discuție
prezentul studiu a evaluat prospectiv un număr considerabil de‐pacienți locuitori cu declin cognitiv, fiind repartizați în trei grupe de tratament diferite: aniracetam monoterapie, ChEIs monoterapie, și tratamentul combinat cu un ChEI și un compus nootropic. Comparații directe au fost, de asemenea, efectuate între grupurile de tratament în ceea ce privește performanța pe termen scurt și lung a pacienților în scale neuropsihologice simple și ușor de administrat, cum ar fi MMSE, FRSSD, GDS și NPI. Având în vedere opțiunile terapeutice limitate în prezent pentru demență, constatările noastre susțin percepția general acceptată că tratamentul tulburărilor cognitive constituie un domeniu provocator de investigare, deoarece datele care susțin superioritatea clinică a unei categorii specifice de medicamente sunt destul de eterogene și contradictorii.
în cohorta noastră, pacienții tratați cu ChEIs au prezentat interesant o deteriorare semnificativă a performanței MMSE după 12 luni de tratament. S‐ar putea presupune că acest efect nefavorabil poate fi atribuit severității crescute a insuficienței cognitive inițiale a acestor pacienți, deoarece majoritatea ChEIs sunt indicate clinic pentru demența ușoară până la moderată (cu excepția donepezilului și a memantinei antagoniste a receptorilor NMDA). Cu toate acestea, atunci când ne‐am concentrat pe subgrupul de pacienți cu 15 MMSE 25, respectiv pacienți cu severitate ușoară până la moderată a insuficienței cognitive, am observat din nou că pacienții tratați cu ChEIs au prezentat o performanță MMSE semnificativ mai slabă de 12 luni comparativ cu valoarea inițială.
de la introducerea primei ChEI (tacrine) în 1994, majoritatea clinicienilor și pacienților consideră că medicamentele colinergice (donepezil, rivastigmină, galantamină) sunt farmacoterapia de primă linie pentru AD ușoară până la moderată. Aceste medicamente au proprietăți farmacologice ușor diferite, dar toate funcționează prin inhibarea descompunerii acetilcolinei intrasinaptice, un neurotransmițător crucial asociat cu memoria, prin blocarea enzimelor acetilcolinesterază sau butirilocolinesterază în fisurile sinaptice . În ciuda variațiilor ușoare ale modului de acțiune al celor trei chei, nu există dovezi convingătoare ale unor diferențe semnificative clinic între ele în ceea ce privește eficacitatea . Aceste medicamente și‐au dovedit eficacitatea în modificarea manifestărilor clinice ale AD ușoară până la moderată și au demonstrat că întârzie semnificativ afectarea cognitivă globală și pierderea ADL asociată cu AD, timp de cel puțin 6 luni . Un număr mare de studii internaționale bine concepute (multicentrice, randomizate, controlate cu placebo, dublu‐orb) au stabilit rolul ChEIs ca tratament simptomatic de primă linie pentru pacienții cu AD și alte forme de demență, cum ar fi demența vasculară și mixtă. Acesta este motivul pentru care constatările noastre privind agravarea MMSE la pacienții tratați cu ChEIs trebuie privite și interpretate cu precauție. O posibilă explicație pentru aceste constatări ar putea fi faptul că am folosit un instrument neuropsihologic moderat sensibil și destul de brut pentru evaluarea cognitivă (MMSE), care ar putea să nu reflecte cu fiabilitate absolută starea cognitivă reală a pacienților examinați. Pe de altă parte, departamentul nostru are o experiență clinică considerabilă de lungă durată cu această scală și a constatat în mod constant că se corelează bine cu rezultatele cognitive la pacienții cu demență și, cel mai important, cu progresia performanței lor cognitive de‐a lungul timpului. Cu toate acestea, există încă posibilitatea ca MMSE să nu poată reflecta în mod adecvat toate domeniile cognitive relevante din punct de vedere clinic ale populației noastre de studiu. Efectul de deteriorare al ChEIs observat în studiul nostru s-a bazat pe o singură scală cognitivă de sensibilitate moderată și nu ar trebui interpretat ca o agravare generală a domeniilor cognitive ale tuturor pacienților. În plus, un anumit grad de deteriorare cognitivă ulterioară poate fi observat indiferent de tratamentul simptomatic și, prin urmare, este greu să se stabilească o asociere cauzală. Pe de altă parte, există încă unele îngrijorări cu privire la utilizarea chei în practica clinică de zi cu zi , care sunt legate în principal de eficacitatea lor clinică pe termen lung , de rentabilitatea lor în ceea ce privește economia sănătății și de profilul lor de siguranță, în special la pacienții vârstnici demenți cu comorbiditate gravă și polifarmacie (teama pentru interacțiunile farmacodinamice și farmacocinetice) . Răspunsul final concludent cu privire la faptul dacă ChEIs constituie un tratament rentabil pentru pacienții cu AD (după cum indică mai multe revizuiri și meta‐analize) poate fi dat numai prin studii suplimentare la scară largă, examinând atât datele economice, cât și parametrii eficacității clinice.
