rezumat
carbamazepina produce efectul secundar al euforiei. Ca atare, se pretează la a fi un drog de abuz, în special în populația adolescentă. Acest studiu retrospectiv a evaluat abuzul de carbamazepină, cursul de tratament și morbiditatea asociată la adolescenții chinezi. Doza mediană de carbamazepină care a dus la supradozaj a fost de 2000 mg (800-5000). Pacienții au fost în mare parte din zonele marginale urban-rural (76,47%, 52.94%) cu performanțe școlare în ultimul interval de 1/3 și (52,94%) nesupravegheate de părinți. 35,29% au experimentat un sentiment evident de euforie. Toți pacienții au prezentat simptome ale sistemului nervos, 6 (35,29%) cazuri au dezvoltat comă (GCS < 8) și 5 (29,41%) cazuri au prezentat convulsii. Patru cazuri au fost tratate cu hemodializă. Rata incidenței la pacienții tineri cu utilizare repetată de carbamazepină și fără supravegherea părinților a fost mai mare decât cea la utilizatorii pentru prima dată (5/7 față de 4/10), dar diferența nu a fost semnificativă. Doza toxică a utilizatorilor repetenți a fost de 3428 XTX 1035 mg, semnificativ mai mare decât cea de 1470 XTX 646 mg la utilizatorii pentru prima dată (). Carbamazepina poate produce un sentiment de euforie, care este mai probabil să ducă la abuzul și supradozajul său la adolescenți. Pentru a preveni abuzul de carbamazepină și supradozajul vor fi esențiale în educarea adolescenților cu risc și prevenirea morbidităților asociate în viitor.
1. Introducere
carbamazepina este adesea utilizată pentru tratamentul tulburărilor convulsive și a durerii neuropatice . Este utilizat off-label ca tratament de linia a doua pentru tulburarea bipolară și în asociere cu un antipsihotic atunci când tratamentul cu un antipsihotic convențional singur a eșuat . Carbamazepina, ca medicament triciclic, poate produce o senzație de euforie. Acest lucru este, în general, remarcat ca un efect secundar al utilizării pe termen lung, așa cum se vede în rapoartele individuale . Cu toate acestea, experții au subliniat vigilent în unele rapoarte de caz că potențialul său de abuz poate fi cauzat de efectul euforic al medicamentului .
consumul de substanțe la adolescenți este o preocupare importantă pentru sănătatea publică. Cercetările anterioare au identificat adolescența ca perioada de vârf pentru inițierea consumului de substanțe, o epidemie care conferă sarcini mari de sănătate în această grupă de vârstă. Consumul de substanțe progresează adesea spre abuz, iar la adolescenți acest lucru poate implica tutun, alcool și/sau droguri ilicite (de exemplu, canabis, stimulente de tip amfetamină, cocaină, opioide și substanțe psihoactive noi sau așa-numitele maxime legale). Este bine acceptat faptul că abuzul de tutun și alcool are loc pe toate continentele și țările în diferite proporții. În timp ce abuzul de droguri este frecvent raportat în țările din Africa de Sud, America și Europa de Nord, există puține rapoarte în alte zone ale lumii , probabil din cauza lipsei de date sau studii relevante.
consumul de substanțe la adolescenții chinezi este rar raportat. Mai mult, se știe puțin despre utilizarea carbamazepinei la adolescenții care au progresat la abuz și/sau supradozaj. Astfel, obiectivul prezentului studiu a fost de a caracteriza modelele de utilizare a carbamazepinei și morbiditățile rezultate la o populație de adolescenți admiși la unitatea de terapie intensivă pediatrică a Spitalului Shengjing din China Medical University. Din cunoștințele noastre, acesta este primul astfel de studiu privind abuzul de carbamazepină și supradozajul. Am analizat și sintetizat datele sociale împreună cu managementul clinic al acestor pacienți și dorim ca acest studiu să atragă preocupările legate de abuzul de carbamazepină din toate cercurile sociale și să ofere un ajutor pentru tratamentul clinic al pacienților cu toxicare carbamazepină.
