PMC

mecanisme de imunomodulare prin chimioterapie—doze Standard

chimioterapia standard pentru cancer poate promova imunitatea tumorală în două moduri majore: (a) inducerea morții celulare imunogene ca parte a efectului său terapeutic intenționat; și (b) perturbarea strategiilor pe care tumorile le utilizează pentru a se sustrage răspunsului imun. Un număr mare de date demonstrează că unele medicamente chimioterapice la doza și programul lor standard mediază efectul lor antitumoral cel puțin parțial prin inducerea morții celulare imunogene (Figura 1) (9). Acest proces implică eliberarea concomitentă a antigenelor tumorale și emisia de modele moleculare asociate pericolului (umed) în micromediul tumoral în timpul morții celulare. Antraciclinele activează expresia receptorului de recunoaștere a modelului (PRR) toll-like receptor-3( TLR3), secreția rapidă a IFNs de tip I și eliberarea chemokinei CXCL10; o semnătură genică IFN de tip I a prezis răspunsul la terapia cu antraciclină la pacienții cu cancer de sân (10). Semnalizarea chemokină conservată filogenetic prin CXCL8 crește expunerea calreticulinei pe suprafața celulei tumorale, ceea ce este esențial pentru recunoașterea și înghițirea celulelor tumorale moarte de către DCs (11). Proteina de legare a cutiei de mobilitate ridicată-1 (HMGB-1) sau ATP eliberată în micromediul tumoral leagă PRRs-urile respective, TLR4 și receptorul purinergic P2RX7. Aceasta activează inflammasomul NLRP3, rezultând secreția de IL1-inkt și activarea celulelor T CD8 + secretoare IFNy (8,12). Subliniind posibila relevanță clinică a acestor căi, polimorfismele de pierdere a funcției TLR4 și P2RX7 sunt asociate cu un risc mai mare de recidivă a cancerului de sân după chimioterapia adjuvantă pe bază de antraciclină (13-14) și polimorfismele de pierdere a funcției TLR4 cu supraviețuire mai scurtă fără progresie (SFP) și supraviețuire generală (SG) la pacienții cu cancer colorectal avansat (15) și cancer de cap și gât cu celule scuamoase (16). Pierderea funcției polimorfisme în TLR4 sau P2RX7 nu reușesc să influențeze rezultatul clinic la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici (17), sugerând că biologia tumorii, agentul chimioterapeutic sau ambele pot influența dacă moartea celulelor tumorale este imunogenă și care cale de moarte celulară este activată. Alte forme de moarte celulară indusă de chimioterapie imunogenă includ autofagia (18) și necroptoza (19).

alternativ, chimioterapia poate modula caracteristici distincte ale imunobiologiei tumorale (Figura 2) într-o manieră dependentă de medicament, doză și program (revizuită în 2). Integrarea optimă a imunoterapiilor cu terapiile standard pentru cancer pentru a minimiza interacțiunile antagoniste și a angaja sinergii potențiale este, prin urmare, de mare importanță. O strategie evidentă este de a oferi imunoterapie în stabilirea bolii reziduale minime, după ce masa tumorală a fost redusă optim cu intervenția chirurgicală și chimioterapia sistemică. Această strategie de secvențiere minimizează impactul negativ al volumului tumorii asupra potenței răspunsului imun antitumoral. De asemenea, permite chimioterapiei să moduleze fenotipul imun al oricăror celule tumorale reziduale. Pe lângă inducerea morții celulare imunogene și a secreției IFN de tip I, antraciclinele promovează recrutarea dependentă de CCL2/CCR2 a celulelor funcționale care prezintă antigen în locul tumorii, dar nu în ganglionii limfatici care drenează tumora (20). Medicamentele chimioterapice distincte pot modula imunogenitatea intrinsecă a celulelor tumorale printr-o varietate de mecanisme (revizuite în 2). Chimioterapia poate spori prezentarea antigenului tumoral prin reglarea în sus a expresiei antigenelor tumorale în sine sau a moleculelor MHC clasa I de care se leagă antigenii. Alternativ, chimioterapia poate regla în sus moleculele co-stimulatoare (B7-1) sau poate regla în jos moleculele co-inhibitoare (PD-L1/B7-H1 sau B7-H4) exprimate pe suprafața celulei tumorale, sporind puterea efector activitatea celulelor T. Chimioterapia poate face, de asemenea, celulele tumorale mai sensibile la liza mediată de celulele T prin mecanisme dependente de fas, perforină și granzyme B.

