acest articol analizează dovezile științifice care au fost colectate în cei 50 de ani de existență a dimenhidrinatului pe piața farmaceutică, cu privire la eficacitatea și siguranța acestuia ca tratament al simptomelor de boală de mișcare, vertij și vărsături în perioada postoperatorie.
boala de mișcare este o tulburare tranzitorie cauzată de mișcări generate de obicei de diferite mijloace de transport (navă, mașină, avion). Se mai numește boală de mișcare. Cauza sa este o integrare slabă în sistemul nervos central a aferențelor primite de cele trei structuri implicate în orientarea spațială (labirint, ochi și sistem proprioceptiv). Poate fi produs prin percepția individuală a modificărilor mișcărilor de accelerație liniară și unghiulară, precum și prin stimuli individuali fără a fi nevoie de schimbări de mediu1. În condiții normale, organismul are o mare capacitate de orientare spațială: subiectul este capabil să învețe noi referințe și să le încorporeze în sistemul nervos. Integrarea slabă a aferențelor spațiale provoacă o mare Curte a manifestărilor vegetative, dintre care cea mai caracteristică este greața, cu sau fără vărsături. Paloarea feței și transpirația rece sunt, de asemenea, foarte frecvente, precum și hipotensiunea, midriaza și hipersecreția salivară la început, urmată de hiposialie1. Aspectul său depinde de sensibilitatea fiecărei persoane și există o mare variabilitate interindividuală. Astfel, copiii sub doi ani sunt rareori afectați, în timp ce susceptibilitatea crește rapid odată cu vârsta, atingând maximul între patru și zece ani și scăzând treptat după aceea. Indiferent de vârstă, femeile sunt mai sensibile decât bărbații. 2
prevenirea bolii de mișcare
măsurile Non-farmacologice și administrarea medicamentelor sunt recomandate pentru prevenirea bolii de mișcare. Printre primii se numără să nu călătoriți pe stomacul gol, să evitați alimentele bogate în lipide, să căutați o poziție extinsă, să reduceți cât mai mult mișcările capului, să priviți în direcția de deplasare și să vă abțineți de la citire în timpul călătoriei. Tratamentul farmacologic este simptomatic. În general, se caută efecte de blocare a sistemului neuronal histaminergic (anti-H1), dopaminergic (anti-D2) și colinergic (anti-m).1
vertijul constă dintr-o iluzie de mișcare, de obicei rotativă. Aspectul său indică o disfuncție unilaterală a sistemului vestibular, care poate fi periferic (labirintul vestibular al urechii interne și nervul vestibular) sau central (nucleele vestibulare ale trunchiului cerebral și conexiunile sale cu cerebelul și lobul temporal). Tratamentul simptomatic al vertijului include administrarea de neuroleptice, cum ar fi sulpirida sau tietilperazina, sau antihistaminice H1, cum ar fi dimenhidrinatul, difenhidramina sau meclizina3.
Dimenhidrinatul este un antagonist al receptorilor histaminici H1 care a fost comercializat în Spania din 1952. Scopul acestui studiu este de a analiza studiile care oferă dovezi ale eficacității clinice a dimenhidrinatului în profilaxia și tratamentul bolii de mișcare, tratamentul vertijului și în profilaxia vărsăturilor postoperatorii.
farmacologia DIMENHIDRINATULUI
Dimenhidrinatul este un antagonist al receptorilor histaminici H1 compus dintr-o combinație de difenhidramină și 8-cloroteofilină. Efectele dimenhidrinatului par să se datoreze prezenței difenhidraminei în complexul molecular4. Dimenhidrinatul exercită efecte depresive, anticolinergice, antiemetice, antihistaminice și anestezice locale ale sistemului nervos central. Deși mecanismul său de acțiune nu este pe deplin cunoscut, activitatea sa anticolinergică este probabil să joace un rol major în acțiunea sa anticinetotică.5 se știe că unele antihistaminice reduc stimularea vestibulară și deprimă funcția labirintică.6 Cu toate acestea, este posibil ca aceasta să implice și o acțiune antihistaminic central și, în acest sens, s-a sugerat recientemente7 că mișcarea care provoacă boala de mișcare ar fi un stimul capabil să activeze sistemul histaminergic în hipotalamus, cu stimularea consecventă a receptorilor H1 în centrul vărsăturilor din trunchiul cerebral. Antihistaminicele H1 ar putea preveni răul de mișcare prin blocarea receptorilor H1 localizați în centrul vărsăturilor.