în ceea ce privește aniracetamul, pacienții tratați cu acest medicament au prezentat o menținere adecvată a parametrilor neuropsihologici globali la 6 și 12 luni. De asemenea, au prezentat un profil emoțional îmbunătățit semnificativ la 3 luni (evaluat de GDS), care totuși nu a fost susținut la 6 și 12 luni. Un posibil motiv pentru această lipsă de semnificație la 12 luni ar putea fi numărul relativ mic de pacienți tratați cu aniracetam, motiv pentru care sunt necesare studii suplimentare în număr mai mare de pacienți cu demență. Faptul că am găsit diferențe în GDS, dar nu și în NPI, indică faptul că aniracetam ar putea oferi un beneficiu de îmbunătățire a dispoziției, în timp ce nu am găsit dovezi care să susțină rolul său în atenuarea altor aspecte ale psihopatologiei demenței, cum ar fi apatia, agitația și anxietatea. O altă constatare interesantă a studiului nostru a fost cea mai bună performanță MMSE de 6 luni observată la pacienții tratați cu aniracetam, comparativ cu pacienții tratați cu ChEIs, în subpopulația pacienților cu 15 MMSE 25. Contrar acestor constatări, într-un studiu anterior realizat de Tsolaki și colab., comparând nootropicele cu ChEIs, s-a sugerat că pentru pacienții cu demență ușoară, ChEIs s-a comportat mai bine decât nootropicele în ceea ce privește performanța cognitivă . Cu toate acestea, în același studiu, nootropicele s-au dovedit superioare ChEIs în demența moderată la 12 luni, în timp ce nu s-au observat diferențe semnificative în populația totală de studiu și la pacienții cu demență severă . Aceste rezultate coroborează rezultatele studiului de față, în ceea ce privește efectele comparabile pe termen lung între aniracetam și ChEIs, în special pentru pacienții cu insuficiență cognitivă ușoară până la moderată.
Aniracetam a fost evaluat clinic pentru efectele sale cognitive consolidarea la pacienții cu tulburări cognitive cu rezultate destul de încurajatoare . Rezultatele studiilor efectuate la pacienții vârstnici cu demență ușoară până la moderată de tip Alzheimer sugerează că aniracetamul poate avea un beneficiu clinic, cu studii suplimentare necesare, pentru a confirma profilul său de eficacitate și pentru a defini mai precis acei pacienți care sunt cel mai probabil să răspundă la tratamentul cu nootropice . Aniracetam la doza 1500 mg / zi prezintă un profil de tolerabilitate excelent, și sa dovedit a fi mai eficace decât placebo și clinic superior piracetam . Mai mult, pe baza dovezilor preliminare în tratamentul pacienților cu demență de origine cerebrovasculară, aniracetam pare a fi o opțiune terapeutică promițătoare și în demența vasculară .
mecanismul său de acțiune pleiotropic, care promovează sinaptogeneza, neuroprotecția și plasticitatea sinaptică îmbunătățită, ar putea fi parțial responsabil atât pentru acțiunile sale cognitive, cât și pentru cele antidepresive. Aniracetam este un compus nootropic care conține pirolidinonă, care se comportă ca un modulator dublu pozitiv alosteric al receptorilor glutamat sensibili la AMPA și metabotropici într‐o varietate de sisteme, incluzând țesutul cerebral intact și neuronii de cultură . Potențarea observată experimental a activității glutamatergice de către aniracetam oferă explicația moleculară pentru eficacitatea clinică a agenților nootropici ca agenți de îmbunătățire a cunoașterii . În plus față de îmbunătățirea directă a transmisiei sinaptice glutamatergice, aniracetam activează receptorii nicotinici ai acetilocolinei în neuronii creierului, restabilind parțial neurotransmisia colinergică deficitară care constituie defectul funcțional fundamental în AD . Studiile experimentale la șobolani au evidențiat acțiuni neurobiologice suplimentare ale aniracetam, cum ar fi o augmentare indirectă a neurotransmisiei dopaminergice prin activitatea sa colinergică , o expresie crescută a factorilor neurotrofici și neuroprotectori, cum ar fi BDNF (factorul neurotrofic derivat din creier) și o transmisie sinaptică îmbunătățită . Constatarea experimentală a nivelurilor crescute de BDNF după expunerea la aniracetam ar putea constitui baza științifică pentru efectul antidepresiv semnificativ al aniracetam care sa manifestat și în studiul de față. În prezent, există date clinice relativ rare privind efectele potențiale de stabilizare a memoriei ale aniracetam la pacienții cu demență și MCI. Pe de altă parte, descoperirile recente din farmacologia comportamentală oferă noi indicații pentru aniracetam în tratamentul diferitelor tulburări ale SNC, inclusiv impulsivitatea, frica și anxietatea, depresia, tulburarea de stres posttraumatic, tulburările de somn și anomaliile cardiovagale . Cu siguranță sunt necesare mai multe studii clinice pentru a valida aceste noi indicații promițătoare.