un exemplu de chimioterapie imunomodulatoare cu doză standard este gemcitabina, care are efecte imune pleiotropice. Induce apoptoza celulelor tumorale și îmbunătățește amorsarea încrucișată a celulelor T CD8 + la modelele animale (21). De asemenea, inversează prezentarea încrucișată defectuoasă a antigenelor tumorale prin infiltrarea tumorii DCs (22). Administrarea de gemcitabină înainte de vaccinare sau de un agonist CD40 a sporit supraviețuirea șoarecilor tratați cu chemoimunoterapie (21, 23). În schimb, gemcitabina + cisplatină administrată după imunoterapie cu un vector adenoviral care exprimă IFNa (AdIFNa) a avut, de asemenea, o activitate antitumorală mai mare decât chimioterapia sau adifna în monoterapie, prin creșterea numărului de limfocite infiltrate tumorale specifice antigenului (TIL), activarea și traficul (24). Un alt studiu a arătat că, deși nivelurile de celule T periferice specifice antigenului au scăzut, gemcitabina concomitentă a crescut eficacitatea unui vaccin pe bază de DC atât prin creșterea traficului de celule T, cât și prin sensibilizarea celulelor tumorale la liza mediată de celulele T (25). Scăderea imunității periferice a fost evitată prin administrarea de gemcitabină după două cicluri de vaccinare. În plus, gemcitabina a redus semnificativ Mdsc la modelele animale preclinice (24, 26, 27). Aceste principii au fost explorate în studiul TeloVac, un studiu clinic de fază 3 conceput pentru a valorifica strategic impactul gemcitabinei în doză standard asupra imunității și răspunsurilor clinice la promiscuitatea vaccinului MHC clasa II telomerază GV1001 administrat cu adjuvant GM-CSF (28). Acest studiu a randomizat 1062 de pacienți cu cancer pancreatic avansat sau metastatic 1: 1:1 până la chimioterapia standard gemcitabină / capecitabină (brațul GemCap 1), două cicluri de GemCap urmate de zilele de vaccinare 1, 3 și 5, apoi săptămânal x 3 și în săptămâna 6, apoi lunar, până la progresia bolii, moment în care pacienții au revenit la chimioterapia GemCap (brațul secvențial 2) sau GemCap concomitent timp de 6 cicluri cu GV1001+GM-CSF administrat ca în brațul 2 (brațul 3 concomitent). Obiectivul principal al acestui studiu a fost SG. OS în brațul concurent a fost practic identic cu brațul gemcap de control, cu o tendință spre OS inferior în brațul secvențial. Ratele de răspuns obiectiv și SFP au fost semnificativ mai slabe în brațul secvențial comparativ cu cele ale celorlalte două brațe. Important, brațul secvențial al acestui studiu a fost conceput pe baza parțial a datelor rezumate mai sus, în care un curs scurt de chimioterapie înainte de vaccinare ar putea spori prezentarea încrucișată a antigenului și o revenire la chimioterapie după vaccinare ar putea stimula imunitatea pregătită de vaccin prin eliberarea de antigene tumorale și DAMPs. Sinergia dintre chimioterapie și imunoterapie în studiul TeloVac poate fi prevenită de cel puțin 3 factori. În primul rând, mulți pacienți de pe brațul secvențial nu au revenit niciodată la chimioterapie din cauza progresiei rapide a bolii după începerea fazei de vaccinare a secvenței. Această problemă susține testarea unei strategii ca aceasta la pacienții cu un ritm mai lent al bolii, oferind timp de vaccinare pentru a stabili un răspuns imun antitumoral profund și robust (29). În al doilea rând, inducerea apoptozei celulelor tumorale este necesară pentru îmbunătățirea prezentării încrucișate a antigenului de către gemcitabină (21); analiza inducerii apoptozei de către GemCap în studiul TeloVac a arătat că apoptoza a fost indusă la <25% dintre pacienți. Chiar și la pacienții cu dovezi de inducție a apoptozei, nu au existat dovezi ale unui răspuns imun periferic îmbunătățit după vaccinare (Middleton și colegii, date nepublicate). În plus, rezultatul pacienților care au revenit la chimioterapie după vaccinare nu a fost mai bun decât cel al pacienților tratați numai cu chimioterapie (28). În cele din urmă, modularea micromediului tumoral prin chimioterapie poate fi, de asemenea, limitată de caracteristicile stromale ale cancerului pancreatic, deoarece sinergia terapeutică între vaccin și gemcitabină în modelele tumorale preclinice ale pancreasului a fost observată cu tumori pancreatice sub-cutanate, dar nu atunci când aceleași celule canceroase pancreatice au fost implantate ortotopic (25). De asemenea, de relevanță, analiza MDSCs la 19 pacienți care au primit GemCap standard nu a reușit să demonstreze o reducere a numărului Lin−DR−CD11b+ MDSC, dar numărul MDSC a scăzut la 19/21 pacienți care au primit GemCap concomitent cu GV1001+GM-CSF (30). Nouă dintre acești 21 de pacienți au dezvoltat celule T specifice pentru GV1001, iar MDSCs a scăzut la 8/9 dintre acești pacienți.