1.1. Pacienți
a fost efectuată o revizuire retrospectivă a tuturor pacienților Adolescenți disponibili internați la unitatea de terapie intensivă pediatrică cu supradozaj de carbamazepină între ianuarie 2015 și iulie 2016 la Spitalul Shengjing, Universitatea de Medicină din China. Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de etică în medicină al Spitalului Shengjing al Universității Medicale din China (2016ps288k). Datele clinice au fost colectate într-un mod care a menținut confidențialitatea pacientului; înregistrările și informațiile pacienților au fost anonimizate și identificate înainte de analiză.
criteriile de diagnostic ale toxicării au inclus (1) antecedente de utilizare a carbamazepinei; (2) concentrația de carbamazepină în sângele venos 12%/ml, așa cum a fost testată după internare; (3) constatări clinice privind modificarea stării de conștiență, alterarea stării mentale sau tulburări de mișcare ale membrelor; și/sau (4) depresie respiratorie. Nu au existat criterii de excludere.
2. Metode
ne asigurăm că raportarea manuscrisului nostru respectă liniile directoare STROBE pentru raportarea acestui studiu observațional.
concentrația de carbamazepină din sânge a fost testată utilizând sistemul tdxflx (Abbott, SUA) în mod standard. În termen de două ore de la internarea în spital, au fost colectate două ml de sânge venos de la fiecare pacient. Testul a fost finalizat în două ore după separarea serului.
un formular de colectare a datelor a fost utilizat pentru a obține informații de la tutorii legali ai pacienților, inclusiv istoricul nașterii, istoricul creșterii și dezvoltării personale, starea civilă și economică a părinților, statutul de tutore, locația școlii, performanța școlară și istoricul medical al pacienților. Pacienții au fost întrebați despre motivul utilizării carbamazepinei, sentimentele după utilizarea medicamentului și starea de medicație a colegilor de cartier de vârstă similare. Alte date clinice au fost colectate de personalul medical.
a fost stabilită o bază de date utilizând software-ul Excel (2007) cu introducerea dublă a următoarelor date clinice: vârsta, sexul, adresa de domiciliu, evoluția bolii, statutul de tutore, istoricul consumului de substanțe, medicația concomitentă, concentrația medicamentului din sânge, principalele teste de laborator, cursul tratamentului și prognosticul.
2.1. Analiza statistică
analiza datelor a fost efectuată utilizând software-ul SPSS 13.0. Variabilele Discrete au fost exprimate ca numărări (procente), iar variabilele continue au fost exprimate ca mijloace deviația standard (DS) a numărului de procente. Diferențele în caracteristicile demografice și clinice ale grupurilor de pacienți au fost evaluate folosind testul chi-pătrat pentru variabile categorice. Variabilele continue au fost analizate folosind testul elevului; a fost considerat semnificativ statistic.
3. Rezultate
3.1. Date demografice
Tabelul 1 prezintă caracteristicile descriptive ale studiului. Pacienții (vezi tabelul suplimentar S1) au avut vârste cuprinse între 12 și 14 ani, majoritatea indivizilor fiind femei (58,82%) și din zonele marginale urban-rural (82,35%). Toți pacienții au fost elevi de clasele 6-7, cu 52.94% () având performanțe școlare la percentila 33 sau mai puțin. În total, 52,94% () pacienți nu au fost supravegheați de părinți mai mult de un an. Dintre aceștia, cinci locuiau cu bunicii lor din cauza părinților divorțați () sau lucrau în zone străine (). În plus, lipsa supravegherii părintești s-a datorat înscrierii la internat () și a existat un caz în care tatăl pacientului a fost închis și mama lor a fost pierdută.
