sunteți sigur că pacientul dumneavoastră are hemoglobinopatie? Care sunt rezultatele tipice pentru această boală?
termenul hemoglobinopatie se referă la o serie de tulburări moștenite care rezultă din mutații ale genelor globinei (alfa, beta sau gamma). Aceste mutații au ca rezultat fie o producție redusă, fie o structură modificată a moleculei de hemoglobină (Hb). Multe variante Hbs funcționează normal și nu au nicio consecință clinică, dar pot fi descoperite la screeningul de rutină al nou-născutului. Alte hemoglobinopatii pot produce tulburări clinice, cel mai frecvent boala celulelor secera și sindroamele de talasemie.
mutațiile Beta globinei, care provoacă boala celulelor secera și beta-talasemia, nu au de obicei simptome în perioada neonatală din cauza nivelului ridicat de hemoglobină fetală (HB F) și a nivelului scăzut de HB adult la naștere. Aceste afecțiuni sunt adesea diagnosticate din cauza rezultatelor anormale ale screeningului nou-născutului.
delețiile genei Alfa globinei pot apărea în perioada neonatală cu anemie și/sau microcitoză relativă (nou-născuții neafectați au un volum corpuscular mediu crescut comparativ cu adulții); severitatea se bazează pe numărul de gene alfa afectate (1-4 ). Anemia severă și hydrops fetalis (edem generalizat, ascită, revărsări pleurale și pericardice) rezultă atunci când nu sunt prezente gene alfa funcționale (de obicei 4 gene șterse), în timp ce anemia ușoară cu microcitoză a celulelor roșii, adesea în absența simptomelor clinice, este observată atunci când două sau trei gene alfa sunt nefuncționale.
o mutație a genei alfa globinei găsită (HB Hasharon) produce un HB instabil care provoacă hemoliză în perioada neonatală. Simptomele includ paloare și icter.
mutațiile genei Gamma globinei pot prezenta simptome în perioada neonatală. Aceste simptome includ paloare, icter/hiperbilirubinemie, splenomegalie și cianoză.
mutații fetale ale hemoglobinei
Hb F este compus din două lanțuri alfa și două gamma globine. La naștere, majoritatea producției de Hb este Hb F, în timp ce cantități mici de HB adulți sunt prezente. Mutațiile genei Gamma globinei sunt mai puțin frecvente și includ:
mutații care duc la producerea unui HB instabil și a hemolizei (de exemplu, Hb F Poole). Simptomele includ icter, paloare și urină colorată în ceai. Anemia hemolitică este adesea ușoară până la moderată.
mutații care provoacă cianoză (de exemplu, HB FM-Osaka, HB FM-Fort Ripley, HB F-Circleville și HB F Toms River). Aceste mutații determină fie creșterea methemoglobinei (formată atunci când fierul din HEM este oxidat din feros (Fe+2) la feric (Fe+3) stare) sau afinitate crescută de oxigen a HB anormal. Nou-născuții prezintă cianoză, dar sunt altfel clinic bine. Există adesea un istoric familial de cianoză neonatală care se rezolvă în primele două luni de viață. Este important să se facă diagnosticul pentru a evita procedurile și tratamentele de diagnostic inutile.
ce altă boală / afecțiune împărtășește unele dintre aceste simptome?
Anemia cu microcitoză poate fi cauzată de deficiența de fier din sângerarea fetală-maternă cronică.
mutațiile Hb F care produc un HB instabil și hemoliza sunt rare și, în absența unui istoric familial al unei astfel de mutații, ar trebui luate în considerare mai întâi alte cauze.
cauzele anemiei și hiperbilirubinemiei la nou-născut includ următoarele:
boala hemolitică a nou-născutului de la ABO, Rh sau incompatibilitate minoră a grupului sanguin
deficiențe ale enzimelor celulelor roșii din sânge, inclusiv deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază, deficit de piruvat kinază
defecte ale membranei celulelor roșii din sânge, inclusiv sferocitoză ereditară și eliptocitoză ereditară
piknocitoză infantilă (o afecțiune rară care provoacă anemie hemolitică neonatală tranzitorie cu piknocite pe frotiu de sânge periferic)
anemii rare, cum ar fi anemiile diseritropoietice congenitale
sepsis
cauzele cianozei includeți următoarele:
hipoxemie/boală pulmonară
boală cardiacă
methemoglobinemie (deficit de methemoglobină reductază, producție de methemoglobină indusă de toxine)
ce a determinat dezvoltarea acestei boli în acest moment?
mutațiile genei globinei sunt moștenite
nou-născuții produc în mare parte Hb F(compus din două molecule alfa și două gamma globină), mai degrabă decât forma adultă a Hb (compus din două lanțuri alfa și două beta globină).
