții la pacienți adulți în perioada de timp în cauză. Numărul total de doze it înregistrate a fost de 355. Au existat 150 de doze de metotrexat în monoterapie, 18 de citarabină în monoterapie și 187 de citarabină + metotrexat.

ratele fiecărui simptom per administrare de chimioterapie IT sunt prezentate în tabelul 2 și Figura 2. De asemenea, am determinat rata la care a apărut fiecare simptom pe pacient în toate dozele administrate (Tabelul 2). Evenimentele neurologice semnificative paralizie și / sau parestezii au apărut după 11 doze (3,10%) care au afectat 9 pacienți (8,26%). Evenimente minore au apărut după 109 doze (30,70%) care au afectat 29 de pacienți (26,61%). Am documentat doar simptome cu debut nou, deoarece modificările sistemice febră, greață, vărsături și astenie, care pot fi asociate cu arahnoidita chimică, pot apărea și din alte motive la această populație de pacienți (vezi discuția). Am comparat ratele evenimentelor adverse între cele trei modalități de tratament, dar nu am detectat diferențe semnificative (Tabelul 2). Când citarabina lipozomală (Depocyte) a fost comparată cu formularea nonlipozomală, nu a existat din nou nicio diferență semnificativă în ratele evenimentelor neurologice adverse. Cu toate acestea, a existat o corelație semnificativă între numărul de tratamente IT pe care le-a primit un pacient și probabilitatea de a prezenta cel puțin un efect advers (coeficient de corelație 0,35, p=0,001).

Figura 2

de asemenea, am examinat corelația dintre evenimentele neurologice adverse și variabilele independente, în special statusul HIV, insuficiența renală și implicarea cunoscută a SNC. S-a constatat că pacienții cu implicare cunoscută a SNC prezintă risc de orice eveniment cu semnificație statistică limită (RR=2,9, IÎ 95%=0,99-8,49, p=0,052), dar cu semnificație ridicată atunci când se iau în considerare doar evenimente minore (RR=4,35, IÎ 95%=1,85-10,24, p=0,0008). Nu au fost detectate diferențe la pacienții cu insuficiență renală sau HIV.

4. Discuție

incidența globală a neurotoxicității acute din IT MTX la copii este de 3-11% , dar revizuirea literaturii relevă că ratele nu sunt bine definite la adulți. Raportăm ratele evenimentelor neurologice adverse semnificative în urma chimioterapiei it utilizate fie ca profilaxie, fie ca tratament pentru implicarea leptomeningeală cunoscută la centrul nostru medical pe o perioadă de doi ani. Am constatat că aceste evenimente au apărut după 3,1% din dozele de chimioterapie IT, afectând 8,26% dintre pacienții din seria noastră de cazuri consecutive. Reacțiile adverse minore au fost mai frecvente, apărând după 30,70% din doze și afectând 26.61% dintre pacienți cel puțin o dată pe parcursul tratamentului. Am găsit o corelație puternică între numărul de tratamente it primite și probabilitatea de a suferi cel puțin un efect advers. Cefaleea, greața, vărsăturile, durerile de spate și febra au fost cele mai frecvente—toate acestea fiind simptome cunoscute ale arahnoiditei chimice. Rezultatele noastre indică o incidență a efectelor secundare neurologice secundare chimioterapiei intratecale la adulți semnificativ mai mare decât la copii și care poate fi mai mare decât ceea ce este perceput în mod obișnuit de către practicieni.

deși simptomele cum ar fi cefaleea și durerile de spate legate de puncția lombară nu sunt mai puțin frecvente, clinicienii ar trebui, de asemenea, să fie conștienți de faptul că aceste simptome pot semnifica apariția iminentă a unei toxicități mai semnificative. Metotrexatul este de obicei presupus a fi cauza majoră a acestor neurotoxicități , dar citarabina este, de asemenea, o cauză majoră cunoscută . Seria noastră nu a evidențiat diferențe în riscul relativ de efecte secundare neurologice între MTX, citarabină sau cele două în combinație. Jabbour și colab. a evaluat complicațiile neurologice secundare CITARABINEI lipozomale în asociere cu metotrexatul în doză mare ca tratament profilactic la pacienții cu LLA și a constatat că incidența complicațiilor severe este de 16% . O revizuire retrospectivă mai mică de G Okticllego P Okturz-Larraya și colab. studiind-o citarabina lipozomală administrată ca profilaxie la pacienții cu limfom non-Hodgkin a raportat că 28% dintre pacienți au dezvoltat neurotoxicitate moderată sau severă . S-a constatat că pretratamentul cu dexametazonă orală reduce efectele secundare adverse ale formei depot de citarabină (DTC) .