Dimenhidrinatul este absorbit pe scară largă și rapid după administrarea orală. Tmax este de 2 ore, deși efectul antiemetic apare la 15-30 min și durata acestuia este de 3-6 h8. Deși sunt disponibile puține informații despre distribuția și metabolismul dimenhidrinatului, este probabil ca, similar cu alte antihistaminice, medicamentul să fie distribuit pe scară largă, să traverseze placenta, să fie metabolizat în ficat și excretat în urină. Cantități mici se răspândesc în laptele mamei5.
studii clinice
în 1949 Gay Ln și Carliner Pe au publicat primul studiu care a arătat eficacitatea dimenhidrinatului în profilaxia și tratamentul „bolii de mare”9,10, iar Strickland a și Hanh GL au publicat un studiu privind dimenhidrinatul în profilaxia bolii de mișcare cauzată de zborul cu avionul.11 tot în același an, Campbell HD a publicat un studiu privind eficacitatea dimenhidrinatului ca antiemetic la pacienții supuși intervenției de fenestrare labirintică12. De atunci, au fost publicate mai multe studii privind eficacitatea și siguranța dimenhidrinatului în kinetoza13-16, vertij, 17 și profilaxia emezei postoperatorii.18-22 fiecare dintre aceste studii este discutat mai jos.
dimenhidrinat și boală de mișcare
rezultatele unor studii privind eficacitatea și siguranța tratamentului cu dimenhidrinat al simptomelor bolii de mișcare sunt prezentate mai jos.
studiu realizat de Gay și Carliner
studiul realizat de Gay Ln și Carliner PE9,10 privind eficacitatea dimenhidrinatului în profilaxia și tratamentul „bolii de mare” a fost realizat la 485 de soldați ai Armatei SUA, care au făcut o călătorie pe mare de la New York la Bremerhaven, Germania și au demonstrat superioritatea dimenhidrinatului față de placebo atât în profilaxia, cât și în tratamentul bolii de mișcare stabilite.
studiul Strickland și Hanh
Strickland a și Hanh GL11 au efectuat un studiu pe 216 subiecți, selectați la o bază a Forțelor Aeriene ale SUA, care au fost supuși zborurilor de o oră în condiții de turbulență simulate de pilot. Subiecții au primit fie un comprimat de 100 mg dimenhidrinat, fie placebo, administrat cu 25 până la 45 de minute înainte de zbor; 108 subiecți au primit dimenhidrinat și 108 au primit placebo. Simptomele răului de mișcare au apărut la 31 (28,7%) subiecți tratați cu dimenhidrinat și la 60 (55,6%) subiecți tratați cu placebo.
studiul Arner
Arner O și colab.13 a publicat rezultatele a două studii efectuate, respectiv, în timpul a două faze ale unei călătorii pe mare. Subiecții au primit aleatoriu unul dintre următoarele patru tratamente: dimenhidrinat, la o doză de 2 comprimate de 50 mg administrate de două ori pe zi; meclizină, la o doză de un comprimat de 25 mg la fiecare 24 de ore; prometazină plus amfetamină, la o doză de un comprimat de 15 mg prometazină plus 10 mg amfetamină la fiecare 24 de ore; sau placebo. Tabletele au fost administrate imediat după plecarea din port. În primele 48 de ore, au fost înregistrate o serie de date legate de prezentarea și severitatea bolii de mișcare, inclusiv incidența greaței și vărsăturilor, capacitatea de a efectua diverse locuri de muncă sau incapacitatea de a lucra și închiderea patului. Pentru fiecare dintre tratamente, „gradul de protecție” împotriva bolii de mișcare a fost calculat, printre alți parametri, folosind formula prezentată în Figura 1.