mutațiile Beta globinei (siclemie, beta-talasemii), deși prezente la naștere, de obicei nu sunt simptomatice în perioada neonatală. În primele 6 luni de viață, producția de gamma globină (Hb F) scade și este înlocuită cu producția de beta globină. Astfel, simptomele beta-hemoglobinopatiilor se dezvoltă de obicei după primele câteva luni de viață. Aceste tulburări sunt adesea descoperite la screeningul nou-născutului.
mutațiile sau ștergerile genei Alfa globinei pot fi detectate în perioada neonatală, deoarece Hb F este compus din lanțuri alfa și gamma globină. Deoarece alfa globina este prezentă și în forma adultă de Hb, aceste anomalii vor persista după trecerea de la producția fetală la cea adultă de HB.
cele mai multe mutații în alfa-talasemie sunt deleții mari. În alfa-talasemie, două gene alfa pot fi șterse pe același cromozom (comun la asiatici) sau una dintre cele două gene alfa de pe un cromozom poate fi ștearsă (comun la Africani).
boala Hb H (trei gene alfa lipsă) este cea mai frecventă la persoanele de origine din Asia de Sud-Est.
când patru gene alfa sunt șterse (fără producție de alfa globină), anemia severă se dezvoltă in utero și, în general, duce la hidrops fetal și moarte, cu excepția cazului în care se administrează transfuzii in utero.
mutațiile genei Gamma globinei se vor prezenta în perioada neonatală, deoarece majoritatea Hb care este produsă este Hb F. anomaliile se vor îmbunătăți, totuși, în primele câteva luni de viață, pe măsură ce apare trecerea la producția de HB adulți.
ce studii de laborator ar trebui să solicitați pentru a confirma diagnosticul? Cum ar trebui să interpretați rezultatele?
hemoleucograma completă (CBC)
anemia ușoară și microcitoza sunt observate atunci când lipsesc trei gene alfa și HB corpuscular mediu este, de asemenea, redus. Analiza morfologică a celulelor roșii din sânge arată anizocitoză și hipocromie. CBC poate fi normal în perioada neonatală a arată microcitoză ușoară cu sau fără anemie ușoară atunci când lipsesc două gene alfa (trăsătură alfa-talasemie).
cu mutații HB F care duc la HBS instabil, se poate observa anemie (adesea normocitară pentru vârstă) cu reticulocitoză. Procentul de celule roșii din sânge nucleate poate fi, de asemenea, crescut.
unele mutații HB F care provoacă cianoză pot provoca, de asemenea, o anemie hemolitică, cu anemie ușoară și reticulocitoză.
Panoul chimic
bilirubina totală, bilirubina indirectă, lactat dehidrogenază și aspartat transaminaza pot fi crescute ca urmare a hemolizei cu mutații HbF care produc un HB instabil.
identificarea și cuantificarea hemoglobinei
o serie de tehnici pot fi utilizate pentru a identifica și cuantifica HBS anormale, inclusiv electroforeze de acetat de celuloză și gel de agaroză, cromatografie lichidă de înaltă performanță și focalizare izoelectrică. Ultimele două teste sunt utilizate în majoritatea programelor de screening pentru nou-născuți. Unele Hbs anormale pot fi identificate cu aceste tehnici, în timp ce altele nu pot fi identificate, deoarece banda rulează cu o bandă HB normală.
în boala celulelor secera, este demonstrat un model de FS (boala SS homozigotă sau talasemia S-beta 0) sau FSC (boala SC) sau FSA (s-beta+ talasemie).
cu beta-talasemie majoră, se observă doar un model „F” (fără producție de Hb A), deși copiii cu mutații beta+ pot demonstra unele Hb a (model FA).
cu ștergerea genei alfa, tetramerii gamma globinei (HB Barts) sunt demonstrați. Cuantificarea cantității de Hb Barts la nou-născut oferă o estimare, deși nu precisă, a numărului de gene alfa globină lipsă.
-
lipsește o genă alfa: 1% -2% HB Barts
-
două gene alfa lipsesc: 2% -10% HB Barts
-
trei gene alfa lipsesc: 20% -30% HB Barts
-
patru gene alfa lipsesc: mai mare de 80% HB Barts
unele mutații ale genei gamma globinei vor produce o mobilitate electroforetică modificată. HB anormal compune adesea între 5% și 30% din Hb.
nivelul methemoglobinei va fi crescut în unele mutații gamma globine care provoacă cianoză.
curba de disociere a hemoglobinei cu oxigen (P50) poate fi utilă pentru a demonstra afinitatea crescută a oxigenului pentru mutațiile genei globinei care provoacă cianoză.
teste speciale care utilizează stabilitatea termică sau izopropanol pot fi utilizate pentru detectarea hemoglobinelor instabile.
analiza ADN a genei globinei poate fi utilizată pentru a confirma mutația.
