Eloxatină

reacții adverse

următoarele reacții adverse grave sunt discutate înmai detaliat în alte secțiuni ale etichetei:

• anafilaxie și reacții alergice
• neuropatie
• neutropenie severă
• toxicități pulmonare
• hepatotoxicitate
• toxicități cardiovasculare
• rabdomioliză

studii clinice experiență

deoarece studiile clinice sunt efectuate în condiții de variație largă, ratele reacțiilor adverse observate în studiile clinice cu Adrug nu pot fi comparate direct cu ratele din studiile clinice cu alt medicament și pot să nu reflecte ratele observate în practică.

mai mult de 1100 de pacienți cu cancer de colon în stadiul II sau III și mai mult de 4000 de pacienți cu cancer colorectal avansat au fost tratațiîn studiile clinice cu ELOXATINĂ. Cele mai frecvente reacții adverse înpacienții cu cancer de colon în stadiul II sau III care au primit terapie adjuvantă au fost neuropatie senzorială periferică, neutropenie, trombocitopenie, anemie, greață,creșterea transaminazelor și fosfatazei alcaline, diaree, vărsături, obosealăși stomatită. Cele mai frecvente reacții adverse la pacienții netratați anterior și tratați au fost neuropatiile senzoriale periferice, oboseala, neutropenia,greața, vărsăturile și diareea .

terapia adjuvantă combinată cu ELOXATINĂ și 5-fluorouracil/leucovorină perfuzabilă la pacienții cu Cancer de Colon

o mie o sută opt pacienți cu cancer de colon în stadiul IIor III, care au suferit o rezecție completă a tumorii primare,au fost tratați într-un studiu clinic cu ELOXATINĂ în asociere cu 5-fluorouracil/leucovorină perfuzabilă . Incidența reacțiilor adverse de gradul 3 sau 4 a fost de 70% în brațul cu combinație de ELOXATINĂ și de 31% în brațul cu perfuzie 5-fluorouracil/leucovorină. Reacțiile adverse din acest proces sunt prezentate în tabelele de mai jos. Întreruperea tratamentului din cauza reacțiilor adverse a apărut la 15% dintre pacienții cărora li s-a administrat eloxatină și 5-fluorouracil/leucovorină perfuzabilă. Ambele 5fluorouracil / leucovorinși ELOXATINĂ sunt asociate cu reacții adverse gastro-intestinale sau hematologice. Când ELOXATINA este administrată în asociere cu 5fluorouracil/leucovorin, incidența acestor evenimente este crescută.

incidența decesului în decurs de 28 de zile de la ultimul tratament,indiferent de cauzalitate, a fost de 0,5% (N=6) atât în grupul tratat cu eloxatină, cât și în grupul tratat cu 5-fluorouracil/leucovorină. Decesele în decurs de 60 de zile de la inițierea tratamentului au fost de 0,3% (n=3) atât în cazul asocierii cu ELOXATINĂ, cât și în brațul 5-fluorouracil/leucovorină. Pe brațul ELOXATINcombination, 3 decese s-au datorat sepsisului/sepsisului neutropenic, 2 din sângerare intracerebrală și una din pneumonie eozinofilă. Pe brațul 5-fluorouracil / leucovorin, un deces s-a datorat sinuciderii, 2 din sindromul Steven-Johnson (1 pacient a avut și sepsis), 1 cauză necunoscută, 1 infarct cerebral anoxic și 1 ruptură probabilă a aortei abdominale.

tabelul următor prezintă reacțiile adverse raportate în cadrul studiului clinic adjuvant privind cancerul de colon în funcție de sistemul corporal și ordinea descrescătoare a frecvenței în brațul cu eloxatină și perfuzie cu 5-fluorouracil/leucovorină pentru evenimente cu incidență totală de 5% și pentru evenimente de gradul 3/4 NCI cu incidență de 1%.

Tabelul 3: Reacții Adverse raportate la pacienții cu cancer de colon cărora li s-a administrat tratament Adjuvant (5% din numărul total de pacienți și 1% din numărul total de evenimente nci de gradul 3/4)

tabelul următor oferăreacții adverse raportate în tratamentul adjuvant cancer de colon studiu clinic de sistem corp și ordinea descrescătoare a frecvenței îneloxatin și infusional Brațul 5-fluorouracil / leucovorin pentru evenimente cu incidențe generale 5%, dar cu incidențe < 1% evenimente de gradul 3/4 NCI.

