endocardita Streptococcus bovis și asocierea sa cu boala hepatică cronică: un Factor de risc subestimat

rezumat

Streptococcus bovis cuprinde un grup de coci gram-pozitivi care aparțin grupului D din clasificarea Lancefield și se găsesc în flora intestinală a 10% din populația sănătoasă și la 29% -55% dintre pacienții cu boli inflamatorii intestinale sau cancer de colon . Pe baza studiilor de reasociere a ADN-ului, a fost propusă o nouă clasificare taxonomică a grupului S. bovis: Streptococcus gallolyticus pentru biotipul S. bovis I (S. bovis I) și Streptococcus infantarius (redenumit recent Streptococcus lutetiensis) și Streptococcus pasteurianus pentru biotipurile S. bovis II/1 și, respectiv, II/2 . Cu toate acestea, deoarece procedurile care identifică cu exactitate noile specii nu au intrat încă în uz general, vom folosi nomenclatura tradițională a S. bovis I și S. bovis biotype II (S. bovis II).

S. bovis este recunoscut din ce în ce mai mult ca o cauză a endocarditei infecțioase în sudul Europei, dar nu și în Statele Unite. Cu toate acestea, cunoștințele actuale cu privire la această condiție emergentă par a fi atât incomplete, cât și controversate. Endocardita cauzată de S. bovis i, dar nu de S. bovis II, a fost asociată cu malignitate gastro-intestinală subiacentă . Cu toate acestea, rapoartele sporadice au sugerat, de asemenea, posibila asociere a bacteremiei sau endocarditei S. bovis I cu boli hepatice sau boli neoplazice în afara tractului intestinal .

mai multe centre cardiologice au raportat recent caracteristicile clinice ale endocarditei S. bovis . În diferite situații, endocardita S. bovis a fost descrisă fie ca o boală ” relativ benignă „cu un risc embolic ridicat, dar mortalitate scăzută, fie ca o afecțiune” severă ” asociată cu o rată ridicată a mortalității, în ciuda riscului embolic scăzut . Mai mult, pe lângă asocierea recunoscută cu leziunile intestinale, aceste studii nu au investigat rolul posibil al altor condiții predispozante pentru S. bovis endocardită, nici nu au diferențiat între boala cauzată de S. bovis I și cea cauzată de S. bovis II.

ca parte a unei evaluări prospective a pacienților consecutivi cu endocardită infecțioasă tratați la Spitalul Universitar din Napoli (Italia), am observat că S. bovis s-a clasat ca al doilea cel mai frecvent agent patogen asociat cu endocardita din 2000. În consecință, în acest studiu, am evaluat caracteristicile epidemiologice, microbiologice și clinice ale endocarditei S. bovis la o serie de pacienți italieni tratați între ianuarie 1990 și August 2003. În special, am studiat dacă, în orașul nostru, endocardita S. bovis este asociată numai cu leziuni gastro-intestinale sau, de asemenea, cu boli hepatice și dacă această infecție cardiacă emergentă seamănă sau are un curs mai agresiv decât endocardita datorată altor specii streptococice care sunt ușor tratate (de exemplu, streptococi din grupul viridans).

pacienți și metode

toți pacienții cu endocardită infecțioasă spitalizați în centrul nostru de îngrijire terțiară au fost evaluați prospectiv pentru a identifica agenții patogeni cauzali, susceptibilitățile la antibiotice, complicațiile și eficacitatea tratamentelor. Dintre cei 199 de pacienți consecutivi cu endocardită infecțioasă definită observată din ianuarie 1990, 30 (15,1%) au avut endocardită S. bovis. Diagnosticul de endocardită a fost făcut în conformitate cu criteriile Duke pentru pacienții admiși din 1994 și a fost revizuit cu aceleași criterii pentru cei spitalizați mai devreme.

toți pacienții au fost supuși unui screening cuprinzător, care a inclus hemoculturi (de la 3 la 12 ore), teste de răspuns în fază acută, hemoleucogramă completă și evaluări biochimice și virologice, inclusiv teste pentru detectarea markerilor virusului hepatitei B (VHB) și a virusului hepatitei C (VHC). Pentru toți pacienții, ecocardiografia transtoracică și/sau transesofagiană, radiografia toracică și ultrasonografia abdominală completă au fost efectuate în primele zile de spitalizare.

