mielomul multiplu este o malignitate hematologică relativ rară a persoanelor în vârstă. Are o etiologie necunoscută. De obicei apare întâmplător în cadrul unei familii, dar mai multe cazuri familiale au fost raportate în literatura de specialitate . Frecvența MM familială pare a fi de aproximativ 3.2 la 1000 de cazuri de MM, ceea ce duce la apariția mm familială la aproximativ 1 la 10 milioane de persoane pe an, ceea ce îl face un eveniment rar .
gruparea familială a MM ar putea fi explicată în mai multe moduri. Au fost implicați factori de mediu comuni, de exemplu, s-a raportat că expunerea la radiații și pesticide a dus la o incidență mai mare A MM . Cu toate acestea, Alexander și colab. a concluzionat că nu s-au putut stabili în mod constant factori de risc pentru mediu atunci când au comparat mai multe studii epidemiologice privind influențele mediului . Numai șansa ar fi putut provoca gruparea în cadrul familiilor; cu toate acestea, mai multe familii au arătat un model de moștenire care este foarte sugestiv pentru un factor genetic de bază. Un număr de autori au propus un mod autosomal dominant de moștenire, cu penetrare redusă, pentru a explica apariția mai multor cazuri de MM în cadrul unei familii .
Engelhardt și colab. a postulat o moștenire autosomală recesivă cu penetrare scăzută pe baza constatărilor lor privind o prevalență ridicată a bolilor cu celule B (gamopatie mm sau MGUS-monoclonală de origine necunoscută) în rândul fraților pacienților cu MM. Cu toate acestea, au examinat doar frații și nu au prezentat date despre starea de boală paternă sau descendentă .
ambele familii s – ar potrivi ipotezei unui model autosomal dominant de moștenire, deși agenții de mediu, genele care predispun la penetrare scăzută sau gruparea întâmplătoare – sau combinații ale acestora-ar putea fi explicații alternative pentru modelul familial. Din păcate, din cauza numărului mic de meioze informative și a lipsei probelor de ADN de la unele dintre rudele afectate, nu se poate aștepta ca analiza legăturii să rezolve puzzle-ul în aceste două familii.
în prima familie, toate cele trei persoane afectate au avut o paraproteinemie IgG, ceea ce ar putea sugera o cauză genetică comună, dar în a doua familie tipul de imunoglobulină monoclonală a diferit între cei doi pacienți. O discrepanță în tipul de imunoglobulină produsă în cadrul unei familii a fost, de asemenea, demonstrată de Lynch și colab. într-o familie MM/MGUS și, de asemenea, de Ogmundsdottir .
unele studii sugerează că mutațiile genei germinale și polimorfismele pot fi asociate cu un risc de MM; cu toate acestea, rezultatele nu au fost consecvente și până în prezent nu a fost detectat niciun factor genetic moștenit cauzal .
s-a stabilit că MM se caracterizează prin anomalii genomice extinse în celulele tumorale. Anomaliile constau în modificări structurale numerice și brute, ștergeri, duplicări și translocații. Aceste modificări se regăsesc și la majoritatea pacienților cu MGUS. Unele dintre aceste defecte citogenetice somatice au o valoare prognostică majoră . Doar doi dintre pacienții din familiile noastre au prezentat modificări cromozomiale complexe caracteristice, respingând o relație între anomaliile cromozomiale somatice specifice și factorii genetici constituționali. Cu toate acestea, numai analiza citogenetică convențională a fost efectuată la pacienții noștri. În teorie, mici modificări cromozomiale structurale (împărtășite de rude) ar fi putut fi trecute cu vederea datorită rezoluției spațiale limitate a tehnicii.