Tabelul 4: Reacții Adverse raportate la pacienții cu cancer de colon cărora li s-a administrat tratament Adjuvant (5% din totalul pacienților, dar cu < 1% Evenimente NCI de grad 3/4)

deși evenimentele specifice pot varia, frecvența globală a reacțiilor adverse a fost similară la bărbați și femei și la pacienții < 65 și 65 ani. Cu toate acestea, următoarele evenimente de gradul 3/4 au fost mai frecvente la femei: diaree, oboseală, granulocitopenie, greațăși vărsături. La pacienții cu vârsta de 65 de ani, incidența de grad 3/4diaree și granulocitopenie a fost mai mare decât la pacienții mai tineri. Dimensiunile insuficiente ale grupului au împiedicat analiza siguranței în funcție de rasă. Următoarele reacții adverse suplimentare au fost raportate la pacienții din brațul asociat cu eloxatină și 5-fluorouracil/leucovorină (enumerați în ordinea descrescătoare a frecvenței): durere, leucopenie, scădere în greutate, tuse.

numărul pacienților la care s-au dezvoltat afecțiuni maligne secundare a fost similar; 62 în brațul de tratament cu eloxatină și 68 în brațul de tratament cu 5-fluorouracil/leucovorină administrat în perfuzie. O analiză exploratorie a arătat că numărul deceselor cauzate de afecțiuni maligne secundare a fost de 1,96% în brațul cu asociere cu ELOXATINĂ și de 0,98% în brațul cu perfuzie 5-fluorouracil/leucovorină. În plus, numărul deceselor cardiovasculare a fost de 1,4% în brațul asociat cu eloxatină, comparativ cu 0,7% în brațul infuzional 5-fluorouracil/leucovorină. Semnificația clinică a acestor constatări nu este cunoscută.

pacienți netratați anterior pentru Cancer Colorectal avansat

două sute cincizeci și nouă de pacienți au fost tratați în brațul asociat cu eloxatină și 5-fluorouracil/leucovorină al pacienților randomizați cu trialin netratați anterior pentru cancer colorectal avansat . Profilul reacțiilor adverse din acest studiu a fost similar cu cel observat în alte studii, iar reacțiile adverse din acest studiu sunt prezentate în tabelele de mai jos. Atât 5-fluorouracil, cât și ELOXATIN sunt asociate cureacții adverse gastrointestinale și hematologice. Când ELOXATINA este administrată în asociere cu 5-fluorouracil, incidența acestor evenimente este crescută.

incidența decesului în decurs de 30 de zile de la tratament, în studiul anterior netratat pentru cancer colorectal avansat, indiferent de cauzalitate,a fost de 3% cu asocierea eloxatină și 5-fluorouracil/leucovorină, 5% cu irinotecan plus 5-fluorouracil/leucovorină și 3% cu eloxatină plusirinotecan. Decesele în decurs de 60 de zile de la inițierea tratamentului au fost de 2,3% cu asocierea eloxatină și 5-fluorouracil/leucovorină, 5,1% cu irinotecan plus5-fluorouracil/leucovorină și 3.1% cu eloxatină plus irinotecan. Tabelul următor prezintă reacțiile adverse raportate în studiul privind cancerul colorectal avansat netratat anterior, în funcție de sistemul corporal și ordinea descrescătoare a frecvenței în brațul asociat cu eloxatină și 5-fluorouracil/leucovorină, pentru evenimente cu incidență globală de 5% și pentru evenimente de gradul 3/4 cu incidență de 1%.

Tabelul 5: Reacții Adverse raportate la pacienți netratați anterior pentru studii clinice avansate de Cancer Colorectal (5% din totalul pacienților și 1% evenimente nci de gradul 3/4 la suta din pacienți)

tabelul de mai jos oferăreacții adverse raportate la pacienții netratați anterior pentru studiu colorectalcancer în funcție de sistemul corporal și ordinea descrescătoare a frecvenței în brațul asociat cu eloxatină și 5-fluorouracil/leucovorină pentru evenimente cu incidență globală 5%, dar cu incidență < 1% nci grade3/4 evenimente.

