la 8 mai 1541, la sud de Memphis, Tennessee, conchistadorul spaniol Hernando de Soto ajunge la râul Mississippi, unul dintre primii exploratori europeni care au făcut acest lucru. După ce a construit bărci plate, de Soto și cei 400 de soldați zdrențuiți au traversat marele râu sub acoperirea nopții, pentru a evita nativii americani înarmați care patrulau zilnic râul în canoe de război. De acolo, conchistadorii s-au îndreptat spre Arkansas-ul actual, continuându-și căutarea zadarnică de doi ani pentru aur și argint în sălbăticia Americană.
născut în ultimii ani ai secolului al 15-lea, de Soto a venit pentru prima dată în Lumea Nouă în 1514. Până atunci, spaniolii stabiliseră baze în Caraibe și pe coastele continentului American. Un călăreț fin și un aventurier îndrăzneț, De Soto a explorat America Centrală și a acumulat bogății considerabile prin comerțul cu sclavi indieni. În 1532, s-a alăturat lui Francisco Pizarro în cucerirea Peru. Pizarro, De Soto și alți 167 de spanioli au reușit să cucerească Imperiul Inca, iar de Soto a devenit un om bogat. S-a întors în Spania în 1536, dar în curând a devenit neliniștit și gelos pe Pizarro și Hernando Cortes, a căror faimă de conchistadori i-a umbrit pe ai săi. Sfântul Împărat Roman Carol al V-lea a răspuns făcându-l pe De Soto guvernator al Cubei cu dreptul de a cuceri Florida și, astfel, continentul nord-American.
la sfârșitul lunii mai 1539, de Soto a aterizat pe coasta de vest a Floridei cu 600 de soldați, servitori și personal, 200 de cai și o haită de câini de sânge. De acolo, armata a început să supună nativii, să pună mâna pe orice obiecte de valoare pe care le-au dat peste și să pregătească regiunea pentru o eventuală colonizare spaniolă. Călătorind prin Florida, Georgia, Carolina de Sud, peste Apalași și înapoi în Alabama, De Soto nu a reușit să găsească aurul și argintul pe care le-a dorit, dar a confiscat o colecție valoroasă de perle la Cofitachequi, în Georgia actuală. Cucerirea decisivă a scăpat spaniolilor, deoarece ceea ce avea să devină Statele Unite nu avea marile civilizații centralizate din Mexic și Peru.
așa cum a fost metoda cuceririi spaniole în alte părți ale Americii, de Soto i-a maltratat și i-a înrobit pe băștinașii pe care i-a întâlnit. În cea mai mare parte, războinicii indieni pe care i-au întâlnit au fost intimidați de călăreții spanioli și și-au păstrat distanța. Cu toate acestea, în octombrie 1540, mesele au fost întoarse când o confederație de indieni i-a atacat pe spanioli în orașul indian fortificat Maabila, aproape de zilele noastre Mobile, Alabama. Toți indienii au fost uciși împreună cu 20 de oameni ai lui De Soto. Câteva sute de spanioli au fost răniți. În plus, recruții indieni de care ajunseseră să depindă pentru a-și purta proviziile au fugit cu bagajele.
De Soto ar fi putut mărșălui spre sud pentru a se reuni cu navele sale de-a lungul coastei Golfului, dar în schimb a ordonat expediția sa spre nord-vest în căutarea bogățiilor evazive ale Americii. În mai 1541, armata a ajuns și a traversat râul Mississippi, probabil primii europeni care au făcut acest lucru. De acolo, au călătorit prin zilele noastre Arkansas și Louisiana, încă cu puține câștiguri materiale de arătat pentru eforturile lor. Întorcându-se spre Mississippi, De Soto a murit de febră pe malurile sale la 21 mai 1542. Pentru ca indienii să nu afle de moartea sa și, astfel, să respingă afirmațiile lui De Soto despre divinitate, oamenii săi i-au îngropat trupul în râul Mississippi.
spaniolii, acum sub comanda lui Luis de Moscoso, au călătorit din nou spre vest, traversând nordul Texasului înainte de a se întoarce în Mississippi. Cu aproape jumătate din expediția inițială moartă, spaniolii au construit plute și au călătorit pe râu până la mare, apoi și-au croit drum pe coasta Texasului spre Noua Spanie, ajungând în cele din urmă la Veracruz, Mexic, la sfârșitul anului 1543.