Fig. 1. Formula pentru calcularea gradului de protecție împotriva kinetozei13
eficacitatea celor trei tratamente active a fost comparată între ele presupunând o eficacitate de 100 pentru dimenhidrinat și din formula reflectată în Figura 2.
Fig. 2. Formula pentru calcularea eficacității celor trei tratamente active13
în primul dintre aceste studii au fost incluși 151 de subiecți. Gradele de protecție ( % ) împotriva răului de mișcare au fost 43, 49 și 52 pentru dimenhidrinat, meclizină și prometazină plus amfetamină, respectiv, iar eficacitatea a fost de 100, 114 și 121 pentru fiecare dintre cele trei medicamente.
al doilea studiu a inclus 162 de subiecți. Gradele de protecție ( % ) împotriva bolii de mișcare au fost de 67, 63 și 63 pentru dimenhidrinat, meclizină și prometazină plus amfetamină, respectiv, iar eficacitatea a fost de 100, 94 și 94 pentru fiecare dintre cele trei medicamente.
analiza în comun a rezultatelor ambelor studii a arătat că gradele de protecție ( % ) împotriva bolii de mișcare au fost 75, 76 și 74 pentru dimenhidrinat, meclizină și prometazină plus amfetamină, respectiv, iar eficacitatea a fost de 100, 104 și 101 pentru fiecare dintre cele trei medicamente.
nu au existat diferențe semnificative de eficacitate între grupurile de medicamente active. În primul studiu, incidența oboselii și somnolenței a fost mai mare în grupul tratat cu dimenhidrinat care, în anumite circumstanțe (când nu este necesară menținerea unei anumite activități în timpul călătoriei), a fost considerată de autori ca un avantaj.
studiul Muth
Muth ER, et al14 a efectuat un studiu dublu-orb, încrucișat la 20 de voluntari sănătoși care au suferit mișcări de rotație după administrarea de dimenhidrinat (un comprimat de 100 mg) sau placebo, de două ori separate de cel puțin o săptămână. Efectul dimenhidrinatului asupra activității electrice a stomacului a fost evaluat prin electrogastrogramă, precum și simptomele subiective ale bolii de mișcare.
în timpul rotației, tahiaritmiile gastrice au crescut semnificativ după tratamentul cu placebo (Studiul p
realizat de Weinstein și Stern
Weinstein SE și Stern RM15 a comparat efectele dimenhidrinatului și ciclizinei asupra sistemului nervos central și asupra activității electrice a stomacului. Studiul a fost realizat pe 23 de subiecți, iar metodologia a fost similară cu cea a studiului anterior. Ambele medicamente au fost administrate pe cale orală în doze de 50 mg. Nu au existat diferențe semnificative între cele două medicamente în ceea ce privește simptomele subiective ale bolii de mișcare, dar somnolența a fost mai mare cu dimenhidrinat cu ciclizină
(P
studiul lui Seibel
Seibel K, et al16 a efectuat un studiu dublu-orb la crossover și la 24 de subiecți sănătoși cu antecedente de boală de mișcare, la cei care au suferit o stimulare calorică a timpanului urechii, o metodă standard de a provoca simptome de boală de mișcare. Tratamentele studiate au constat din: a) trei gume de mestecat cu 20 mg dimenhidrinat fiecare și un comprimat placebo; (b) un comprimat cu 50 mg dimenhidrinat și trei gumă placebo și (c) trei gumă placebo și un comprimat placebo. Tratamentele au fost separate de o săptămână de spălare. Obiectivul principal al studiului a constat în cantitatea de sodiu excretată în transpirație în două zone ale pielii frunții cu un diametru de 5,5 cm fiecare, în timpul a 25 de minute de stimulare calorică. Cantitatea de sodiu din transpirație a fost determinată prin spectrofotometrie cu flacără. În plus, au fost efectuate nistagmografia, testul oculodinamic și potențialele evocate auditive. În plus, am evaluat senzația subiectivă de vertij folosind o scală analogică vizuală de 100 mm
cantitatea de sodiu din transpirație este redusă cu aproximativ 50% cu cele două forme farmaceutice de dimenhidrinat în raport cu placebo (p
dimenhidrinat și vertij
în urma rezultatelor unor studii privind eficacitatea și siguranța tratamentului simptomatic al vertijului de către dimenhidrinat.