Tabelul 6: Reacții Adverse raportate la pacienții netratați anterior pentru cancer Colorectal avansat (5% din totalul pacienților, dar cu < 1% NCI Grad 3/4evenimente)

reacțiile Adverse au fost similare la bărbați și femei și la pacienții < 65 și 65 de ani, dar pacienții mai în vârstă pot fi mai susceptibili la diaree, deshidratare, hipokaliemie,leucopenie, oboseală și sincopă. Următoarele reacții adverse suplimentare, cel puțin posibil legate de tratament și potențial importante, au fost raportate la pacienții din grupul de tratament cu eloxatină și 5-fluorouracil/leucovor (enumerate în ordinea descrescătoare a frecvenței)cu 2% și < 5% : metabolică, pneumonită, infecție cu cateter, vertij, timp de protrombină, sângerare pulmonară, rectală, disurie, modificări ale unghiilor, dureri toracice, dureri rectale, sincopă, hipertensiune arterială, hipoxie, infecție necunoscută, dureri osoase, modificări ale pigmentării și urticarie.

pacienți tratați anterior cu Cancer Colorectal avansat

patru sute cincizeci de pacienți(aproximativ 150 care au primit combinația de ELOXATINĂ și 5-fluorouracil/leucovorin)au fost studiați într-un studiu randomizat la pacienți cu cancer colorectal refractar și recidivat . Profilul reacțiilor adverse din acest studiu a fost similar cu cel observat în alte studii, iar reacțiile adverse din acest studiu sunt prezentate în tabelele de mai jos.

treisprezece la sută dintre pacienții din brațul asociat cu eloxatină și 5-fluorouracil/leucovorină și 18% din brațul asociat cu 5-fluorouracil/leucovorină din studiul tratat anterior au trebuit să întrerupă tratamentul din cauza efectelor adverse legate de reacțiile adverse gastro-intestinale sau hematologice sau de neuropatii. Atât 5-fluorouracil, cât șieloxatina sunt asociate cu reacții adverse gastrointestinale și hematologice. Când ELOXATINA este administrată în asociere cu 5-fluorouracil,incidența acestor evenimente este crescută.

incidența decesului în 30 de zile de tratament în studiul tratat anterior, indiferent de cauzalitate,a fost de 5% cu asocierea eloxatină și 5-fluorouracil/leucovorină, 8% cu eloxatină în monoterapie și 7% cu 5-fluorouracil/leucovorină. Dintre cele 7 decese care au avut loc în brațul asociat cu ELOXATINĂ și 5-fluorouracil/leucovorină în 30 de zile de la întreruperea tratamentului, 3 ar fi putut fi legate de tratament, asociate cu sângerare gastrointestinală sau deshidratare.

tabelul următor prezintă reacții adverse raportate în studiul tratat anterior pe sisteme corporale și în ordinea descrescătoare a frecvenței în brațul asociat cu eloxatină și 5-fluorouracil/leucovorină pentru evenimente cu incidență generală de 5% și pentru evenimente de grad 3/4 cu incidență de 1%. Acest lucru nu include anomalii hematologice și ale chimiei sângelui; acestea sunt prezentate separat mai jos.

Tabelul 7: Reacții Adverse raportate în studiile clinice anterioare privind cancerul Colorectal (5% din totalul pacienților și 1% din nci evenimente de gradul 3/4)

tabelul următor prezintă reacții adverse raportate în studiul tratat anterior pe sisteme corporale și în ordinea descrescătoare a frecvenței în brațul asociat cu eloxatină și 5-fluorouracil/leucovorină pentru evenimente cu incidență totală de 5%, dar cu incidență < 1% evenimente de grad 3/4 NCI.