în ceea ce privește tratamentul combinat, am observat o scădere notabilă a parametrilor MMSE și FRSSD ai pacienților la 6 și 12 luni. Cu toate acestea, atunci când ne‐am limitat analiza la pacienții cu demență ușoară până la moderată, această diferență izbitoare a dispărut, indicând faptul că această deteriorare paradoxală pe termen lung a fost posibil influențată de starea cognitivă inițială slabă a pacienților. Interesant, combinația de ChEIs cu un agent nootropic pare să afecteze favorabil rezultatele pe termen lung ale pacienților cu demență relativ ușoară până la moderată, iar această constatare ar putea avea implicații clinice importante.
în studiul de față, am ales să nu folosim un interval prespecificat de MMSE ca criteriu de includere, deoarece ne-am propus să evaluăm pacienții aflați în mai multe stadii de insuficiență cognitivă, fiind tratați fie cu ChEIs, fie cu aniracetam, fie cu combinația. Drept urmare, am inclus în analiza noastră atât pacienți cu insuficiență severă, cât și ușoară până la moderată. Cu toate acestea, atunci când a fost vorba de comparații directe între grupurile de tratament în ceea ce privește eficacitatea clinică pe termen scurt și lung, am selectat o subpopulație reprezentativă a cohortei noastre, formată din 151 de pacienți cu demență cu 15 MMSE de la 25, care au fost în principal în concordanță cu pacienții afectați ușor până la moderat. Constatările noastre, în ceea ce privește rezultatele pozitive ale pacienților tratați cu aniracetam, comparativ cu ChEIs și tratamentul combinat la 6 și 12 luni, se referă la pacienții din intervalul specific MMSE și nu pot fi extrapolați la pacienții mai grav compromiși. În plus, nu se poate exclude faptul că conservarea funcției cognitive observată cu aniracetam ar putea fi parțial mediată de efectele sale potențiale psihotrope sau antidepresive.
studiul nostru are mai multe limitări inerente naturii sale deschise. În primul rând, nu a fost controlat cu placebo, introducând o părtinire legată de grupul fără tratament. Acești pacienți nu au fost niciodată tratați pentru demență (nedorind să facă acest lucru) sau au decis să întrerupă tratamentul cu cel puțin 2 ani înainte de înscriere. Deoarece acești pacienți au avut un scor mediu MMSE de 13.7, și anume insuficiență cognitivă avansată, s-a considerat relativ neetic să le oferim un agent placebo. Pe de altă parte, a fost util să le avem ca braț de control în studiul nostru, pentru a confirma că, dacă pacienții cu AD sunt lăsați neasistați în lupta împotriva demenței, este foarte probabil să se deterioreze atât în parametrii cognitivi, cât și în cei funcționali în decurs de un an, subliniind necesitatea unui tratament de susținere precoce de orice tip. Mai mult, a trebuit să excludem șapte subiecți din analiză, care nu au putut fi clasificați corespunzător într‐un grup de tratament specific, deoarece au schimbat terapia într-un moment intermediar de urmărire. Având în vedere că acești pacienți au fost bine echilibrați în ceea ce privește caracteristicile lor inițiale (demografice comparabile, tipul de insuficiență cognitivă, severitatea demenței), motivele comutării și regimul inițial, eliminarea lor din analiză nu a fost de așteptat să aibă un impact considerabil asupra rezultatelor studiului nostru. În plus, am fi putut folosi o baterie mai cuprinzătoare de instrumente neuropsihologice pentru evaluarea pacienților. Am selectat în schimb patru scale simple, ușor de realizat și reprezentative, conduse de particularitățile populației demente grecești și de capacitatea neuropsihologilor noștri clinici de a administra scalele specifice rapid și cu o precizie și reproductibilitate semnificative. Numărul relativ mic de pacienți repartizați fiecărui grup de tratament este, de asemenea, o limitare suplimentară. În ciuda limitărilor metodologice existente, considerăm că studiul nostru relevă unele tendințe care ar putea avea implicații clinice importante, dacă sunt confirmate de studii suplimentare la scară largă. În ciuda bogăției de dovezi experimentale privind acțiunile neurobiologice ale aniracetam, studiile clinice care investighează potențialul său terapeutic sunt limitate. Studiul de față încearcă să reducă—într—o oarecare măsură-decalajul existent în literatura științifică și să ofere stimulul cercetătorilor suplimentari pentru a testa cu studii prospective mai bine concepute efectele potențiale ale aniracetam la un număr mare de pacienți cu demență.
având în vedere natura deschisă a studiului nostru, este necesară prudență pentru o interpretare atentă a constatărilor noastre și nu se pot trage concluzii sigure. Cu toate acestea, pe baza constatărilor noastre preliminare, concluzionăm că aniracetam, un agent nootropic cu un mecanism de acțiune AMPA‐potențator și neuroprotector, ar trebui testat în studii clinice suplimentare pentru a dovedi, dacă merită în cele din urmă orice loc în armamentarium terapeutic împotriva tulburărilor cognitive. Profilul său de siguranță pare promițător; eficacitatea acestuia rămâne să fie determinată.