Leucodistrofie metacromatică (MLD)

ce cauzează MLD?

leucodistrofia Metacromatică (MLD) este moștenită într-o manieră autosomală recesivă și este cel mai frecvent cauzată de o mutație a unei gene numite arilsulfatază a (ASA), numită și sulfatidă sulfatază. Proteina produsă de ASA este prezentă în lizozom, un compartiment al celulei care este specializat în „curățarea” generală a celulei. Este posibil să auziți MLD denumită tulburare de stocare lizozomală, deoarece ASA este o enzimă lizozomală. MLD poate fi, de asemenea, cauzată de un defect al Saposinei B (denumit și activator de sulfat cerebrosid), care este o proteină necesară pentru ca ASA să funcționeze corect.

ASA este necesar pentru descompunerea sulfatidelor, numite și sulfați glicolipid – cerebrozidici, care sunt grăsimi prezente în mielină. Când ASA este deficitar, sulfatidele se acumulează în mielină la niveluri ridicate, perturbând structura mielinei și provocând demielinizarea atât în sistemul nervos central, cât și în sistemul nervos periferic. Sulfatidele se vor acumula, de asemenea, în organele viscerale (cum ar fi rinichii) și vor fi excretate la niveluri ridicate în urină.

anterior, o tulburare cunoscută sub numele de deficit de sulfatază multiplă (MSD) a fost uneori considerată un subset al MLD. În timp ce multe simptome ale MSD sunt similare cu cele ale MLD, am ales să o clasificăm ca o tulburare separată. Pentru a afla mai multe despre MSD, vă rugăm să consultați fișa noastră MSD fact sheet.

care sunt simptomele MLD?

există trei forme de MLD, definite de vârsta de debut a bolii. Forma infantilă târzie a MLD este cea mai frecventă și produce simptome între vârstele de 1 și 2 ani. Forma juvenilă devine în general evidentă între 4 și 12 ani, iar forma adultă apare după vârsta de 14 ani. Ca și în cazul tuturor leucodistrofiilor, simptomele pot varia foarte mult, deși în toate cazurile există o pierdere progresivă a funcției fizice și intelectuale pe o perioadă relativ extinsă de timp. În general, cu cât debutul este mai devreme, cu atât este mai rapidă progresia bolii.

MLD Infantil târziu

după o perioadă de creștere și dezvoltare aparent normală, abilități precum mersul și vorbirea pot începe să se deterioreze. Odată ce simptomele clinice devin vizibile, ele par adesea să progreseze rapid pe o perioadă de câteva luni, cu perioade alternante de stabilizare și declin. În cele din urmă, copilul devine în pat, incapabil să vorbească sau să se hrănească independent. Pot exista convulsii în acest stadiu, care în cele din urmă dispar. Contracturile sunt frecvente și aparent dureroase. Copilul este încă capabil să zâmbească și să răspundă părinților în această etapă, dar în cele din urmă poate deveni orb și în mare măsură nu răspunde. Înghițirea devine în cele din urmă dificilă și devine necesar un tub de alimentare. Cu tratament și îngrijire modernă, copilul poate supraviețui timp de 5-10 ani. Moartea apare în general ca urmare a unei infecții, cum ar fi pneumonia, spre deosebire de a fi un rezultat direct al MLD. Alte simptome care pot fi întâlnite sunt enumerate mai jos, împreună cu Definițiile terminologiei medicale, după cum este necesar.

• întârziere de dezvoltare
• hipotonie: scăderea tonusului muscular
• Esotropia: ochi încrucișați
• regresie psihomotorie
• neîndemânare
• spasticitate: reflexe crescute
• nistagmus: tip de mișcare anormală a ochilor
• slăbiciune
• scăderea vorbirii
• convulsii
• ataxie: pierderea capacității de a coordona mișcarea musculară
• tetraplegie: paralizia de la gât în jos
• eventuala absență a funcțiilor voluntare

mld juvenilă

debutul este în general între 4-12 ani, iar simptomele devin în general evidente în primii ani de școlarizare, unde apare o perturbare motorie sau o scădere a performanței școlare. Copilul poate avea dificultăți în urmărirea direcțiilor și pot apărea anomalii comportamentale. Simptomele pot include incontinență, dificultăți la mers și vorbire neclară. Pe măsură ce simptomele avansează, copiii pot dezvolta convulsii, posturi anormale, tremor și, în cele din urmă, își pot pierde capacitatea de a merge. Etapele finale ale bolii sunt similare cu forma infantilă târzie (vezi mai sus). Un număr tot mai mare de pacienți trăiesc la vârsta adultă.