chimioterapia IT atât pentru terapie, cât și pentru profilaxia implicării SNC a fost un pilon pentru managementul medical al leucemiei și limfomului în întreaga lume de câteva decenii și pentru pacienții cu implicare leptomeningeală de tumori solide . Cu toate acestea, supraviețuirea pentru pacienții cu răspândire leptomeningeală a bolii este scăzută, în timp ce incidența complicațiilor precoce și tardive asociate cu aceasta chimioterapia poate fi ridicată . Mai multe studii au sugerat că MTX cu doze mari sistemice (HD) poate îmbunătăți rata de răspuns sau supraviețuirea pacienților cu afectare a SNC . Glantz și colab. a tratat 16 pacienți cu meningită neoplazică dintr-o varietate de tumori solide și limfom cu MTX HD singur și a comparat retrospectiv rezultatele cu 15 pacienți tratați cu chimioterapie IT standard . Supraviețuirea mediană semnificativ mai lungă a fost găsită la pacienții care au primit HD IV MTX (13,8 luni) comparativ cu cei care au primit MTX (2,3 luni; P=0,003). S-au colectat probe zilnice de LCR și s-au măsurat concentrațiile MTX, dezvăluind că administrarea IV a atins niveluri superioare de LCR MTX. Deoarece fluxul de LCR este de la celulele ependimale din creier până la cauda equina unde este resorbit, administrarea acestuia MTX în zona dintre L2 și L3 a fost suboptimă. Acesta topotecan a fost utilizat cu un anumit succes în malignități pediatrice bazate pe Proprietăți farmacocinetice favorabile . Cu toate acestea, la adulți, topotecanul în monoterapie nu a produs beneficii clinice față de terapiile standard într-un studiu multicentric de fază 2 pentru pacienții cu implicare meningeală prin orice malignitate . Cu toate acestea, o serie de cazuri ulterioare au arătat că, anecdotic, anumiți pacienți pot obține un beneficiu clinic de până la 12 luni de la aceasta topotecan .

Olmos-Jimenez și colab. a efectuat un studiu observațional și prospectiv în Spania, evaluând chimioterapia triplă intratecală standardizată la pacienții adulți cu hematologie-oncologie pe o perioadă de 18 luni . Similar studiului nostru, au fost înregistrate evenimente adverse apărute după administrarea chimioterapiei IT; cu toate acestea, acest studiu a fost substanțial mai mic, conținând doar 20 de pacienți și 56 de tratamente. Populația studiată a fost de 75% bărbați, 50% dintre pacienți au avut limfom non-Hodgkin și 5% au avut boală leptomeningeală preexistentă. Evenimentele Adverse au apărut după 39, 3% din cele 56 de doze înregistrate. Marea majoritate a evenimentelor (96,7%) au fost clasele 1-2, Un singur eveniment fiind gradul 3. Ca și în studiul nostru, evenimentul advers înregistrat cel mai frecvent a fost cefaleea, urmată de vărsături și vertij. Un eveniment de administrare (1,8%) a dus la polineuropatie senzorimotorie de gradul 2.

5. Limitări

deoarece studiul nostru a fost retrospectiv, capacitatea de a determina cauzalitatea simptomelor este limitată și recunoaștem că populația studiată a avut motive suplimentare pentru a dezvolta unele dintre simptomele raportate. Având în vedere malignitățile disparate ale pacienților din seria noastră, nu am investigat chimioterapia sistemică ca fiind un factor de confuzie; studiile viitoare ar trebui să investigheze dacă administrarea concomitentă de medicamente care pot provoca neuropatie, cum ar fi vincristina, poate duce la creșterea ratelor de evenimente neurologice cu administrarea chimioterapiei IT. Credem că pentru marea majoritate a incidentelor pe care le-am analizat aici, totuși, momentul simptomelor în legătură cu administrarea chimioterapiei reflectă o legătură cauzală probabilă. Un avertisment suplimentar al acestui studiu este că nu am putut separa în mod specific măsurile profilactice, cum ar fi administrarea hidrocortizonului ca variabile independente în analiza noastră, din cauza numărului redus și a documentației incomplete a intervențiilor nefarmacologice. Întrebările privind eficacitatea intervențiilor concepute pentru a preveni toxicitatea chimio sunt probabil cel mai bine răspuns prin studii prospective. A fost luată în considerare utilizarea criteriilor comune de toxicitate (CTC) pentru a defini simptomele și ar fi făcut ca efectele secundare pe care le raportăm să fie mai ușor comparabile cu experiențele din alte instituții. Cu toate acestea, acest lucru nu a fost posibil în scopul acestei analize retrospective, în care diagramele pacienților nu au respectat în mod consecvent criteriile. Aceasta este o altă problemă pentru care un studiu prospectiv ar fi foarte potrivit.

6. Concluzie

cea mai comună abordare pentru prevenirea răspândirii SNC a tumorilor hematologice este chimioterapia, cu sau fără radiații. Utilizarea sa nu trebuie eliminată, dar practicienii ar trebui să fie conștienți de complicațiile potențiale și de o frecvență care poate fi mai mare decât cea percepută în mod obișnuit. Luarea în considerare a formelor alternative de terapie, mai puțin toxice, cum ar fi HD MTX sistemic, poate fi justificată și, după cum sa subliniat, ar putea fi mai eficientă în unele cazuri.

disponibilitatea datelor

datele statistice reunite utilizate pentru a susține rezultatele acestui studiu sunt incluse în articol. Detalii suplimentare utilizate pentru a sprijini rezultatele acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespondent la cerere, dar nu putem elibera date care ar putea duce la identificarea anumitor pacienți.

conflicte de interese

autorii nu declară niciun conflict de interese relevant pentru această lucrare.

mulțumiri

acest studiu a fost finanțat de Centrul de cancer Sylvester Comprehensive.