studiul lui Campbell
Campbell a studiat eficacitatea dimenhidrinatului la pacienții supuși intervenției de fenestrare labirintică12. Am inclus 28 de pacienți cărora li s-au administrat 200 mg (două comprimate) de dimenhidrinat la întoarcerea lor din sala de operație. Ulterior, pacienții au primit patru doze de 100 mg dimenhidrinat, fiecare la intervale de 3 ore, până la finalizarea unei doze totale de 600 mg în ziua intervenției. A doua zi, pacienții au primit șase doze de 100 mg dimenhidrinat fiecare la intervale de 3 ore. Cei 28 de pacienți au răspuns la tratament: 8 au avut o ușurare marcată de vertij, 9 au avut o ușurare considerabilă și 11 au avut o ușurare moderată.
studiul Merill
Merill ka, et al17 a efectuat un studiu randomizat dublu-orb, paralel, pe 74 de pacienți care au mers la secția de urgență a spitalului pentru vertij. Pacienții au primit fie 2 mg lorazepam, fie 50 mg dimenhidrinat, ambele intravenos. Variabila principală a studiului a fost modificarea senzației de vertij în timpul mersului de la pretratare la 2 ore după tratament, evaluată printr-o scară de vertij de 10 puncte, în care valoarea 10 corespundea senzației maxime posibile și valoarea 1 la nicio senzație.
în grupul tratat cu dimenhidrinat a existat o scădere de 1, 5 unități a scalei vertijului comparativ cu grupul tratat cu lorazepam (P
profilaxia emezei postoperatorii cu dimenhidrinat
rezultatele unor studii privind eficacitatea și siguranța profilaxiei emezei postoperatorii cu dimenhidrinat sunt prezentate mai jos.
studiul Vener
Vener DF, et al18 a efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, paralel pentru a determina eficacitatea antiemetică a dimenhidrinatului, comparativ cu placebo, după intervenția chirurgicală ambulatorie pentru strabism la copii. Am inclus 80 de pacienți, cu vârste cuprinse între 1 și 12 ani, fără antecedente de vărsături sau care au primit antiemetice în cele 24 de ore anterioare intervenției chirurgicale. Pacienții au fost tratați cu dimenhidrinat, în doze de 0, 5 mg / kg până la maximum 25 mg, sau placebo, administrate intravenos în timpul inducției anestezice. Dimenhidrinatul de salvare, la o doză de 0,5 mg/kg intravenos, a fost administrat tuturor pacienților care au prezentat două sau mai multe episoade de vărsături în perioada de recuperare a spitalului. Pacienții au fost transferați din camera de recuperare într-o unitate intermediară când erau treji și fără durere. Au fost înregistrate episoade de vărsături postoperatorii și unde au apărut. Aceste episoade au fost considerate diferite atunci când au trecut câteva minute între ele fără ca pacientul să prezinte greață sau vărsături. Criteriile pentru externarea din spital au fost stabilitatea semnelor vitale și dacă pacientul era treaz sau putea fi trezit cu ușurință. Frecvența și timpul de prezentare a tuturor episoadelor de vărsături în primele 24 de ore după intervenție au fost înregistrate de părinți într-un jurnal. A doua zi după externarea din spital, unul dintre cercetători i-a telefonat părinților. Jurnalele au fost returnate prin poștă sau în timpul primei vizite după intervenție. Obiectivul principal al studiului a fost incidența vărsăturilor postoperatorii.