3.2. Utilizarea substanței
toți pacienții au fost internați în spital pentru supradozaj cu carbamazepină. Doza mediană ingerată a fost de 2.000 mg (interval 800-5.000 mg) cu o doză de medicament 1.500 mg în 4 cazuri. Cel mai scăzut nivel de sânge al carbamazepinei detectat în șase ore de la internare a fost de 15,34 hectolitri/ml. Majoritatea pacienților (70,59%) au avut niveluri sanguine de carbamazepină mai mari de 20 de grame/ml (limita superioară monitorizată în spitalul nostru). Toate cele 17 cazuri au fost tratate printr-o spălare gastrică completă în decurs de 1,5 ore de la ingestia de carbamazepină. Motivele auto-raportate pentru utilizarea carbamazepinei au inclus faptul că este un „lucru mișto” asociat cu loialitatea personală (41,18%), un lucru amuzant (23.53%), un sentiment de euforie după utilizarea repetată (23,53%) și lipsa dorinței de a merge la școală (11,76%). Dintre toți pacienții, 41,18% au utilizat medicamentul de două sau mai multe ori. În ceea ce privește alți factori de importanță, 35,29% au experimentat un sentiment conștient de euforie, 11,76% au folosit metadonă, 11,76% au băut coca cola, 5,88% au avut antecedente de abuz de alcool și 5,88% () au folosit metadonă și au băut coca cola. Toți pacienții au avut în medie 4 colegi de clasă (interval 2-10 colegi de clasă) cu abuz de carbamazepină (doză: 200-1,500 mg).
3.3. Manifestări clinice
manifestările clinice ale supradozajului cu carbamazepină au apărut la câteva ore după ingestie. Timpul median pentru internarea în spital din cauza supradozajului a fost de 6 ore (interval 2-24 ore) după ingestia de carbamazepină. Manifestările clinice întâlnite frecvent au fost amețeli și cefalee (100%), dezechilibru (88,24%), vărsături (76,47%), sincopă (76,47%) și tulburări conștiente (64,71%). Toți cei unsprezece pacienți găsiți cu tulburări conștiente au fost supuși unui examen RMN. Cinci dintre acești pacienți s-au dovedit a avea edem de materie albă, iar restul cazurilor au fost de neimaginat. Sechele mai puțin frecvente observate ca urmare a supradozajului cu carbamazepină au inclus scorul Glasgow Coma (GCS) < 8 (35.29%), pneumonie de aspirație (35,29%), convulsii (29,41%), comă și abraziune cutanată (23,53%) și comă și convulsii (11,76%). Hipopneea paroxistică în timpul comei a apărut în patru cazuri (23,53%), dar nu au existat cazuri de insuficiență respiratorie. Febra a fost observată la 23,53% dintre pacienți, precum și incontinența urinară și fecală la 17,65% dintre pacienți. În plus, 35.29% au avut aritmii ușoare (bradicardie sinusală (), tahicardie sinusală () și contracții ventriculare premature multiple ()), dar nu au avut disfuncții circulatorii. La o oră după internare, 64,71% au avut leucocitoză > 10 oct 109/L cu o creștere dominantă a neutrofilelor. Valori crescute ale glicemiei > 7 mmol/L au fost observate la 35,29% () din populația de pacienți. Patru pacienți (23,53%) au prezentat hipokaliemie ușoară și unul (5,88%) a prezentat hiponatremie ușoară. La niciun pacient nu s-au găsit modificări patologice ale nivelurilor sanguine ale proteinei C reactive, procalcitoninei, hemoglobinei, trombocitelor, creatininei și aminotransferazelor.
3.4. Tratament și prognostic
toți cei 17 pacienți au fost tratați cu lavaj gastric complet în decurs de șase ore de la internare. Dintre cei nouă pacienți găsiți cu comă (GCS < 8) sau convulsii, patru au fost tratați cu 2-3 cicluri de hemodializă. Restul de cinci cazuri nu au primit un astfel de tratament din motive personale. Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește durata comei, numărul convulsiilor, durata șederii sau prognosticul la pacienții tratați cu hemodializă în comparație cu cei care nu au fost supuși hemodializei. Alte tratamente au inclus catharsis, înlocuirea fluidelor și diureza. Toți pacienții au fost externați cu recuperare completă.