toate semnele și simptomele sugestive pentru un eveniment embolic (adică., au fost evaluate disfuncții neurologice sau vizuale bruște, dureri abdominale, hematurie, ischemie în circulația periferică, disconfort toracic și dispnee bruscă). Pacienții cu embolii periferice suspectate sau care au avut recurență de febră în timpul tratamentului cu antibiotice au fost supuși scanării CT sau RMN, scintigrafiei osoase sau pulmonare, examenului Doppler ecocolor vascular sau ultrasonografiei abdominale suplimentare, după cum este indicat clinic. Evenimentele embolice majore au fost considerate a fi cele care implică creierul, splina, rinichii, ochiul sau plămânul.

pacienți cu S. endocardita bovis I a suferit colonoscopie. Polipii intestinali au fost evaluați histologic, iar termenul” adenom avansat ” a fost rezervat adenoamelor cu un diametru >1 cm concomitent cu descoperiri histologice tubuloviloase sau viloase, displazie de grad înalt sau carcinom precoce .

diagnosticul de ciroză hepatică a fost stabilit pe baza rezultatelor examinărilor clinice și biochimice și ultrasonografiei (model grosier, margini neregulate, hipertrofie a lobului stâng și hipertensiune portală). Bacteriile au fost identificate prin metode convenționale (colorarea Gram și testarea catalazei), iar determinarea speciilor a fost efectuată folosind API 20 Strep (Biomecrieux). Studiile de susceptibilitate la antibiotice au fost efectuate prin metoda Kirby-Bauer; determinarea MIC și a concentrației bactericide a fost făcută folosind o metodă de microdiluție, în conformitate cu ghidurile NCCLS .

pentru analiza statistică, diferențele dintre variabilele continue, rezumate ca valori medii SD, au fost analizate cu testul T al elevului atunci când sunt distribuite în mod normal; în caz contrar, au fost analizate folosind testul U Mann-Whitney. Diferențele între frecvențele au fost analizate folosind testul χ2. A valoarea p a lui sec.05 S-a presupus că denotă semnificație statistică.

rezultate

treizeci de pacienți au avut endocardită S. bovis (28 de cazuri s-au datorat S. bovis I și 2 s-au datorat S. bovis II). Caracteristicile demografice și clinice ale acestor pacienți și 169 de pacienți cu endocardită non–S. bovis sunt raportate în tabelul 1. Vârsta a fost de 58,6 XTX 12,4 ani pentru lotul de endocardită S. bovis și 46,0 XTX 17,0 ani (P = .001)pentru toți pacienții cu endocardită. De remarcat, 23 (77%) din 30 de pacienți cu endocardită S. bovis au fost observați din 2000. Endocardita S. bovis a avut o prevalență de 7% în perioada 1990-1999 și, din 2000, a avut o prevalență de 25,3%. Detaliile pacienților cu endocardită S. bovis sunt raportate în tabelul 2.

studii ecocardiografice. Douăzeci și șapte de pacienți aveau o supapă nativă infectată, iar 3 aveau o supapă protetică infectată. Dintre cele 27 de cazuri de infecție a valvei native, 12 au implicat valve mitrale și aortice, 8 au implicat valve aortice, 4 au implicat valve mitrale, 1 a implicat valve aortice și tricuspide și 2 au implicat valve tricuspide. Cele 3 cazuri de infecție a valvei protetice au implicat 2 valve aortice și 1 valvă mitrală. O implicare bivalvulară a fost observată mai frecvent la pacienții cu endocardită S. bovis decât la cei cu endocardită datorată altor microorganisme (13 din 30 vs .13 din 169; P <.001). Toți pacienții au avut cel puțin 1 vegetație valvulară, iar 14 au avut 2 vegetații. Nouă pacienți aveau o valvă ruptă.

evaluarea ficatului. Boala hepatică cronică a fost observată la 17 (60,7%) din 28 de pacienți cu endocardită S. bovis I. Boala hepatică a fost legată de virus la 14 pacienți (12 cu boală VHC și 2 cu boală VHB), a fost asociată cu abuzul de etanol la 2 și a fost criptogenă la 1 (pacient 19). Niciunul dintre pacienți nu a avut antecedente de abuz de droguri. Unsprezece pacienți au avut ciroză hepatică, 3 au avut fibroză difuză și 3 au avut hepatită cronică. Dintre pacienții cirotici, 1 (pacientul 12) a suferit hepatectomie parțială anterioară pentru carcinom hepatocelular, iar 4 (pacienții 4, 25, 26 și 28) au avut ciroză decompensată cu ascită la internarea în spital.