Tabelul 8: Reacții Adverse raportate în studiile clinice anterioare cu Cancer Colorectal (5% din totalul pacienților, dar cu < 1% Evenimente NCI de grad 3/4)

reacțiile Adverse au fost similare la bărbați și femei și la pacienții < 65 și 65 de ani, dar pacienții mai în vârstă pot fi mai susceptibili la deshidratare, diaree, hipokaliemie și oboseală. Următoarele reacții adverse suplimentare, cel puțin posibil legate de tratament și potențial importante, au fost raportate la pacienții din grupul tratat cu eloxatină și 5-fluorouracil/leucovorină(enumerați în ordinea descrescătoare a frecvenței)cu 2% și < 5% din pacienții din grupul tratat cu asociere eloxatină și 5-fluorouracil / leucovorină (enumerate în ordinea descrescătoare a frecvenței): anxietate, mialgie,erupție eritematoasă, transpirație crescută, conjunctivită, scădere în greutate, gură uscată, hemoragie rectală, depresie, ataxie, ascită, hemoroizi,slăbiciune musculară, nervozitate, tahicardie, frecvență anormală a micțiunii, piele uscată, prurit, hemoptizie, purpură, hemoragie vaginală, melenă, somnolență, pneumonie, proctită, contracții musculare involuntare, obstrucție intestinală, gingivită, tenesmus, bufeuri, abdomen mărit, incontinență urinară.

modificări hematologice

următoarele tabele enumeră modificările hematologice care apar la 5% dintre pacienți, pe baza valorilor laboratorului și a gradului NCI, cu excepția acelor evenimente care apar la pacienții adjuvanți și a anemiei la pacienții netratați anterior pentru cancer colorectal avansat, respectiv, care se bazează pe raportarea AE și a gradului nci.

Tabelul 9: reacții adverse hematologice la pacienții cu Cancer de Colon cărora li se administrează tratament Adjuvant (5% din pacienți)

Tabelul 10: Reacții hematologice Adverse la pacienții netratați anterior pentru pacienții avansați

Tabelul 11: reacții hematologice Adverse la pacienții tratați anterior (5% din pacienți)

trombocitopenia și sângerarea

trombocitopenia a fost raportată frecvent în cazul asocierii ELOXATINEI și perfuziei 5-fluorouracil/leucovorină. Incidența tuturor evenimentelor hemoragice la pacienții adjuvanți și tratați anterior a fost mai mare pe brațul combinat cu ELOXATINĂ comparativ cu brațul 5-fluorouracil/leucovorin administrat în perfuzie. Aceste evenimente au inclus sângerări gastrointestinale, hematurie și epistaxis. În adjuvanttrial, doi pacienți au murit din cauza hemoragiilor intracerebrale.

incidența trombocitopeniei de grad 3/4 a fost de 2% la pacienții adjuvanți cu cancer de colon. La pacienții tratați pentru cancer colorectal avansat, incidența trombocitopeniei de grad 3/4 a fost de 3-5%, iar incidența acestor evenimente a fost mai mare pentru asocierea dintre ELOXATINĂ și 5-fluorouracil/leucovorin față de grupurile de control irinotecanplus 5-fluorouracil/leucovorin sau 5fluorouracil/leucovorin.Sângerarea gastrointestinală de grad 3/4 a fost raportată la 0,2% dintre pacienții adjuvanți care au primit ELOXATINĂ și 5-fluorouracil/leucovorină. La pacienții netratați anterior, incidența epistaxisului a fost de 10% în brațul cu ELOXATINĂ și 5-fluorouracil/leucovorină și, respectiv, 2% și 1% în brațul cu irinotecanplus 5-fluorouracil/leucovorină sau irinotecan plus ELOXATINĂ.