istoric familial și risc de cancer
deoarece nu a fost determinat niciun factor genetic sau mod exact de moștenire pentru MM, riscul pentru rudele sănătoase ale pacienților cu MM poate fi estimat numai din studii de control de caz sau de cohortă. Altiery și colab. a cuantificat riscul familial de MM prin studierea a 11.752 de pacienți cu MM. au observat 32 de cazuri familiale. Aceste cazuri au arătat un SIR (raport standardizat de incidență) de MM la descendenții unui părinte afectat de 2, 45. SIR de MM la frații unei persoane afectate a fost de 2,44. Riscul a fost cel mai mare pentru fiicele unei mame afectate (SIR 5.49) . Landgren și colab. a efectuat un studiu de caz-control pentru a evalua riscul de a dezvolta MM pentru cineva cu rude de gradul I cu MM.au descoperit un risc semnificativ crescut pentru MM în rudele cazurilor (RR (risc relativ) 1.67). În rândul rudelor de sex feminin, riscurile au fost de aproape patru ori mai mari . Nu a fost găsită nicio explicație pentru această diferență de gen. Hemminki a găsit un domn de 4,25 pentru MM în rândul descendenților cu un părinte care prezintă MM . Eriksson și colab. a calculat un RR de 5,64 pentru rudele de gradul I ale pacienților cu MM . Registrele naționale suedeze de cancer au fost utilizate pentru studiile de mai sus. Rezultatele variază probabil deoarece au folosit cohorte diferite și metode statistice diferite. Brown și colab. s-a găsit un risc excesiv de aproape patru ori pentru MM într-un studiu amplu de control al cazurilor din SUA în rândul subiecților cu o rudă de gradul întâi cu MM .
din Registrul islandez al cancerului, Ogmundsdottir și colab. a calculat un risc semnificativ crescut de a dezvolta MM pentru rudele de gradul I (RR 2,33), riscul fiind cel mai mare pentru rudele de sex feminin (RR 3,23) . În general, riscul de MM în rudele de gradul întâi ale cazurilor cu MM pare să fie între două și patru ori. Riscuri familiale similare au fost raportate pentru cancerele cu o genă de predispoziție cunoscută, foarte penetrantă, cum ar fi cancerul de sân, cancerul de colon și cancerul ovarian .
din câte știm, nu există rapoarte care să estimeze riscul pentru subiecții cu mai mult de o rudă (gradul I sau ii) care suferă de MM, așa cum se vede în familiile noastre, dar presupunem că riscurile sunt mai mari pentru rudele cazurilor familiale de MM decât pentru cei cu un singur membru al familiei care suferă de MM.
riscul de a dezvolta alte tipuri de cancer pare să fie ușor mai mare pentru rudele pacienților cu MM. S-a demonstrat un risc crescut pentru alte tulburări limfoproliferative la rudele pacienților cu MM, în special pentru LLC (leucemie limfatică cronică) și NHL (limfom non-Hodgkin) . Asocieri semnificative au fost găsite între MM la un pacient și rectal, stomac, cervical, prostată, vezică, glandă endocrină și malignități ale țesutului conjunctiv la membrii familiei .
s-a demonstrat că cazurile familiale de MM apar la o vârstă mai timpurie decât cazurile sporadice, ceea ce este un semn distinctiv al cancerului ereditar . Anticiparea, sau tendința într-o familie multi-generațională pentru cancer să apară mai devreme în generațiile următoare, a fost observată în unele studii pentru MM , dar nu în toate . În general, anticiparea ar putea fi explicată prin prejudecăți de constatare (datorită screeningului rudelor sau a faptului că acestea sunt mai conștiente de boală, ducând astfel la descoperirea anterioară) sau modificări ale incidenței în timp, dar ar putea indica și o cauză genetică a bolii . În ambele familii pare să existe anticipare. Cancerul a apărut în medie cu 16 ani mai devreme în prima familie și cu 23 de ani mai devreme în a doua familie.