pe întreaga perioadă a studiului, incidența vărsăturilor în grupurile tratate cu dimenhidrinat și respectiv placebo a fost de 30% și, respectiv, de 65% (p = 0, 003). În timpul șederii în spital, incidența vărsăturilor a fost de 10% în grupul cu dimenhidrinat și de 38% în grupul placebo (p = 0, 008). Între externarea din spital și 24 de ore după operație, incidența vărsăturilor a fost de 23% în grupul cu dimenhidrinat și de 58% în grupul placebo (p = 0, 002). Dimenhidrinatul de salvare a fost administrat la 3 pacienți din grupul cu dimenhidrinat și la 9 pacienți din grupul placebo. Nu au existat diferențe între cele două grupuri în intervalul de timp scurs până când pacienții s-au trezit din anestezie, precum și în timpul petrecut în camera de recuperare și în unitatea intermediară.
studiul Welters
un studiu 19, randomizat, dublu-orb, paralel, controlat cu placebo, a fost efectuat pe 301 copii cu vârsta cuprinsă între 4 și 10 ani care au suferit o intervenție chirurgicală de strabism. Pentru a fi incluși în studiu, pacienții nu trebuie să aibă antecedente de febră, vărsături sau să fi primit antiemetice în decurs de 24 de ore înainte de intervenția chirurgicală. Pacienții cu tulburări neurologice au fost, de asemenea, excluși din studiu. Cu cel puțin 30 de minute înainte de inducerea anesteziei, pacienții au fost tratați cu supozitoare, fiecare conținând 40 sau 70 mg dimenhidrinat sau placebo. Doza de dimenhidrinat administrată a fost de 2-3 mg / kg, astfel încât copiii sub 23 kg au primit supozitoare de 40 mg, iar cei peste greutate au primit supozitoare de 70 mg.Dimenhidrinatul de salvare a fost administrat sub formă de supozitoare de 40 sau 70 mg după două sau mai multe episoade de vărsături sau la cererea pacientului. Pacienții au rămas în spital până la 18 ore după extubare. Obiectivul principal al studiului a fost incidența vărsăturilor postoperatorii. Au fost evaluate și alte variabile, cum ar fi nevoia de medicamente de salvare și durata șederii în camera de recuperare. Medicația preanest inktsica a fost clasificată ca „excesivă”, „bună”, „acceptabilă”sau” insuficientă ”
incidența generală a vărsăturilor a fost de 30,7% în grupul dimenhidrinat și de la 60,1% în grupul placebo (P
studiul Schlager
un alt studiu comparativ între dimenhidrinat administrat rectal și placebo a fost publicat de Schlager a și colab.20. Am inclus 40 de pacienți cu vârste cuprinse între 3 și 12 ani, care au suferit o intervenție chirurgicală de strabism. Pacienții cu antecedente de tulburări gastrice sau intestinale sau vărsături în săptămâna precedentă, precum și cei care au primit orice tratament medical imediat înainte de operație, au fost excluși. Pacienților li s-a administrat aleatoriu dimenhidrinat în doză de 50 mg pe cale rectală sau placebo cu 30 de minute înainte de inducerea anesteziei. Toți pacienții au rămas în spital timp de cel puțin 24 de ore. echipa de asistență medicală a înregistrat incidența vărsăturilor în 24 de ore după inducerea anesteziei. Dimenhidrinatul de salvare, sub formă de supozitoare de 50 mg, a fost administrat pacienților care au vomitat de mai multe ori.
incidența vărsăturilor a fost de 15% în grupul cu dimenhidrinat și de 70% în grupul placebo (p = 0, 001). Un pacient din grupul dimenhidrinat și 9 din grupul placebo au primit medicamente de salvare. Nu au existat reacții adverse cum sunt sedare, hipotensiune arterială, tulburări ale sistemului nervos central sau reacții cutanate la pacienții cărora li s-a administrat dimenhidrinat.
studiul Eberhart
Eberhart LHJ și colab.21 a efectuat un studiu pentru a determina dacă o doză intravenoasă de dimenhidrinat urmată de trei doze de medicament administrat rectal a oferit o protecție suficientă împotriva vărsăturilor postoperatorii la pacienții adulți. Studiul a fost dublu-orb, cu atribuirea aleatorie a tratamentelor, stratificarea în funcție de tipul de intervenție chirurgicală și un design paralel. Am inclus 150 de femei care au suferit rezecție tiroidiană (n = 50), colecistectomie laparoscopică (n = 50) și artroscopie (n = 50). Pacienții tratați cu antiemetice sau care au prezentat greață sau vărsături în cele două săptămâni anterioare intervenției chirurgicale au fost excluși din studiu. După inducerea anesteziei, pacienții au primit 62 mg dimenhidrinat în 100 ml ser fiziologic sau placebo (100 ml ser fiziologic), iar 5, 10 și 20 de ore mai târziu au primit un supozitor cu 150 mg dimenhidramină sau placebo.
