curcumina, un supliment nutrițional Disponibil în comerț, a fost studiată pentru a fi utilizată ca agent chemopreventiv și anti-cancer în cancerul de prostată (1). Activitatea antitumorală a curcuminei și a analogilor săi este bine documentată din studiile preclinice care utilizează modele de cancer de prostată, inclusiv efectele sale asupra semnalizării receptorilor androgeni (AR) și a numeroaselor ținte din aval (de exemplu, VEGF, PTEN, NF-kB) (2-7). Curcumina s-a dovedit a regla în jos expresia AR, a limita legarea AR la elementul de răspuns androgen al genei antigenului specific prostatic (PSA) și a reduce expresia PSA în celulele LNCaP (2). Piridinanalogii curcuminei s-au dovedit a avea un efect inhibitor asupra activității CWR-22rv1 AR și a creșterii celulare (5). Curcumina a fost, de asemenea, eficientă în întârzierea creșterii tumorii și suprimarea expresiei AR într-un model de xenogrefă lncap (3,8). Un studiu clinic de fază I a arătat, de asemenea, că o doză de 8000 mg ar putea fi administrată în condiții de siguranță oamenilor cu toxicitate minimă (9). Având în vedere toxicitatea minimă și activitatea preclinică promițătoare, rațiunea adăugării curcuminei la terapia standard de îngrijire (de exemplu, docetaxel) ar deveni o opțiune terapeutică atractivă pentru pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare metastatică (mCRPC) dacă eficacitatea clinică ar putea fi stabilită.
studiul de fază II cu un singur braț descris de Mahammedi și colab. in Oncologie administrat docetaxel (75 mg/m2 perfuzie IV, O dată la fiecare 21 de zile timp de 6 cicluri), în asociere cu curcumina (6000 mg pe cale orală, o dată pe zi) la 30pacienti cu mCRPC fără tratament anterior chimioterapie (10). Un răspuns obiectiv al PSA (definit ca o reducere a PSA serică de cel puțin 50%) a fost obținut pentru 59% dintre pacienți (n=17), în timp ce 40% dintre pacienții cu leziuni măsurabile sau evaluabile (6 din 15 pacienți) au avut un răspuns parțial. Cu toate acestea, studiul nu a efectuat o analiză farmacocinetică pentru a caracteriza relația expunere-răspuns asociată cu concentrațiile plasmatice de curcumină. Toxicitatea severă observată în studiu a fost atribuită componentei docetaxel a terapiei și 89% dintre pacienți au fost conformi cu administrarea zilnică de curcumină. Studiul a măsurat, de asemenea, doi biomarkeri asociați cu diferențierea neuroendocrină (NED), cromogranina a (CgA) și enolaza neurospecifică (NSE). Constatările au sugerat o corelație între CgA de bază și PSA de bază și o anumită justificare pentru utilizarea ulterioară a NSE ca biomarker al răspunsului la tratament. Supraviețuirea globală mediană (SG) a studiului a fost de 18 luni, cu o asociere semnificativă statistic a valorilor anormale ale NSE și a SG mai mare (10). Dimensiunea eșantionului pacientului este prea mică pentru a determina un beneficiu relativ al acestui lucrustudiu.
SG mediană a curcuminei în asociere cu docetaxel nu a diferit semnificativ de studiul de fază III TAX-327 care a evaluat docetaxel în monoterapie la fiecare 3 săptămâni (SG: 18,9 luni) (11). Deși Mahammedi etal. comparând rata de răspuns cu cea a studiului SWOG-9916 care a examinat docetaxelul în asociere cu estramustină (rata de răspuns la PSAresponse: 50%), SG mediană nu a diferit semnificativ nici față de acest studiu (SG: 17,5 luni) (12). Lipsa îmbunătățirii sistemului de operare pune sub semnul întrebării eficacitatea clinică a combinației sinergice a curcuminei cudocetaxelului. Cu toate acestea, anchetatorii au inițiat un studiu multicentric, randomizat, de fază II, care este în curs de desfășurare, comparând combinația de docetaxel și curcumină cu monoterapia cu docetaxel ca tratament de primă linie pentru mCRPC (Clinicaltrials.gov identificator: NCT02095717). Rămâne de văzut dacă acest studiu poate demonstra un timp favorabil progresiei bolii; este, de asemenea, incert dacă se efectuează evaluări farmacocinetice (așa cum sugerează Mahammedi și colab.) pentru a corela cu rezultatul clinic.