ADULT MLD

simptomele inițiale pot să apară mai devreme de 14 ani și mai târziu de 50 de ani. Indicațiile inițiale sunt de obicei o schimbare a personalității, performanțe slabe la locul de muncă și labilitate emoțională. Diagnosticele psihiatrice inițiale, cum ar fi schizofrenia sau depresia, sunt frecvente. De asemenea, poate apărea abuzul de alcool și droguri. În cele din urmă, există o pierdere progresivă a funcțiilor cognitive și motorii, care se extinde de obicei peste 1-3 decenii.

MLD poate implica, de asemenea, vezica biliară. Funcția renală nu este afectată.

cum este diagnosticat MLD?

dacă un copil prezintă unele dintre simptomele descrise anterior, pot fi efectuate o serie de evaluări biochimice și studii de imagistică cerebrală.

evaluări biochimice

deoarece cea mai frecventă cauză a MLD este o deficiență a AAS, se poate lua o probă de sânge sau o biopsie cu punch de piele și se poate măsura activitatea AAS; o activitate scăzută este sugestivă pentru MLD. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că activitatea ASA scăzută nu indică neapărat MLD. Există o mutație în gena ASA cunoscută sub numele de „alela pseudodeficienței” care are ca rezultat o scădere a activității ASA. Cu toate acestea, această alelă de pseudodeficiență nu provoacă direct MLD. . Aproximativ 10% din populație poartă această alelă de pseudodeficiență, astfel încât rezultatele biochimice ar trebui interpretate împreună cu alte teste. Alte studii care pot fi efectuate includ măsurarea sulfatidelor în urină, un test pentru creșterea proteinei lichidului cefalorahidian, încetinirea conducerii nervoase și modificări ale potențialului electric care pot indica leucodistrofia.

diagnosticul Prenatal pentru MLD este disponibil.

studii de imagistică cerebrală

poate fi efectuat un RMN (imagistică prin rezonanță magnetică) pentru a căuta tulburări ale materiei albe caracteristice MLD.

cum este tratat MLD?

în prezent, singurul tratament pentru MLD este transplantul de măduvă osoasă; aceasta înseamnă că celulele care produc asa normal sunt introduse în pacient, iar proteina ASA normală este apoi preluată în celulele deficitare, permițând descompunerea sulfatidelor din acele celule. Cu toate acestea, acest lucru este util numai pentru cei care sunt pre-simptomatici sau pentru cei cu manifestări neurologice foarte ușoare. Acest lucru evidențiază importanța testării fraților și surorilor asimptomatice ale pacienților care au MLD. Acest tratament poate încetini progresul bolii și poate crește calitatea vieții pacientului.

cum progresează cercetarea privind MLD către tratamente mai bune?

oamenii de știință au lucrat foarte mult pentru a afla mai multe despre MLD, iar munca lor a dus la identificarea defectului genetic implicat în boală. Studiile existente s-au concentrat pe terapia genică într-un model de șoarece de MLD. Un virus inofensiv a fost modificat pentru a produce proteina ASA activă, iar virusul a fost apoi introdus în șoarece. S-a demonstrat că această terapie protejează șoarecii împotriva unora dintre deteriorările observate cu MLD, inclusiv capacitatea de învățare, deficitele comportamentale și unele dintre neuropatologia și tulburările neurologice. Cu toate acestea, demielinizarea caracteristică MLD la om nu este văzută în modelul mouse-ului, deci nu este clar dacă acest tip de tratament ar putea încetini procesul de demielinizare.

a se vedea, de asemenea,

• MedLinePlus
• ClinicalTrials.gov pentru informații despre studiul de Istorie Naturală