3.5. Modele de utilizare a carbamazepinei
după cum se arată în tabelul 1, pacienții au fost împărțiți în două grupuri: utilizatori de carbamazepină pentru prima dată și utilizatori de carbamazepină repetați; factorii demografici și evoluția clinică a acestora au fost evaluați în cadrul fiecărui grup. Nu a existat nicio diferență semnificativă între aceste două grupuri în ceea ce privește sexul, performanța școlară în percentila 33 sau mai puțin, medicația concomitentă, un sentiment de euforie, GCS < 8 sau convulsie. Abuzul mai frecvent de carbamazepină a fost observat la pacienții fără supraveghere parentală mai mult de un an (). La momentul supradozajului, utilizatorii de carbamazepine repetate au avut doze toxice mai mari decât utilizatorii de carbamazepină pentru prima dată, iar această diferență a fost semnificativă (). Nu a existat nicio diferență semnificativă în timpul admiterii între cele două grupuri.
4. Discuție
în China, consumul de substanțe la adolescenți este frecvent raportat și, similar cu majoritatea țărilor, majoritatea acestor rapoarte se concentrează pe tutun și alcool . Abuzul de alcool este semnificativ crescut la copiii chinezi rămași în urmă, deoarece acești copii nu au tutela părintească și sunt în cele din urmă expuși riscului de comportamente adverse și sinucidere . Spre deosebire de copiii rămași în urmă, majoritatea adolescenților chinezi care trăiesc în zonele urbane sunt singurul copil din familiile lor și, datorită gestionării stricte a familiei, sunt rareori implicați în abuzul de substanțe. Din cauza factorilor economici, adolescenții care locuiesc în zonele rurale sunt mai puțin susceptibili de a experimenta abuzul de droguri în comparație cu cei care locuiesc în zonele urbane. În prezent, există o cantitate mică de literatură specifică abuzului și dependenței de carbamazepină. În acest studiu, majoritatea pacienților cu abuz de carbamazepină proveneau din zonele urbane-rurale și nu aveau supraveghere parentală, permițând astfel accesul și abuzul de droguri. Carbamazepina este un medicament pe bază de rețetă care nu ar trebui să fie ușor accesat de adolescenți. Cu toate acestea, în unele zone poate fi convenabil achiziționate de la farmacii fără certificare sau limitare la cantitatea achiziționate. În mod evident, o astfel de gestionare slabă deschide ușa potențialului de utilizare și abuz de substanțe.
împreună cu alte date naționale despre comportamentul adolescenților și adolescenților, tendințele comportamentului riscant pot fi obținute prin supravegherea prin centre de otrăvire. Cu peste 5.000 de rapoarte anuale către centrele de otrăvire despre expunerile intenționate pe proprietatea școlii, personalul școlii, părinții și tutorii trebuie să fie conștienți de substanțele farmaceutice și non-farmaceutice utilizate pentru abuz, abuz sau sinucidere . Acest studiu descrie datele demografice și modelele de utilizare ale adolescenților admiși pentru supradozajul cu carbamazepină. Important, niciunul dintre pacienții din acest studiu nu a avut antecedente de idei suicidare. O intoxicație cu carbamazepină cu tentativă de sinucidere este o problemă clinică relativ frecventă la adulți, care ar putea duce la deces . Rata mortalității datorată toxicității carbamazepinei este de aproximativ 13% . Într—adevăr, copiii din acest studiu au arătat o atitudine activă față de viață-utilizarea substanțelor lor a fost atribuită îngrijirii inadecvate sau imaturității psihologice fără recunoașterea deplină a toxicității și a efectelor secundare ale medicamentelor, după cum demonstrează motivele auto-raportate pentru utilizarea carbamazepinei. Motivele pentru utilizarea carbamazepinei nu au plăcut să meargă la școală la doi pacienți și au simțit că învățarea a fost plictisitoare sau performanțe școlare slabe la 13 pacienți. Astfel, era nevoie de mai multă grijă pentru acești copii din partea școlilor, a tutorilor și a societății pentru a-i ajuta să înțeleagă și să se bucure de învățare, astfel încât să aibă o viață școlară productivă. Studiul a arătat că atunci când copiii au un sentiment de euforie după o doză, sunt mai predispuși să ia doze multiple. Pe baza datelor din acest studiu de la utilizatorii pentru prima dată, rata de incidență a euforiei a fost relativ scăzută. Cu toate acestea, utilizarea concomitentă de metadonă sau coca cola ar putea suprapune efectul de excitație Centrală al carbamazepinei, facilitând astfel producerea unui sentiment de euforie .