în primele 2 ore postoperatorii, pacienții au fost monitorizați pentru greață și orice episoade de vomă în camera de recuperare. Râgâitul și vărsăturile au fost grupate împreună ca un „episod emetic”. La 5, 8, 24 și 48 de ore pacienții postoperatori au fost vizitați în camera spitalului și atât pacienții, cât și personalul medical au fost întrebați despre prezentarea episoadelor emetice de la ultima vizită. Pacienții au evaluat greața pe o scară analogică vizuală de 10 cm.Pacienții cu greață care durează mai mult de 10 m au primit metoclopramidă, urmată de droperidol în cazurile în care metoclopramida a fost ineficientă. Pacienții la care greața sau vărsăturile au persistat în ciuda acestui tratament au primit tropisetron. Obiectivul principal al studiului a fost numărul de pacienți complet lipsiți de greață și vărsături în perioada postoperatorie. În plus, episoadele de greață și vărsături au fost clasificate ca absente, ușoare, moderate sau severe în funcție de durata lor, severitatea pe scara analogică vizuală și nevoia de antiemetice.
67 pacienți tratați cu dimenhidrinat și 66 pacienți cărora li s-a administrat placebo au fost evaluabili pentru analiza eficacității. Greața sau vărsăturile postoperatorii au apărut la 61,2% dintre pacienții din grupul cu dimenhidrinat și la 84,8% dintre pacienții din grupul placebo (p = 0,004). Zece pacienți din grupul cu dimenhidrinat și 26 din grupul placebo au avut episoade severe. Nu au existat diferențe între cele două grupuri în ceea ce privește incidența reacțiilor adverse. Cu toate acestea, a existat o incidență mai mare (tendință nesemnificativă) a uscăciunii gurii la 8 și 24 de ore după intervenția chirurgicală în grupul cu dimenhidrinat. Un număr similar de pacienți din ambele grupuri au avut sedare.
studiul Kothari
un studiu recent a comparat dimenhidrinatul cu ondansetronul în prevenirea greaței și vărsăturilor la pacienții supuși colecistectomiei laparoscopice.22 Studiul a fost dublu-orb, paralel și cu atribuirea aleatorie a tratamentelor. Am inclus 128 de pacienți care au fost tratați cu 50 mg dimenhidrinat sau 4 mg ondansetron, ambele administrate intravenos, înainte de inducerea anesteziei. Variabilele evaluate au constat în frecvența greaței, râgâitului și vărsăturilor în perioada postoperatorie, necesitatea antiemeticelor de salvare, necesitatea unei nopți de spitalizare din cauza persistenței greaței și vărsăturilor și frecvența greaței și vărsăturilor la 24 de ore după externarea din spital.
108 pacienți au fost evaluabili pentru analiza eficacității. Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește criteriile finale de evaluare a eficacității între cele două grupuri. Numărul de evenimente adverse raportate de pacienți a fost de 14 în grupul cu dimenhidrinat și 2 în grupul cu ondansetron (p = 0, 050). Autorii au concluzionat că dimenhidrinatul este la fel de eficient ca ondansetronul în profilaxia greaței și vărsăturilor postoperatorii la pacienții supuși colecistectomiei laparoscopice, iar utilizarea dimenhidrinatului în locul ondansetronului în această indicație reprezintă o economie potențială de 7,25 milioane de dolari pe an în Statele Unite.
concluzii
studiile clinice publicate oferă dovezi generale privind eficacitatea și siguranța dimenhidrinatului în profilaxia și tratamentul răului de mișcare, precum și în tratamentul vertijului și în profilaxia vărsăturilor postoperatorii. *