că inflamația joacă un rol important în depresie a atras o atenție considerabilă. Cu toate acestea, creșterea datelor sugerează că efectele inflamației asupra creierului pot avea o relevanță largă pentru domeniul nostru, contribuind la prezentarea simptomelor în multe tulburări psihiatrice dincolo de depresie.
legătura dintre inflamație și depresie este incontestabilă1. Pacienții cu depresie majoră prezintă în mod fiabil creșteri ale moleculelor imune care sunt de obicei asociate cu inflamația cronică, inclusiv citokine inflamatorii – cum ar fi factorul de necroză tumorală, interleukina (IL)-1 beta și IL‐6 – și proteine de fază acută, cum ar fi proteina C reactivă (CRP)2.
răspunsurile inflamatorii crescute există, de asemenea, în probele de creier post‐mortem ale indivizilor deprimați, cu activarea căilor de semnalizare inflamatorii în parenchimul creierului, traficul de celule imune către creier și activarea microgliei2.
în plus, administrarea de citokine inflamatorii, cum ar fi interferonul (IFN)‐alfa, sau stimuli inflamatori, inclusiv vaccinarea tifoidă și endotoxina, induc simptome depresive. Markerii inflamatori, inclusiv IL-6 și CRP, prezic dezvoltarea tulburărilor depresive2. În cele din urmă, s-a demonstrat că blocarea citokinelor inflamatorii reduce simptomele depresive, în special la pacienții cu tulburări autoimune și inflamatorii3, 4.
deși aceste constatări susțin un argument impresionant pentru o legătură specială între inflamație și depresie, inflamația crescută apare doar la un subgrup de pacienți deprimați, fiind prezentă la 25-50% dintre aceștia, în funcție de eșantion4, 5. Factorii care contribuie la creșterea inflamației în depresie includ stresul, în special stresul din viața timpurie, factorii metabolici precum obezitatea și sindromul metabolic, bolile medicale și tratamentele acestora și rezistența la tratament2, 6. Deci, în cel mai bun caz, subiecții deprimați inflamați reprezintă un subtip depresiv.
inflamația crescută există, de asemenea, în mai multe alte tulburări psihiatrice, inclusiv tulburarea bipolară, tulburările de anxietate, tulburarea de stres post‐traumatic (PTSD) și schizofrenia2, 7. Astfel, inflamația este agnostică diagnosticului. Într-adevăr, atunci când este prezentă o inflamație semnificativă, efectele sale asupra neurotransmițătorilor și neurocircuitelor contribuie la profiluri specifice de simptome care sunt relevante pentru tulburări psihiatrice multiple2.
un corp bogat de date a documentat efectele inflamației asupra creierului1, 2. Citokinele inflamatorii și căile lor de semnalizare din aval reduc disponibilitatea monoaminei, prin scăderea sintezei și eliberării și creșterea recaptării serotoninei, norepinefrinei și dopaminei. Prin efectele asupra astrocitelor și microgliilor, citokinele inflamatorii cresc eliberarea și scad recaptarea glutamatului, contribuind la o deversare a excesului de glutamat în afara sinapsei care se poate lega de receptorii glutamatului extrasinaptic, ceea ce poate duce la excitotoxicitate2.
citokinele inflamatorii activează, de asemenea, calea kynureninei, care generează metaboliți neuroactivi, inclusiv acidul kynurenic și acidul chinolinic, reducând în același timp producția de factori de creștere, cum ar fi factorul neurotrofic derivat din creier, contribuind la o întrerupere a neurogenezei și, în cele din urmă, a plasticității sinaptice1, 2.
având în vedere că antidepresivele convenționale acționează prin creșterea disponibilității monoaminei, nu au efecte asupra metabolismului glutamatului și depind parțial de neurogeneză pentru eficacitatea lor, nu este surprinzător faptul că inflamația este asociată cu rezistența la tratament și prezice răspunsul la strategii alternative de tratament, cum ar fi Ketamina și terapia electroconvulsivă.
