Farmacodinamiceedit
Danazol posedă o farmacologie complexă, cu mecanisme multiple de acțiune. Acestea includ legarea directă și activarea receptorilor hormonilor sexuali, inhibarea directă a enzimelor implicate în steroidogeneză și legarea directă și ocuparea proteinelor purtătoare de hormoni steroizi și deplasarea consecutivă a hormonilor steroizi din aceste proteine. Medicamentul este caracterizat ca un androgen slab și anabolic, un progestogen slab, un antigonadotropin slab, un inhibitor slab de steroidogeneză și un antiestrogen funcțional.
modularea receptorilor hormonului steroidedit
Danazolul este descris ca o afinitate ridicată pentru receptorul androgen (AR), afinitate moderată pentru receptorul progesteron (PR) și receptorul glucocorticoid (GR) și afinitate slabă pentru receptorul estrogen (ER). Ca androgen, danazolul este descris ca fiind slab, fiind de aproximativ 200 de ori mai puțin puternic decât testosteronul în bioteste. Medicamentul poate acționa atât ca agonist, cât și ca antagonist al PR în funcție de Biotest, indicând faptul că ar putea fi considerat un modulator selectiv al receptorilor de progesteron (SPRM). Deși afinitatea și eficacitatea danazolului în sine la PR sunt relativ scăzute, etisteronul, unul dintre principalii metaboliți ai danazolului, este descris ca un progestogen slab (și a fost utilizat clinic ca progestogen), iar acest lucru servește probabil la creșterea activității progestogene in vivo a danazolului. Activitatea danazolului la ER este considerată a fi minimă, deși la concentrații foarte mari medicamentul poate acționa semnificativ ca agonist ER. Danazol este considerat a acționa în mod semnificativ ca un agonist al GR, și, astfel, ca un glucocorticoid. În conformitate, poate suprima sistemul imunitar la doze suficiente.
| Steroid | PR | AR | ER | GR | MR | SHBG | CBG |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Danazol | 9 | 8 | ? | <0.2 un | ? | 40 | 10 |
| Etisteronă | 35 | <1 | <1 | <1b | <1 | 92-121 | 0.33 |
| 5-dihidroetisteronă | 12 | 38–100c | 4 | 120b | ? | 100 | ? |
| Note: valorile sunt procente (%). Liganzii de referință (100%) au fost progesteron pentru PR, testosteron (c = DHT) pentru AR, cortizol pentru GR (B = dexametazonă), aldosteron pentru MR, DHT pentru SHBG și cortizol pentru CBG. a = timp de incubație de 1 oră (4 ore este standard pentru acest test; poate afecta valoarea afinității). Surse: | |||||||
| Receptor | Affinity | Action |
|---|---|---|
| Androgen receptor | 90 | Agonist |
| Progesterone receptor | 6,000 | Agonist–antagonist |
| Glucocorticoid receptor | 5,000 | Agonist |
| Estrogen receptor | 80,000 | Agonist |
| Sources: | ||
inhibarea enzimei de steroidogenezăedit
s-a constatat că Danazolul acționează ca un inhibitor, în diferite proporții, al unei varietăți de enzime steroidogene, inclusiv enzima de clivaj a lanțului lateral al colesterolului, 3 dehidrogenază-hidroxisteroidă/Izomerază-4-3, 17-hidroxilază-hidroxilază, 17,20-liază, 17-hidroxisteroid-dehidrogenază, 21-hidroxilază și 11-hidroxilază. De asemenea, s–a constatat că este un inhibitor slab al sulfatazei steroidice (Ki = 2,3-8.2), enzima care transformă DHEA-S în DHEA și sulfat de estronă în estronă (care poate fi apoi transformată în estronă (cu androstendion ca intermediar) și estradiol), deși un alt studiu a raportat inhibarea sa ca fiind puternică și potențial relevantă din punct de vedere clinic. Deși în contradicție cu datele de mai sus, un alt studiu a constatat că danazolul a inhibat slab aromataza, de asemenea, cu o inhibare de 44% la o concentrație de 10 MMC.
în conformitate cu inhibarea steroidogenezei sale, studiile clinice au demonstrat că danazolul inhibă direct și semnificativ steroidogeneza suprarenală, ovariană și testiculară in vivo. Producția enzimatică de estradiol, progesteron și testosteron s-a dovedit a fi inhibată.
| enzimă | afinitate (Ki) | tip de inhibiție | inhibiție estimată la 2 ecqutm |
|---|---|---|---|
| enzima de clivaj a lanțului lateral de colesterol | 20 MMC | competitiv | ? |
| 3β-Hidroxisteroid dehidrogenaza/Δ5-4 izomeraza | 5.8 µM | Competitive | 4.3% |
| 17α-Hidroxilaza | de 2,4 µM | Competitive | 2.9% |
| 17,20-Liaze | 1.9 µM | Competitive | 3.9% |
| 17 β-Hidroxisteroid dehidrogenaza | 4.4 µM | Competitive | 15% |
| 21-Hidroxilază | 0.8 µM | Competitive | 37% |
| 11β-Hidroxilaza | 1 µM | Competitive | 21% |
| Aromataza | >100 µM | – | 0% |
| Sursa imagini: | |||
pentru referință, concentrațiile circulante ale danazolului sunt în intervalul de 2 centimm la o doză de 600 mg/zi la femei.