ar fi de ajutor studiile imagistice? Dacă da, care dintre ele?
studiile imagistice nu sunt, în general, utile. Radiografia toracică și ecocardiografia pot fi utilizate în evaluarea unui copil cianotic pentru a evalua boala cardiopulmonară.
dacă sunteți în măsură să confirmați că pacientul are o hemoglobinopatie, ce tratament trebuie inițiat?
pentru siclemie, profilaxia cu penicilină (125 mg oral de două ori pe zi) trebuie inițiată până la vârsta de 2-3 luni a sugarului. Copilul ar trebui să fie trimis la un program de celule secera, dacă este disponibil. Consilierea timpurie include discutarea hipospleniei și a riscului de infecție, importanța imunizărilor în timp util și demonstrarea palpării splenice, precum și consilierea genetică.
nou-născuții cu beta-talasemie necesită o urmărire atentă în primii ani de viață pentru creștere și dezvoltare, dezvoltarea modificărilor osoase faciale (hiperplazie maxilară și bossing frontal) și monitorizarea nivelului de Hb. Simptomele se dezvoltă adesea între 3 și 18 luni, pe măsură ce producția de Hb F scade și copilul devine mai anemic. Indicațiile pentru începerea terapiei regulate de transfuzie includ anemia persistentă (hemoglobină <7 g/dL), creșterea slabă sau complicațiile eritropoiezei ineficiente. Terapia cu fier nu este utilă și ar putea contribui la dezvoltarea supraîncărcării cu fier în timp.
pentru nou-născuții cu una sau două gene alfa lipsă, nu este necesar un tratament special. Terapia cu fier nu este necesară.
nou-născuții cu boală Hb H (trei gene alfa lipsă) sau HB h constantă de primăvară (două gene alfa lipsă și o mutație alfa-constantă de primăvară), în general, nu necesită tratament în perioada neonatală. Acești copii vor trebui urmăriți pentru creștere și dezvoltare și măsurători periodice ale Hb în timp. HB h Constant Spring este, în general, asociat cu o anemie mai severă și un curs clinic decât cel al bolii Hb H. Terapia cu fier nu este utilă. Consilierea genetică ar trebui oferită părinților.
nou-născuții cu mutații funcționale HB F se vor îmbunătăți pe măsură ce producția de Hb F scade.
pentru mutațiile instabile HB F sau alfa globină, copiii trebuie monitorizați pentru dezvoltarea hiperbilirubinemiei și tratați cu fototerapie după cum este necesar. Transfuzia simplă sau de schimb este mai puțin frecventă, dar trebuie luată în considerare pentru hiperbilirubinemie semnificativă, pentru scăderea Hb sau scăderea rapidă a Hb sau dacă apar simptome de agravare a anemiei (cum ar fi tahicardie, galop S3). Celulele roșii sanguine transfuzate, normale, nu vor suferi hemoliză. CBC trebuie urmărit îndeaproape.
pentru mutațiile Hb F care cauzează cianoză, nu este necesar un tratament specific.
care sunt efectele adverse asociate cu fiecare opțiune de tratament?
terapia prin transfuzie prezintă riscul transmiterii bolilor infecțioase, al reacțiilor de transfuzie și al supraîncărcării cu lichide. Dezvoltarea aloanticorpilor globulelor roșii este mai puțin frecventă la nou-născut. Transfuziile repetate pot duce la dezvoltarea supraîncărcării cu fier pe parcursul mai multor ani.
care sunt posibilele rezultate ale hemoglobinopatiilor?
familiile pot fi asigurate că cianoza sau hemoliza legată de mutațiile genei gamma globinei se vor rezolva în primele două luni de viață.
cu talasemia alfa, familiile pot fi asigurate că una sau două ștergeri de gene alfa nu au consecințe clinice pentru copil. Boala hemoglobinei H (trei deleții ale genei alfa) va fi prezentă pe tot parcursul vieții, dar, în general, provoacă o anemie ușoară până la moderată. Agravarea hemolizei poate fi observată în momente de boli acute. Se recomandă urmărirea de către un hematolog. Patru deleții ale genei alfa sunt foarte grave și vor necesita tratament cu transfuzii de celule roșii din sânge pe tot parcursul vieții și terapie de chelare a fierului sau terapie curativă cu transplant de celule stem.
mutațiile genei Beta globinei, deși asimptomatice la nou-născut, vor produce simptome la sugarii mai mari și pe tot parcursul vieții. Este necesară urmărirea de către un hematolog. În funcție de severitate, sunt adesea necesare transfuzii pe tot parcursul vieții și terapie de chelare sau poate fi necesar un tratament curativ cu transplant de celule stem.
ce cauzează această boală și cât de frecventă este aceasta?
alfa-talasemia se găsește cel mai frecvent la persoanele de origine asiatică și africană. Prevalența trăsăturii alfa-talasemiei în Statele Unite este estimată la 2% -3% la cei de origine africană și 5% -15% la cei din Asia de Sud-Est. Boala Hb H este cea mai frecventă la indivizii de etnie asiatică (deoarece două ștergeri ale genei alfa pe același cromozom sunt mai frecvente la această populație). În programul de screening pentru nou-născuți din statul California, boala Hb H a afectat aproximativ 1/15.000 de nașteri.