dintre cei 169 de pacienți cu endocardită non–S. bovis, boala hepatică cronică a fost observată la 26 (15,3%; 25 au avut boală VHC și 1 au avut boală VHB); 3 pacienți au avut ciroză hepatică și 14 au avut antecedente de consum de droguri injectabile. Astfel, prevalența bolilor hepatice cronice la pacienții cu S. endocardita bovis I a fost semnificativ mai mare decât la cei cu endocardită cu altă etiologie (60% față de 15,3%; P < .001).

evaluarea colonoscopiei. Douăzeci și șapte din cei 28 de pacienți cu endocardită S. bovis I au suferit colonoscopie, iar polipii au fost găsiți la 14 (52%). Un pacient (pacientul 9) nu a suferit această procedură din cauza condițiilor clinice severe (insuficiență cardiacă congestivă și embolii multiple) și a murit la 7 zile după spitalizare. Dintre cei 14 pacienți cu adenom, 5 au avut polipi adenotubulari, 8 au avut adenom avansat (dintre care 4 au avut mai mulți polipi) și 1 a avut un adenocarcinom colonic. Patru pacienți (pacienții 10, 17, 26 și 27) au avut atât leziuni ale colonului, cât și boli hepatice cronice (tabelul 2).

cei 2 pacienți cu endocardită S. bovis II aveau funcție hepatică normală. Unul (pacientul 6) a suferit colonoscopie și nu s-au găsit leziuni intestinale. Avea o stare dentară foarte slabă, care era un posibil portal de intrare pentru agenții patogeni. Celălalt (pacient 18) a fost o femeie de 21 de ani cu rhagade anale inflamate.

evenimente embolice. Treizeci și patru de evenimente embolice au apărut la 22 (73, 3%) din 30 de pacienți (tabelul 2). Incidența evenimentelor embolice la pacienții cu endocardită S. bovis a fost mai mare decât cea la cei cu endocardită datorată unei alte etiologii (22 din 30 vs .68 din 169 pacienți; P=.002). Dintre acești 22 de pacienți, embolia a implicat creierul în 40,9%, splina în 27,3% și atât rinichiul, cât și plămânul în 9,1%. Nu s–au observat diferențe în distribuția emboliilor periferice între pacienții cu endocardită S. bovis și pacienții cu endocardită non-S. bovis.

embolii au fost deja prezente la internare la 14 (46, 7%) din 30 de pacienți. Evenimentele embolice în spital au apărut la 18 pacienți (60%), în ciuda tratamentului antibiotic adecvat. Majoritatea acestor evenimente embolice au fost observate la 8-21 zile (15,6% 9,8 zile) după inițierea tratamentului. De interes, 9 pacienți cu embolii în spital au avut un eveniment embolic înainte de admitere. Mai mult, embolismul care apare în timpul spitalizării pare să fie mai frecvent în rândul pacienților cu afecțiuni hepatice.

Diskitis. La internare, 7 pacienți cu endocardită S. bovis (23.3%) au prezentat semne și simptome de diskită, iar 5 dintre ei au prezentat, de asemenea, evenimente embolice majore înainte de spitalizare. În schimb, doar 1 pacient (care a avut endocardită Staphylococcus aureus) dintre cei 169 de pacienți cu endocardită cauzată de alți agenți au avut implicare vertebrală (P < .001). De interes, pentru cei 7 pacienți cu afectare a coloanei vertebrale, simptomele diskitei au fost manifestările clinice inițiale ale bolii. RMN-ul coloanei vertebrale a pacientului 16 cu diskită severă este prezentat în Figura 1.

studii de susceptibilitate la antibiotice. Toate tulpinile au fost sensibile la penicilină, ampicilină, vancomicină și teicoplanină. A fost observată rezistența la mai multe antibiotice: 73% dintre tulpini au fost rezistente la tetraciclină, 63% au fost rezistente la eritromicină, 40% au fost rezistente la trimetoprim-sulfametoxazol, 23% au fost rezistente la ciprofloxacină și 17% au fost rezistente la ofloxacină. Dintre aminoglicozide, 57% din tulpini au fost rezistente la Amikacină, 53% au fost rezistente la tobramicină, 13% au fost rezistente la gentamicină și 10% au fost rezistente la netilmicină; niciunul nu a fost cazuri de rezistență la nivel înalt. Douăzeci și două (73%) din 30 de tulpini au fost rezistente la streptomicină; dintre acestea, 6 (27%) au prezentat rezistență la nivel înalt (MIC de streptomicină, >2000 mg/L).