neutropenie

Neutropenia a fost frecvent observată în cazul asocierii ELOXATINEI cu 5-fluorouracil/leucovorină, cu evenimente de gradul 3 și 4 raportate la 29% și, respectiv, 12% dintre pacienții adjuvanți cu cancer de colon. În cadrul studiului adjuvant, 3 pacienți au murit din cauza sepsisului / sepsisului neutropenic. Evenimentele de gradul 3 și 4 au fost raportate la 35% și, respectiv, 18% dintre pacienții netratați anterior pentru cancer colorectal avansat. Evenimentele de grad 3 și 4 au fost raportate la 27% și, respectiv, 17% dintre pacienții tratați anterior. La pacienții adjuvanți, incidența neutropeniei febrile (0,7%) sau a infecției documentate cu neutropenie de grad 3/4 (1,1%) a fost de 1,8% în brațul cu ELOXATINĂ și 5-fluorouracil/leucovorină. Incidența neutropeniei febrile la pacienții netratați anterior pentru cancer colorectal avansat a fost de 15% (3% din cicluri) în brațul irinotecan plus 5-fluorouracil/leucovorin și 4% (mai puțin de 1% din cicluri) în brațul asociat ELOXATINĂ și 5-fluorouracil/leucovorin.În plus, în aceeași populație, infecția cu neutropene de gradul 3 sau 4 a fost de 12% în irinotecan plus 5-fluorouracil/leucovorin și 8% în combinația eloxatină și 5fluorouracil/leucovorin. Incidența febrileneutropeniei la pacienții tratați anterior a fost de 1% în brațul 5-fluorouracil/leucovorin și de 6% (mai puțin de 1% din cicluri) în brațul 5-fluorouracil/leucovorin.

gastro-intestinal

la pacienții cărora li s-a administrat combinația de ELOXATIN plusinfuzional 5-fluorouracil/leucovorin pentru tratamentul adjuvant pentru cancerul de colon incidența grețurilor și vărsăturilor de grad 3/4 a fost mai mare decât cea a pacienților cărora li s-a administrat 5-fluorouracil/leucovorin în monoterapie (vezi tabelul). La pacienții netratați anterior pentru cancer colorectal avansat cărora li s-a administrat asocierea Eloxatin și 5-fluorouracil/leucovorin, incidența vărsăturilor de grad 3 și 4 și a diareei a fost mai mică comparativ cu irinotecan plus 5-fluorouracil/leucovorin (vezi tabelul). La pacienții tratați anterior cărora li s-a administrat combinația de ELOXATINĂ și 5-fluorouracil/leucovorină, incidența grețurilor de grad 3 și 4, vărsăturilor, diareei și mucozitei/stomatitei a crescut comparativ cu grupul de control 5fluorouracil/leucovorină (vezi tabelul).

incidența reacțiilor adverse gastro-intestinale la pacienții netratați anterior și tratați anterior pare a fi similarăcicluri transversale. Premedicația cu antiemetice, inclusiv blocante 5-HT3, esterecomandată. Diareea și mucozita pot fi exacerbate prin adăugarea de eloxatină la 5-fluorouracil/leucovorină și trebuie tratate cu tratament de susținere adecvat. Deoarece temperatura rece poate exacerba simptomele neurologice acute, gheața (profilaxia mucozitei) trebuie evitată în timpul perfuzieieloxatină.

Dermatologic

ELOXATINA nu a crescut incidența alopeciei comparativ cu 5-fluorouracil/leucovorin în monoterapie. Nu a fost raportată alopecie completă.Incidența afecțiunilor cutanate de gradul 3/4 a fost de 2% atât în brațele ELOXATIN plusinfuzional 5-fluorouracil/leucovorin, cât și în brațele perfuzional5-fluorouracil/leucovorin în monoterapie la pacienții cu cancer de colon adjuvant. Incidența sindromului mână-picior la pacienții netratați anterior pentru cancer colorectal avansat a fost de 2% în brațul cu irinotecan plus 5-fluorouracil/leucovorin și de 7% în brațul cu asociere ELOXATINĂ și 5-fluorouracil/leucovorin. Incidența sindromului mână-picior la pacienții tratați anterior a fost de 13% în brațul 5-fluorouracil/leucovorină și de 11% în brațul asociat ELOXATINĂ și 5-fluorouracil/leucovorină.

reacții la locul administrării intravenoase

extravazarea, în unele cazuri incluzând necroza, a fost raportată. Au fost raportate reacții la locul injectării, incluzând roșeață, tumefiere și durere.

anticoagulare și hemoragie

au fost raportate în timpul studiului și de la supravegherea post-comercializare a timpului prelungit de protrombină și INR asociat ocazional cu hemoragie la pacienții cărora li s-a administrat Eloxatin plus5-fluorouracil/leucovorin în timpul tratamentului cu anticoagulante. Pacienții cărora li se administrează ELOXATINplus 5-fluorouracil/leucovorin și care necesită anticoagulante orale pot necesita monitorizare mai atentă.