copiii de 12 sau 13 ani se află într-un stadiu rapid de dezvoltare a cunoașterii și nu pot judeca cu exactitate fenomenele sociale; se știe că au o curiozitate puternică și o nevoie urgentă de a fi acceptați de societate. În acest cadru, se înțelege tendința lor de a consuma substanțe pentru a atinge fericirea sau pentru a-și face mai mulți prieteni. În alte studii privind abuzul de droguri și supradozajul la adolescenți, tutela părinților a jucat un rol crucial în restricționarea comportamentului, educația cognitivă și sănătatea psihologică . Dintre utilizatorii repetați din studiul de față (), cinci au fost fără tutelă parentală mai mult de un an. Fără îndoială, această lipsă de tutelă a fost în detrimentul sănătății lor psihologice și recunoașterii pericolelor de droguri, până la punctul în care credeau că o astfel de libertate de acțiune dăunătoare le-ar putea oferi un sentiment de siguranță. Analiza noastră a arătat că procentul copiilor fără tutelă părintească a fost mult mai mare decât datele demografice din zonele locale. În plus, performanța școlară slabă a fost mai remarcabilă la această grupă de vârstă, iar majoritatea copiilor au avut performanțe școlare la niveluri medii până la scăzute. Acest lucru pune sub semnul întrebării dacă neglijarea educației părinților contribuie la apariția tulburărilor mintale sau la o conștientizare scăzută a pericolelor la copii.
în acest studiu, pacienții au prezentat, în general, manifestări clinice aparente în decurs de una până la două ore de la ingestie și apoi au fost trimiși rapid la spital de către colegii de clasă sau profesorii lor care au avut o conștientizare prudentă după ce au descoperit simptomele de toxicitate. Spre deosebire de otrăvirea suicidară sau otrăvirea accidentală, manifestarea clinică majoră a pacienților a fost simptomele sistemului nervos după spălarea gastrică în timp util și alte tratamente eficiente. Depresia respiratorie a fost observată la un singur pacient pentru care nu a fost necesară respirația asistată de ventilație mecanică. Aritmiile au fost frecvente și nu maligne; nu au fost observate aritmii severe și tulburări circulatorii. Șase cazuri au fost diagnosticate ca pneumonită de aspirație. Dintre acestea, două cazuri au prezentat febră semnificativă și tuse productivă a sputei. Restul de patru cazuri au prezentat crackles în plămâni și au avut modificări inflamatorii în imagistica toracică. Prin urmare, pneumonita de aspirație nu a putut fi distinsă de edemul pulmonar cauzat de toxicitatea carbamazepinei, așa cum s-a raportat . Toxicitatea cronică a carbamazepinei este observată prin scăderea leucocitelor circulante, în timp ce toxicitatea acută este legată de o creștere marcată a leucocitelor . Cu toate acestea, nu este clar dacă sunt implicate reacția la stres sau alte mecanisme. În studiul de față, niciun pacient nu a prezentat niveluri patologice ale enzimelor hepatice, ale enzimelor miocardice sau ale creatininei serice, care diferă, de asemenea, de manifestările clinice ale toxicității într-un studiu pe 33 de pacienți epileptici .