tratament. Optsprezece pacienți au fost tratați numai cu terapie medicală și 12 cu terapie medicală și chirurgie. Trei pacienți (pacienții 13, 28 și 30) au necesitat o intervenție chirurgicală cardiacă precoce la scurt timp după spitalizare. Tratamentul antibiotic a fost, în majoritatea cazurilor, o combinație de ampicilină (12 G iv) și fie gentamicină (3 mg/kg pe zi iv), fie netilmicină (5 mg/kg pe zi iv) în primele 2 săptămâni, urmată de ampicilină singură timp de 2 săptămâni suplimentare. Pentru pacienții cu dischită, ciprofloxacina sau levofloxacina au înlocuit aminoglicozida după a doua săptămână de tratament. Acești ultimi pacienți au fost tratați timp de 2 luni.

cinci (16, 7%) din 30 de pacienți au murit; 3 au primit terapie medicală în monoterapie și 2 au fost supuși unei intervenții chirurgicale. Moartea a fost rezultatul unei embolii cerebrale severe la pacienții 9 și 28, ciroză VHC decompensată la pacienții 4 și 25 și complicații post-chirurgicale la pacientul 5.

intervalul dintre debutul febrei și diagnostic a fost de 118,3 55,3 zile (interval, 42-240 zile) pentru pacienții care au avut nevoie de intervenție chirurgicală și 73,7 40,2 zile (interval, 30-180 zile) pentru cei care s-au recuperat doar cu terapie medicală (P = .028).

discuție

acest studiu a fost realizat pentru a elucida în continuare câteva aspecte importante ale endocarditei S. bovis, o boală care a stârnit recent interes pentru incidența sa aparent crescândă în ultimii ani. Într-adevăr, 77% dintre pacienții din această serie au fost văzuți în ultimii 4 ani.

am confirmat că endocardita datorată infecției cu S. bovis I a fost asociată cu vârsta înaintată și o implicare mai frecventă a valvelor native (aortic singur sau în combinație cu alte valve) . Cu toate acestea, cea mai interesantă constatare la pacienții noștri cu S. endocardita bovis I a constat în faptul că , pe lângă asocierea deja stabilită cu leziunile colonului (47% în această serie), am constatat o asociere remarcabilă cu boala hepatică cronică (60%). Aceste date sunt mai demne de remarcat dacă considerăm că prevalența bolii hepatice la pacienții noștri cu endocardită datorată altor microorganisme a fost de 15,3% și, dacă sunt excluși abuzatorii de droguri, de 7,1%.

asocierea bacteriemiei sau endocarditei S. bovis cu boala hepatică cronică a fost raportată anterior numai în rapoarte de caz anecdotice sau studii retrospective . În seriile recente, asocierea cu boala hepatică nu a fost evaluată . Un studiu retrospectiv care a implicat 92 de pacienți cu bacteremie sau endocardită datorată S. bovis a arătat prezența bolii hepatice la 50% dintre pacienți ca o singură afecțiune asociată sau, mai rar, combinată cu leziuni colonice . De asemenea, am observat că boala hepatică și adenoamele colonice se exclud reciproc la toți pacienții noștri, cu excepția a 4.

S. bovis i este un locuitor normal al tractului gastro-intestinal, iar transportul fecal este chiar mai mare pentru pacienții cu neoplasme colonice . Prin urmare, este posibil ca bacteremia spontană, prin neoangiogeneza tumorală și necroza peretelui vasului, să poată duce la colonizarea valvei și la endocardită. În plus, alte boli decât cancerul de colon, cum ar fi ciroza hepatică, pot predispune pacienții la bacteriemie sistemică din cauza manevrării intrahepatice a sângelui și a eliminării bacteriene afectate din sângele portal . Condițiile favorabile de micromediu pentru proliferarea bacteriilor anaerobe și a S. bovis pot fi induse de TNF-XV . Nivelurile ridicate ale acestei citokine se găsesc la pacienții cu boală hepatică virală cronică și sunt corelate cu severitatea bolii .