Beta-talasemia este frecventă la indivizii de origine mediteraneană, africană și asiatică, iar boala celulelor secera este foarte răspândită în Africa Subsahariană, dar apare și în Orientul Mijlociu, India și Marea Mediterană. Beta-talasemia afectează sute de mii de indivizi din întreaga lume. Prevalența în Statele Unite este necunoscută, dar se estimează că afectează aproximativ 1000 de persoane.
în Statele Unite, majoritatea persoanelor cu siclemie sunt de origine africană sau hispanică. Adevărata prevalență a bolii celulelor secera (toate tipurile) în Statele Unite este necunoscută, dar se crede că afectează aproape 100.000 de persoane. Prin programele de screening pentru nou-născuți, prevalența bolii celulelor secera (toate tipurile) este estimată la aproximativ 1/365 nașteri.
mutațiile Gamma globinei și alfa globinei care provoacă HBS instabil sau cianoză sunt foarte rare. HB Hasharon, o variantă alfa globină, este cea mai frecventă în populația evreiască Ashkenazi.
Cum pot fi prevenite hemoglobinopatiile?
consilierea genetică poate fi oferită cuplurilor cu risc.
pentru mutațiile genei gamma globinei, boala este ușoară și adesea consilierea vizează doar educarea membrilor familiei, astfel încât testarea inutilă să poată fi evitată la viitorii descendenți.
partenerii femeilor care au fie talasemie sau siclemie, fie sunt purtători de trăsătură beta-talasemie, trăsătură de seceră, trăsătură Hb C sau e, trăsătură alfa thal (în configurație cis) și pentru anumite alte variante Hbs ar trebui testate pentru a determina dacă cuplul este expus riscului de a avea un copil cu boală semnificativă clinic. Beta-talasemia combinată cu o altă genă beta-talasemie sau gena HB E poate provoca talasemie majoră. În mod similar, combinația de Hb s cu Hb s, C, beta talasemie și anumite alte variante determină o boală semnificativă clinic a celulelor secera. Consilierea genetică este imperativă. Se pot efectua noi tehnici de fertilizare in vitro care utilizează testarea preimplantării și implantarea numai a embrionilor neafectați. Eșantionarea villusului corionic și amniocenteza pot fi, de asemenea, utilizate pentru diagnosticarea fetușilor cu risc.
care sunt dovezile?
Lal, a, Goldrich, ML, Haines, DA. „Eterogenitatea bolii hemoglobinei H în copilărie”. N Engl J Med. vol. 364. 2011. PP. 710-8.
Kemper, ar, Knapp, AA, Metterville, Dr. „cântărirea dovezilor pentru screeningul nou-născutului pentru boala hemoglobinei H”. J Pediatr. vol. 158. 2011. PP. 780-3.
:
Crowley, MA, Mollan, TL, Abdulmalik, OY. „O variantă de hemoglobină asociată cu cianoza și anemia neonatală”. N Engl J Med. vol. 364. 2011. PP. 1837-43.
Lee-Potter, JP, Deacon-Smith, RA, Simpkiss, MJ. „O nouă cauză a anemiei hemolitice la nou-născut. O descriere a unei hemoglobine fetale instabile: F Poole, alfa2-G-gamma2 130 triptofan produce glicină”. J Clin Pathol. vol. 28. 1975. PP. 317-20.
:
Kutlar, F. „abordarea diagnostică a hemoglobinopatiilor”. Hemoglobină. vol. 31. 2007. PP. 243-50.
controverse în curs de desfășurare privind etiologia, diagnosticul, tratamentul
există controverse cu privire la necesitatea efectuării screeningului de rutină al nou-născutului pentru boala Hb H. Unii susțin că depistarea precoce a bolii Hb H nu modifică cursul tratamentului precoce și că mulți copii au simptome clinice minime în timp. Alții susțin că perioada nou-născutului oferă o oportunitate unică de screening pentru HB Barts (care scade în primele câteva luni de viață pe măsură ce producția de Hb F scade) și că identificarea copiilor afectați va permite educația familiilor cu privire la semnele de anemie și evaluarea splenomegaliei. Programele de Screening vor folosi adesea o limită de 25% HB Barts pentru a raporta boala Hb H pentru a limita rata rezultatelor fals pozitive.