alte studii au arătat că chimioterapia standard poate inhiba imunoterapia. Un studiu de fază 2 a integrat GVAX pancreatic cu terapie adjuvantă standard la 60 de pacienți cu cancer pancreatic în stadiul 2 și 3 (31). În acest studiu clinic, participanții au dezvoltat răspunsuri specifice celulelor T mezotelinei după o vaccinare înainte de operație, apoi au continuat chimioterapia adjuvantă pe bază de 5-fluorouracil înainte de a primi 3 vaccinări suplimentare de stimulare. Răspunsul celulelor T specifice mezotelinei induse de vaccin a fost redus în timpul chimioterapiei adjuvante și restabilit prin vaccinări boost (Lutz, Laheru și colegii, date nepublicate). Un studiu de fază 3 a testat GVAX prostatic combinat cu chimioterapie cu docetaxel în doză standard, randomizând pacienții la GVAX la fiecare 3 săptămâni cu docetaxel, dar fără prednison, sau docetaxel cu prednison 10 mg pe zi (32-33). Studiul a fost închis după ce 408 pacienți au fost randomizați din cauza unui dezechilibru al deceselor pe brațul vaccinului față de brațul de control. Cel puțin doi factori majori ar fi putut contribui la eșecul acestui studiu. Deși s-a raportat că docetaxelul suprimă MDSC și îmbunătățește funcția DC (34) și, de asemenea, induce translocarea calreticulinei (35), Acest vaccin nu a fost niciodată testat cu docetaxel în doză completă în clinică. Chimioterapia poate avea astfel imunitate indusă de vaccin. În plus, prednisonul este o componentă critică a terapiei standard cu docetaxel pentru acești pacienți și a fost omis din brațul vaccinului din cauza îngrijorării că ar putea inhiba răspunsurile celulelor T. Într-un alt studiu, activitatea vaccinului împotriva variolei Canare ALVAC-cea-B7.1 a fost testat în asociere cu 5-FU+leucovorin + irinotecan la 118 pacienți cu cancer colorectal metastatic, unde 3 cicluri de vaccin în monoterapie urmate de vaccinare combinată cu chimioterapie au fost administrate la două grupuri și 4 cicluri de chimioterapie urmate de vaccinare la pacienții fără progresie a bolii la chimioterapie au fost administrate ultimului grup (36). Nu au apărut diferențe semnificative între grupuri, iar chimioterapia nu a inhibat celulele T specifice CEA. În cele din urmă, un studiu de fază 2 al unui vaccin bazat pe virusul variolei care codifică mucin-1 (MUC-1) și IL2 (TG4010) a înrolat 148 de pacienți cu tumori MUC-1+ care au primit 6 cicluri de gemcitabină+cisplatină sau vaccinare cu TG4010A și chimioterapie concomitentă cu 6 cicluri de gemcitabină+cisplatină, unde vaccinarea a continuat până la progresia bolii (37). CD16 + CD56 + CD69 + celulele natural killer au fost prezente la niveluri normale la 73,2% dintre pacienți și au fost asociate cu un profil de siguranță mai favorabil, Timp îmbunătățit până la progresie (RR=0,5) și supraviețuire generală (RR=0,6) la pacienții cărora li s-a administrat TG4010. Pacienții cu niveluri ridicate de celule ucigașe naturale activate care au primit TG4010 au avut rezultate mai proaste. Pe baza acestor date, un proces de fază 3 se află în etapele de planificare. Mai multe studii mici care au inclus 10-28 de pacienți au arătat că chimioterapia standard concomitentă sau pe etape nu inhibă și poate spori imunitatea indusă de vaccin (2).

antagoniștii punctelor de control imun au fost, de asemenea, combinați cu chimioterapia cu doze standard, fie concomitent, fie secvențial. Un studiu seminal de fază 3 a testat antagonistul CTLA-4 ipilimumab sau placebo combinat cu dacarbazină în doză standard (850 mg/m2) la 502 pacienți cu melanom în stadiul 4 (38). Acest studiu a demonstrat o supraviețuire îmbunătățită cu ipilimumab combinat cu dacarbazină comparativ cu dacarbazina în monoterapie. Două studii au examinat chimioterapia concomitentă cu ipilimumb comparativ cu cea pe etape la 204 pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici (39) și 130 pacienți cu cancer pulmonar cu celule mici în stadiu extins (SCLC) (40). În aceste studii au fost utilizate paclitaxel standard (175 mg/m2) și carboplatină (ASC 6). Pacienții au primit 4 cicluri de chimioterapie + ipilimumab, urmate de 2 cicluri de chimioterapie sau 2 cicluri de chimioterapie urmate de 4 cicluri de chimioterapie + ipilimumab. Pentru NSCLC, s-au observat îmbunătățirea PFS legată de imunitate și standard dacă pacienții au primit mai întâi tratament în fază cu chimioterapie, urmat de chimioterapie + ipilimumab, în timp ce pentru SCLC s-a observat îmbunătățirea PFS legată de imunitate, dar nu standard, pentru aceeași terapie în fază. În cele din urmă, un mic studiu a testat proteina de fuziune a imunoglobulinei lag-3 solubile recombinante (Ig), IMP321, ca o componentă a terapiei cu paclitaxel de primă linie la 30 de pacienți cu cancer de sân metastatic (41). IMP321 se leagă cu aviditate ridicată la clasa MHC II, rezultând activarea APC-urilor și activarea ulterioară a celulelor T de memorie. Șase luni de supraviețuire fără progresie a fost de 90%, iar analizele biomarker au relevat o creștere susținută a APC-urilor activate și un procent mai mare de celule T de memorie efectoare natural killer și CD8+.