o altă observație importantă care a ieșit din acest studiu este rata deosebit de mare de implicare bivalvulară (43%) și embolie (73,3%) la pacienții cu endocardită S. bovis, comparativ cu cei cu endocardită cauzată de alți agenți. Date similare au fost raportate recent de alții . Endocardita infecțioasă care implică mai multe supape este rară . În seria noastră, implicarea bivalvulară a fost de 12,3% în populația generală (43,3% în S. bovis endocardită și 7,7% în alte endocardite). Bacteremia continuă și capacitatea S. bovis de a adera la colagen, fibronectină și laminină pot explica tendința S. bovis de a infecta supapa >1 .

endocardita cauzată de S. bovis I a fost frecvent complicată de o rată ridicată de evenimente embolice (73,3% dintre pacienți), adesea multiplă. Datorită nivelurilor lor mai scăzute de albumină, pacienții cirotici păreau mai predispuși la embolii. Această constatare este în concordanță cu raportul nostru anterior că nivelurile scăzute de albumină pot fi un predictor al emboliei . Deși majoritatea acestor embolii majore au apărut într-o fază anterioară a bolii, nu a fost neobișnuit să le observăm chiar și într-o fază ulterioară, în ciuda tratamentului antibiotic adecvat. Acest lucru este în contrast cu presupunerea că riscul de embolie ar trebui să scadă pe măsură ce terapia specifică continuă . Rata ridicată de embolie tardivă din seria noastră poate fi explicată, cel puțin parțial, prin rata ridicată de implicare bivalvulară, prezența vegetațiilor multiple și rata ridicată de embolii deja prezente la admitere. Într-adevăr, a fost raportată o incidență ridicată a embolismelor tardive la pacienții care au avut deja un eveniment embolic în cursul bolii .

un aspect particular al endocarditei infecțioase S. bovis pare a fi implicarea vertebrală, care este rară în cazurile de endocardită infecțioasă datorată altor agenți patogeni. În această serie, a fost de 23, 3%, ceea ce este similar cu cel observat în altă parte . A fost raportată spondilodiskita datorată S. bovis în timpul bacteriemiei cu sau fără endocardită . Până în prezent, patogeneza implicării coloanei vertebrale în timpul endocarditei este controversată. În special, se poate pune întrebarea dacă diskita ar trebui considerată un fenomen embolic sau rezultatul însămânțării în timpul bacteriemiei. În seria noastră, diskita a fost întotdeauna primul semn al bolii. Se pare că acest microorganism poate avea un tropism special pentru coloana vertebrală și se poate argumenta că colonizarea osoasă are loc simultan cu colonizarea valvei în timpul bacteremiei susținute , mai degrabă decât ca o consecință a emboliei periferice. Simptomele diskitei pot duce la un diagnostic întârziat al endocarditei și la riscul de complicații severe.

o constatare particulară a acestei serii a fost observarea a 2 pacienți cu endocardită a valvei tricuspide. Endocardita valvei tricuspide datorată S. bovis pare a fi o afecțiune rară; până în prezent, doar 7 cazuri au fost raportate în literatură . Virulența organismelor și defectele septale sau descoperirile anormale ale valvei pot juca un rol.

mortalitatea spitalicească din endocardita S. bovis a fost raportată a fi de 2% -18% ; în seria noastră, a fost de 16,7%. Este logic să presupunem că mortalitatea din această serie poate fi influențată de o combinație de factori diferiți, cum ar fi condițiile clinice subiacente, întârzierea diagnosticului și severitatea emboliei și implicarea valvei. Într-adevăr, a existat o întârziere semnificativă în diagnosticul pacienților care au murit sau au necesitat o intervenție chirurgicală.

în concluzie, acest raport subliniază faptul că, pe lângă implicarea colonului, există o relație strânsă între boala hepatică și endocardita S. bovis I, cel puțin în orașul nostru; prin urmare, se recomandă un studiu atent al funcției hepatice la acești pacienți. S. endocardita bovis se caracterizează printr-o rată ridicată de implicare bivalvulară și embolie. Debutul bolii poate fi atipic, cu complicații neobișnuite, cum ar fi diskita, care pot întârzia diagnosticul și agrava prognosticul. În viitorul apropiat, studiile specifice privind diversitatea subspeciilor pot clarifica comportamentul epidemiologic și clinic diferit al tulpinilor aparținând grupului S. bovis.

mulțumiri

mulțumim Prof.Bruno Hoen și Dr. Chistopher H. Cabell pentru revizuirea critică a articolului și Geltrude Fiorillo pentru asistența tehnică valoroasă.