lipsa unei analize farmacocinetice corelative este o limitare majoră a studiului prezentat de Mahammedi etal. Curcumina este slab absorbită și suferă un metabolism extensiv de fază II (de exemplu, glucuronoconjugare și sulfatare) (13). În ciuda administrării de doze mari, măsurătorile plasmaconcentrațiilor cu curcumină liberă sunt în concordanță cu expuneri foarte mici prin comparație(ASC0−24 de 13,74 de 5,63 nmoli·h/mL) (9). Deși majoritatea curcuminei este glucuronidată sau sulfatată în plasmă, concentrațiile acestor metaboliți sunt încă în concordanță cu biodisponibilitatea slabă (14). O analiză a metaboliților conjugați a arătat o variabilitate semnificativă între pacienți a concentrațiilor plasmatice maxime (Cmax) și a concentrațiilor la starea de echilibru la 2 până la 6 ore după administrarea dozei (0 până la 125 ng/mL și, respectiv, 22 până la 41 ng/mL) (14). Formarea metaboliților de fază II și biodisponibilitatea limitată împiedică reproductibilitatea datelor farmacocinetice la un pacient și reduc probabilitatea unor răspunsuri semnificative la tratament. În plus, evaluările preclinice mai recente arată că curcumina inhibă puternic OATP1B1, OATP1B3 și CYP3A4 în microzomii hepatici umani, sugerând o scădere a absorbției mediate de hepatocite și a metabolizării docetaxelului (15). Măsurarea concentrațiilor plasmatice de curcumină și docetaxel este necesară pentru a valida o expunere clinică semnificativă la medicament și îmbunătățirea ulterioară a răspunsului clinic. Corelația curcuminoterapiei cu beneficiul clinic este neclară prin omiterea unei analize farmacocinetice de către Mahammedi și colab.
multe cercetări s-au concentrat pe optimizarea profilului farmacocinetic al curcuminei. O abordare a inclus utilizarea depiperinei pentru a inhiba glucuronidarea hepatică și intestinală, care sa dovedit a crește biodisponibilitatea curcuminei libere cu 2.000% inhumani (16). Un efort mare de îmbunătățire a farmacocineticii curcuminei a implicat dezvoltarea nanoformulărilor care încorporează utilizarea lipozomilor, ciclodextrinelor, polimerilor și a altor sisteme unice de livrare (17). Formulările de nanoparticule pe bază de curcumină ar putea eluda problemele de absorbție orală slabă (probabil administrare intravenoasă), ar controla mai bine expunerea în plasmă și, eventual, ar îmbunătăți depunerea în țesutul tumoral. Un exemplu include o nanoparticulă poli(lactide-coglicolide) (PLGA) conjugată cu curcumină conjugată anti-PSMA, care a demonstrat o selectivitate țintă pentru celulele canceroase de prostată care exprimă PSMA atât in vitro, cât și in vivo (18). O altă formulare care co-încapsulează docetaxelul și curcumina în nanoparticule hibride lipid-polimer a fost demonstrată pentru a inhiba creșterea tumorii la șoarecii care poartă xenogrefe de cancer de prostată PC-3, sugerând sinergia combinației de tratament (19).
derivații de curcumină ar putea oferi, de asemenea, o alternativă promițătoare la nanoformulări. Un analog curcumin notabil este ASC-J9, care a fost descoperit prin studii de relație structură-activitate (SAR) (20). S-a demonstrat că ASC-J9 inhibă creșterea tumorală la șoareci cu xenogrefe CWR-22rv1 și degradează atât varianta de lungime completă, cât și varianta de îmbinare ARs (6,21). Mai recent, s-a demonstrat că ASC–J9 degradează ARs cu mutația f876l celulele inC4-2 și DU-145 și suprimă invazia celulelor stem/progenitoare ale cancerului de prostată (S/P) prin modificarea șoarecilor de semnalizare EZH2/STAT3 cu xenogrefe CWR-22rv1 CD133+ S/P (22,23). Datele clinice ale ASC-J9 sugerează activitate antitumorală împotriva căilor de rezistență la tratament raportate frecvent la pacienții cu mCRPC(24). În plus, încorporarea ASC-J9 în nanoparticule PLGA a indus apoptoza celulelor canceroase de sân dependente de estrogen (celule MCF-7) la doze mai mici decât compusul pur (25).În timp ce studiile preclinice ale acestor noi formulări și derivați de curcumină sunt promițătoare, beneficiul lor clinic nu a fost încă determinat.
studiul lui Mahammedi și colab. nu a oferit o justificare puternică pentru dezvoltarea docetaxelului combinat și a curcuminoterapiei la pacienții cu mCRPC. În ciuda faptului că nu a demonstrat o îmbunătățire semnificativă a sistemului de operare, studiul a subliniat din greșeală importanța generării datelor de expunere-răspuns în studiile clinice și deficiențele notabile ale curcuminei ca agent terapeutic. Succesul curcuminei ca terapie anti-cancer va depinde de dezvoltarea unei formulări îmbunătățite și/sau analogice pentru a genera un profil farmacocinetic favorabil și o eficacitate îmbunătățită, urmată de studii bazate pe biomarker pentru a valida mecanismul său de acțiune și pentru a identifica subsetul de pacienți cel mai probabil să răspundă la regimul de tratament. Utilitatea clinică viitoare a curcuminei va fi probabil determinată în urma eforturilor continue de optimizare a relației de livrare și structură a compusului.