screeningul rudelor asimptomatice în familiile de mielom multiplu
pacienții din familii precum cei raportați aici au adesea întrebări cu privire la natura posibil ereditară a MM în familia lor și întreabă dacă este nevoie să examineze rudele sănătoase. Nu există încă măsuri preventive primare pentru MM și nu există orientări consensuale pentru screening-ul rudelor sănătoase în familiile MM. Singura recomandare pe care am putut-o găsi în literatură este de la Hodgson și colab., OMS a sugerat screeningul folosind electroforeza proteinelor din sânge și urină la rudele de gradul I ale pacienților cu MM familiali și supravegherea ulterioară a persoanelor cu MGUS, dar nu au specificat frecvența screeningului sau vârsta preferată pentru începerea screeningului .
o populație cu risc crescut de MM la care se recomandă screeningul este grupul de pacienți cu MGUS (gamopatie monoclonală de origine necunoscută). MGUS poate fi văzut ca un precursor pre-malign al MM și este definit de prezența unei proteine monoclonale, dar absența unei cantități mari de celule plasmatice în măduva osoasă și afectarea organelor finale caracteristice MM (insuficiență renală, leziuni osoase litice, anemie, hipercalcemie) . MGUS progresează în MM în aproximativ 1% din cazuri pe an și progresia nu poate fi prevenită . De aceea, se recomandă screeningul Periodic la pacienții cu MGUS pentru a detecta progresia în MM și pentru a preveni sau întârzia complicațiile grave, cum sunt insuficiența renală sau fracturile patologice. Calitatea vieții pacienților poate fi îmbunătățită prin evitarea acestor evenimente, iar costul dializei pe termen lung sau al intervenției chirurgicale pentru complicațiile scheletice ar fi redus . Deoarece nu există predictori cunoscuți care să indice care pacienți cu MGUS vor progresa La MM, screeningul este recomandat tuturor pacienților. Screeningul periodic trebuie să includă electroforeza anuală a proteinelor serice .
detectarea MGUS la rudele pacienților cu MM a fost raportată de mai multe ori . Aceste cazuri au fost găsite fie prin colectarea cazurilor familiale, fie prin screening direct al rudelor. Lynch și colab. raportat pe o familie cu trei frați care suferă de MM. după screening-ul 19 rude folosind electroforeza de urină și sânge, au detectat doi frați cu MGUS. Aceste persoane au fost sfătuite cu privire la urmărirea pe termen lung din cauza riscului crescut de MM .
atunci când se analizează utilitatea unui program de screening, criteriile Wilson și Jungner sunt adesea utilizate . Acestea indică faptul că ar trebui să existe o problemă importantă de sănătate pentru a începe screeningul și că ar trebui oferită numai dacă există un anumit grad de risc crescut. Riscurile relative calculate anterior (RRs) nu se traduc într-un risc ridicat pe viață din cauza riscului scăzut pentru MM în populația generală și, prin urmare, nu au aceeași greutate ca RRS similare care au fost calculate pentru rudele pacienților cu tipuri comune de cancer, cum ar fi cancerul colorectal sau cancerul de sân . Cu toate acestea, deși MM familial este foarte rar, screeningul ar trebui oferit familiilor selectate pentru care problema de sănătate este semnificativă. Riscul exact este necunoscut pentru rudele cazurilor MM familiale. Calculele nu au luat în considerare mai mult de o rudă afectată și, prin urmare, ar fi subestimat semnificativ riscul pentru rudele din familiile rare cu mai multe cazuri de MM. într-adevăr, mai multe observații au sugerat existența MM ereditară, iar mutațiile genei germinale cu penetrare semnificativă pot, prin urmare, să stea la baza mm familială. În absența unor estimări de risc cunoscute pentru rudele din aceste familii, concluzionăm în scopuri practice că un risc semnificativ nu poate fi exclus în prezent, iar noțiunea de screening în aceste familii nu poate fi pur și simplu respinsă.
conform criteriilor Wilson și Jungner, ar trebui să existe un test de diagnostic adecvat și acceptabil pentru boală și opțiuni bune de tratament. Screeningul pentru MM se poate face prin electroforeza proteinelor din sânge și urină, care este minim invazivă și relativ ușor de efectuat. La detectarea unei proteine monoclonale, trebuie făcută o distincție între MGUS sau MM printr-un studiu suplimentar, posibil incluzând o biopsie a măduvei osoase. Opțiunile de tratament pentru MM s-au îmbunătățit în ultimii ani în ceea ce privește supraviețuirea și calitatea vieții .