efectele inflamației asupra sistemelor neurotransmițătoare afectează în cele din urmă neurocircuitul. Studiile neuroimagistice indică faptul că neurocircuitele care reglează motivația și activitatea motrică, precum și excitația, anxietatea și alarma sunt afectate în mod fiabil2. Administrarea stimulilor inflamatori-inclusiv IFN-alfa, vaccinarea tifoidă și endotoxina – toate reduc activitatea în regiunile creierului legate de recompensă, cum ar fi striatul ventral și nucleul accumbens, efect care este legat de scăderea metabolismului dopaminei, precum și de creșterea glutamatului ganglionilor bazali și este însoțit de o dorință scăzută de a depune efort pentru recompensă, în timp ce sensibilitatea la recompensă rămâne intactă2, 6.
cu relevanță specială pentru pacienții psihiatrici, inflamația endogenă reflectată de CRP crescut este asociată atât cu scăderea motivației (o componentă cheie a anhedoniei), cât și cu întârzierea psihomotorie, în asociere cu scăderea conectivității funcționale a striatului ventral și dorsal cu cortex prefrontal ventromedial8. Deși mai puțin bine stabilite, datele indică faptul că administrarea de stimuli inflamatori crește, de asemenea, sensibilitatea regiunilor cheie ale creierului implicate în evaluarea și răspunsul la amenințare, inclusiv cortexul cingulat anterior dorsal, insula, hipocampul și amigdala7. În plus, creșterile endogene ale inflamației, reflectate de CRP, se corelează cu scăderea conectivității funcționale între cortexul prefrontal și amigdala, în asociere cu simptomele de anxietate la pacienții psihiatrici.
de remarcat, efectele inflamației asupra acestor neurocircuite specifice pot fi derivate din imperative evolutive de promovare a supraviețuirii la animalele bolnave sau rănite, prin conservarea resurselor energetice pentru cerințele imunometabolice de combatere a infecțiilor și vindecarea rănilor prin retragerea comportamentală (scăderea motivației și a activității motorii), protejând în același timp astfel de animale vulnerabile împotriva atacurilor viitoare (excitare, anxietate și alarmă)2. Susținerea acestei noțiuni este înțelegerea emergentă a relației dintre imunometabolism și procesele cognitive care modelează luarea deciziilor și prioritățile comportamentale în contextul inflamației6.
îmbrățișarea relevanței transdiagnostice aparente a inflamației crescute în tulburările psihiatrice ridică posibilitatea intrigantă ca tratamentele care vizează inflamația și efectele sale din aval asupra creierului să aibă o aplicabilitate pe scară largă. Mai mult, având în vedere că pacienții cu inflamație crescută pot fi identificați cu ușurință de biomarkerii inflamatori, inclusiv CRP, suntem în mod unic pregătiți să vizăm grupurile de simptome relevante pentru inflamație, în special anhedonia și, eventual, anxietatea, în tulburările psihiatrice. Astfel de strategii reprezintă un pas important spre medicina de precizie în psihiatrie.
cu toate acestea, există limitări. Dacă așteptarea este de a trata tulburările așa cum sunt definite de nomenclatura actuală, terapiile care vizează inflamația și efectele acesteia asupra creierului pot scădea. De exemplu, un studiu recent a constatat că o terapie anti‐citokină pentru blocarea inflamației a îmbunătățit simptomele anhedoniei, dar nu s-a separat de placebo în ceea ce privește scorul general al depresiei9. Aceste rezultate sugerează că, pentru a valorifica pe deplin cunoștințele actuale, studiile clinice și practica clinică ar trebui să ia în considerare atât nivelul inflamației, cât și profilurile relevante ale simptomelor, tratând consecințele comportamentale ale inflamației și nu tulburarea; fie că este vorba de anhedonie în PTSD, simptome de amotivare în schizofrenie sau anxietate în depresie.
în timp ce la prima vedere această abordare poate fi contrară practicii clinice actuale care se concentrează pe entitățile de diagnostic, recunoscând că diferite profiluri de simptome din diagnostice pot fi conduse de procese fiziopatologice distincte, cum ar fi inflamația poate fi eliberatoare. În plus, poate încuraja câmpul să se îndepărteze de noțiunea de o mărime se potrivește tuturor, la o abordare multimodală care abordează numeroșii factori care contribuie la tulburările pe care le tratăm.