Renal

aproximativ 5-10% dintre pacienții din toate grupurile au prezentat un anumit grad de creștere a creatininei serice. Incidența creșterilor de grad 3/4 ale seruluicreatinină în brațul asociat cu eloxatină și 5-fluorouracil/leucovorină a fost de 1% la pacienții tratați anterior. Măsurătorile creatininei serice nu au fost raportate în studiul adjuvant.

hepatotoxicitatea (definită ca creșterea enzimelor hepatice)pare să fie legată de terapia asociată cu ELOXATINĂ . Tabelul următor enumeră modificările chimice clinice asociate cu toxicitatea hepatică care apar la 5% din pacienți, pe baza reacțiilor adverse raportate și a gradului CTC NCI pentru pacienții adjuvanți și pacienții netratați anterior pentru cancer colorectal avansat, a valorilor de laborator și a gradului CTC nci pentru pacienții tratați anterior.

tabelul 12: reacții adverse hepatice la pacienții cu cancer de colon în stadiul II sau III cărora li se administrează tratament Adjuvant (5% din pacienți)

tabelul 13: Anomalii adverse ale chimiei hepatice-clinice la pacienții netratați anterior pentru cancer colorectal avansat (5% din pacienți)

tabelul 14: anomalii adverse ale chimiei Hepatico – clinice la pacienții tratați anterior (5% din pacienți)

tromboembolism

incidența evenimentelor tromboembolice la pacienții adjuvanți cu cancer de colon a fost de 6% (1,8% grad 3/4) în brațul infuzional 5-fluorouracil/leucovorină și, respectiv, de 6% (1,2% grad 3/4) în brațul combinat cu eloxatină și, respectiv, 5-fluorouracil/leucovorină.Incidența a fost de 6 și 9% dintre pacienții netratați anterior pentru cancer colorectal avansat și pacienții tratați anterior în brațul asociat cu eloxatină, respectiv 5-fluorouracil/leucovorină.

experiența după punerea pe piață

următoarele reacții adverse au fost identificate în timpul utilizării ELOXATINEI după autorizare. Deoarece aceste reacții sunt raportatevoluntar de la o populație de dimensiuni incerte, nu este întotdeauna posibil să se estimeze în mod fiabil frecvența lor sau să se stabilească o relație cauzală cu expunerea la medicamente.

corpul ca întreg: angioedem, șoc anafilactic

tulburări cardiovasculare: prelungirea intervalului QT care duce la aritmii ventriculare, inclusiv torsada vârfurilor letale

tulburări ale sistemului nervos Central și periferic: pierderea reflexelor tendinoase profunde, dizartrie, semnul Lhermitte,paralizii ale nervilor cranieni, fasciculații, convulsii, sindrom de Leucoencefalopatie posterioară reversibilă(SLR, cunoscut și sub denumirea de PRES).

tulburări ale auzului și ale sistemului vestibular: surditate

infecții: șoc septic, inclusiv deces

reacții la perfuzie/hipersensibilitate: laringospasm

tulburări hepatice și ale sistemului gastro-intestinal: severediaree/vărsături care duc la hipokaliemie, colită (inclusiv diaree Clostridium difficile), acidoză metabolică; ileus; obstrucție intestinală, pancreatită; boală veno-ocluzivă a ficatului cunoscută și sub numele de sindrom sinusoidalobstrucție și fibroză perisinusoidală care rareori poate progresa.

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv : rabdomioliză,inclusiv deces.

tulburări ale trombocitelor, hemoragiilor și coagulării:trombocitopenie imuno-alergică prelungirea timpului de protrombină și a pacienților INR care primesc anticoagulante

tulburări ale celulelor roșii din sânge: sindrom hemolitic uremic, anemie hemolitică imuno-alergică

tulburări renale: necroză tubulară acută, nefrită interstițială acută și insuficiență renală acută.

tulburări ale sistemului respirator: fibroză pulmonară și alte boli pulmonare interstițiale (uneori fatale)

tulburări de vedere: scăderea acuității vizuale, tulburări ale câmpului vizual, nevrită optică și pierderea tranzitorie a vederii (reversibilă după întreruperea tratamentului)

citiți întreaga informație de prescriere a FDA pentru Eloxatină (injecție cu oxaliplatină)