scopul screeningului cancerului în general este de a detecta o leziune pre-malignă, tratabilă (ca în cazul screeningului pentru polipii colorectali adenomatoși) sau de a detecta un cancer într-un stadiu incipient, tratabil (ca în screeningul pentru cancerul de sân), iar depistarea precoce ar trebui să influențeze pozitiv cauza naturală a bolii. Chiar dacă MM este o boală incurabilă în majoritatea cazurilor și prevenirea progresului MGU precursor benign este imposibilă, screeningul ar putea fi totuși benefic, deoarece detectarea MGU sau a MM în stare timpurie este avantajoasă pentru morbiditate și întârzie mortalitatea cauzată de boală . Criteriile prevăd, de asemenea, că screening-ul ar trebui să fie rentabil și continuu. Testul de screening pentru MM este ieftin, iar detectarea timpurie ar putea preveni complicațiile costisitoare. Proiecțiile pot fi repetate la un anumit interval.
dezavantajele screeningului pentru MM sunt posibilele primejdii pentru rudele la care sunt detectate MGU sau MM, deoarece MGU și MM nu sunt vindecabile și progresia de la MGU la MM nu poate fi nici prezisă, nici prevenită. Cu toate acestea, cântărind avantajele și dezavantajele pentru screeningul rudelor sănătoase din familiile MM, concluzionăm că screeningul ar putea fi benefic pentru acest grup distinct. Sugerăm că screeningul ar trebui să cuprindă electroforeza proteică anuală a sângelui și a urinei și că ar trebui să fie limitat la persoanele cu mai mult de o rudă afectată de gradul I sau la cele cu o rudă de gradul I și cel puțin o rudă de gradul II cu MM.deoarece MM este rar diagnosticat înainte de vârsta de 40 de ani, propunem ca rudele să fie examinate de la această vârstă. Dacă familiile prezintă MM la o vârstă mai mică, atunci screeningul ar putea fi început cu cinci ani mai devreme decât vârsta cea mai tânără la diagnostic (cei cinci ani fiind o perioadă arbitrară). Consilierea familiilor cu privire la limitările și posibilele avantaje ale screeningului ar trebui, desigur, să preceadă orice screening. Sugerăm ca acest screening să fie efectuat într-un cadru de cercetare în care rezultatul poate fi monitorizat îndeaproape pentru a determina valoarea sa clinică și povara psihologică. Dacă, în viitor, mutațiile genei germinale sunt identificate ca fiind cauza MM, vor deveni disponibile estimări mai precise ale riscurilor. Dacă riscurile pe viață pentru purtătorii de mutații ar trebui să indice necesitatea screeningului, atunci testarea ADN presimptomatică poate ajuta la direcționarea acestei supravegheri.
în rezumat, familiile cu mai multe cazuri de MM sunt rare. Deși estimările de risc pentru rudele asimptomatice din aceste familii nu sunt încă disponibile, nu poate fi exclus un risc semnificativ clinic de a dezvolta MM. Într-un cadru de cercetare, acestor familii li s-ar putea oferi screening pentru MM.
Screening pentru rude sănătoase în mielomul multiplu familial
criterii de includere
persoane cu
-
mai mult de o rudă de gradul I diagnosticată cu mielom multiplu sau
-
o rudă de gradul I și cel puțin o rudă de gradul II cu mielom multiplu
program de Screening
electroforeză proteică anuală pentru testarea imunoglobulinelor în sânge și urină, începând cu vârsta de 40 de ani. Dacă familiile prezintă MM la o vârstă mai mică, atunci screeningul ar putea fi început la cinci ani mai devreme decât vârsta cea mai tânără la diagnostic în acele familii. Acest screening trebuie efectuat într-un cadru de cercetare