ocupația și reglarea în jos a proteinelor purtătoaredit
| grup | liber | albumină | SHBG |
|---|---|---|---|
| Normal (fără danazol) | 1% | 39% | 60% |
| tratamentul cu Danazol | 3% | 79% | 18% |
| surse: | |||
se știe că Danazolul se leagă de două proteine purtătoare de hormoni steroizi: globulina care leagă hormonul sexual (SHBG), care leagă androgenii și estrogenii; și globulina care leagă corticosteroizii (CBG), care leagă progesteronul și cortizolul. Legarea danazolului la SHBG este considerată a fi mai importantă din punct de vedere clinic. Prin ocuparea SHBG și CBG, danazol crește raportul dintre testosteronul liber și cel legat de proteinele plasmatice, estradiolul, progesteronul și cortizolul. Tabelul din dreapta arată diferența nivelului de testosteron la femeile aflate în premenopauză tratate cu danazol.
după cum se poate observa, procentul de testosteron liber este triplat la femeile tratate cu danazol. Capacitatea danazolului de a crește nivelul de testosteron liber sugerează că o parte din efectele sale androgenice slabe sunt mediate indirect prin facilitarea activității testosteronului și dihidrotestosteronului prin deplasarea acestora din SHBG. Cu toate acestea, pe lângă legarea și ocuparea SHBG, danazol scade și producția hepatică de SHBG și, prin urmare, nivelurile de SHBG, astfel încât poate fi implicată și reglarea în jos a SHBG. Danazol scade probabil producția hepatică de SHBG prin reducerea activității estrogenice și creșterea androgenică în ficat (deoarece androgenii și estrogenii scad și cresc, respectiv, sinteza SHBG hepatică). În conformitate cu ideea că suprimarea SHBG este implicată în efectele androgenice ale danazolului, medicamentul are efecte androgenice sinergice, mai degrabă decât aditive, în combinație cu testosteronul în bioteste (care este cel mai probabil secundar nivelului crescut de testosteron liber).
este de remarcat faptul că 2-hidroximetiletisterona, un metabolit major al danazolului, circulă la concentrații de 5-10 ori mai mari decât cele ale danazolului și este de două ori mai puternic decât danazolul în deplasarea testosteronului din SHBG. Ca atare, cea mai mare parte a ocupației SHBG de către danazol se poate datora de fapt acestui metabolit.
activitate Antigonadotropăedit
prin activitatea sa slabă progestogenă și androgenică, prin activarea PR și AR în glanda pituitară, danazolul produce efecte antigonadotropice. Deși its nu afectează în mod semnificativ nivelurile hormonului luteinizant bazal (LH) și hormonului stimulator al foliculului (FSH) la femeile aflate în premenopauză (și, prin urmare, nu suprimă profund nivelurile de gonadotropină sau hormoni sexuali ca și alte antigonadotropine mai puternice), medicamentul previne creșterea la mijlocul ciclului nivelurilor acestor hormoni în timpul ciclului menstrual. Procedând astfel, suprimă creșterea nivelului de estrogen și progesteron în acest moment și previne ovulația.
mecanism de acțiune în endometriozăedit
deoarece danazolul reduce producția și nivelurile de estrogen, are proprietăți antiestrogenice funcționale. Combinația acțiunilor sale antiestrogenice, androgenice și progestogene sau antiprogestogene determină atrofia endometrului, ceea ce atenuează simptomele endometriozei.
efecte în menEdit
la bărbați, s-a constatat că danazolul inhibă secreția de gonadotropină și scade semnificativ nivelul de testosteron, probabil datorită acțiunilor sale ca inhibitor de steroidogeneză și antigonadotropină. Cu toate acestea, chiar și la cea mai mare doză evaluată (800 mg/zi), spermatogeneza a rămas neafectată.
Farmacocineticeedit
biodisponibilitatea danazolului este scăzută. În plus, nivelurile circulante de danazol nu cresc proporțional cu creșterea dozelor, indicând faptul că există o saturație a biodisponibilității. În cazul administrării unei doze unice, s-a constatat că o creștere de 4 ori a dozei de danazol a crescut nivelurile maxime doar cu 1,3 și 2,2 ori și nivelurile zonei sub curbă cu 1,6 și 2,5 ori în Statele postite și, respectiv, hrănite. Constatări similare au fost observate pentru administrarea cronică. S – a constatat că aportul de danazol cu alimente (>30 grame de grăsime) crește biodisponibilitatea și nivelurile maxime de danazol de 3 până la 4 ori cu o singură doză și de 2 până la 2, 5 ori cu administrare cronică. După administrarea danazol, concentrațiile maxime apar după 2 până la 8 ore, cu o mediană de 4 ore. Nivelurile de danazol la starea de echilibru sunt atinse după 6 zile de administrare de două ori pe zi. Danazolul este lipofil și se poate împărți în membranele celulare, ceea ce indică faptul că este probabil să se distribuie profund în compartimentele țesuturilor. Volumul de distribuție al danazolului este de 3,4 L. se știe că Danazolul se leagă de proteinele plasmatice de albumină, SHBG și CBG.
Danazolul este metabolizat în ficat de enzime precum CYP3A4. Timpul său de înjumătățire plasmatică prin eliminare a variat de-a lungul studiilor, dar s-a constatat că este de 3 până la 10 ore după o singură doză și de 24 până la 26 de ore cu administrare repetată. Metaboliții majori ai danazolului sunt 2-hidroximetiletisterona (cunoscută și sub numele de 2-hidroximetildanazol; format de CYP3A4 și descris ca inactiv) și etisteronă (un progestogen și androgen) și alți metaboliți minori includ VIII 2-hidroximetiletisteronă, 6 Xixi-hidroxi-2-hidroximetiletisteronă și xixi1-6 Xixi-hidroxi-2-hidroximetiletisteronă. Au fost identificați cel puțin 10 metaboliți diferiți. Danazolul este eliminat în urină și fecale, cei doi metaboliți primari din urină fiind 2-hidroximetiletisterona și etisterona.