abuzul de carbamazepină în doze mari (până la 5000 mg) a fost observat în acest studiu, dar nu au existat decese. La om, doza letală de carbamazepină nu este încă clarificată. Potrivit administrației americane pentru alimente și medicamente , au fost raportate patru cazuri de deces induse de supradozajul cu carbamazepină. Două cazuri au fost cu adulți la o doză de 3.2 g (o femeie de 24 de ani a murit din cauza unui stop cardiac și un bărbat de 24 de ani a murit din cauza pneumoniei și encefalopatiei hipoxice) și două cazuri au fost cu copii la 4 g (o fată de 14 ani a murit din cauza unui stop cardiac) și 1,6 g (o fată de 3 ani a murit din cauza pneumoniei de aspirație). Rezultatul lipsei decesului în studiul nostru s-ar putea datora faptului că toxicitatea a fost găsită în timp util și toți pacienții au fost tratați printr-un lavaj gastric activ și complet și alte măsuri de promovare a excreției de substanțe toxice în termen de șase ore de la ingestia de medicamente. În ceea ce privește tratamentul de purificare a sângelui, plasmafereza sau hemodializa au fost utilizate în rapoartele de caz . În acest studiu, patru pacienți au fost tratați prin plasmefereză pentru comă severă sau convulsii, dar cinci pacienți au refuzat tratamentul de purificare a sângelui din motive personale. Din punct de vedere clinic, nu au existat diferențe semnificative în timpul total de tratament și prognostic între aceste două grupuri. Prin urmare, trebuie studiat în continuare dacă este necesară purificarea sângelui în supradozajul cu carbamazepină.
studiul nostru este primul raport al abuzului și dependenței de carbamazepină la adolescenții chinezi. Abuzul de carbamazepină la adolescenții chinezi cu vârsta peste 14 ani este necunoscut încă ca în China, pacienții cu vârsta peste 14 ani trebuie să solicite asistență medicală în departamentele pentru adulți. Mecanismul abuzului de carbamazepină ar trebui abordat în continuare, deoarece aceasta a fost o limitare a prezentului studiu. În plus, factorii sociali, mentali, educaționali și euforici relevanți ar trebui investigați profund. Mai mult, este necesar și un studiu epidemiologic al abuzului de carbamazepină la adolescenți. Cu toate acestea, având în vedere abuzul de carbamazepină, dependența și supradozajul, răspunsurile la consumul de substanțe la adolescenți vor diferi substanțial în funcție de vârsta lor, stadiul vieții, nivelul consumului de substanțe și contextul lor socio-mediu. Gândindu-ne la răspunsurile la consumul de substanțe la adolescenți, trebuie mai întâi să luăm în considerare diferențele față de populația adultă pe care adolescenții o experimentează în această perioadă de creștere și dezvoltare rapidă. Acestea includ dezvoltarea fiziologică rapidă în timpul pubertății, care poate afecta raționamentul cognitiv, reglarea emoțională și asumarea riscurilor . Pentru a aborda această problemă necesită o implicare socială sporită, o tutelă rezonabilă a părinților, o educație adecvată din școli și susținerea pediatrilor. Desigur, identificarea și capacitatea de îngrijire medicală a toxicității rezultate din consumul de substanțe reprezintă cea mai fundamentală garanție pentru siguranța vieții copiilor în cauză.
5. Concluzie
carbamazepina poate produce un sentiment de euforie, care este mai probabil să conducă la abuzul și toxicitatea sa la adolescenții care trăiesc în zonele urbane-rurale, au performanțe școlare slabe și nu sunt supravegheați de părinți. Principala manifestare a toxicității carbamazepinei este simptomele sistemului nervos, iar prognosticul este bun după tratamentul activ bazat pe detectarea în timp util. Sunt sugerate consolidarea managementului drogurilor și adăugarea de educație relevantă pentru Adolescenți. De fapt, pediatrii și Guvernul își vor asuma responsabilități mai mari pentru propagandă și educație cu privire la deteriorarea carbamazepinei și a altor medicamente pentru sănătatea copilului și prevenirea consumului de substanțe la copii . În China, există un drum lung pentru o astfel de muncă: în prezent, pediatrii nu dispun de resurse pentru a se dedica studiilor demografice și anchetelor epidemiologice de dimensiuni mari și nu sunt disponibile canale suficient de eficiente pentru a face publice daunele și gravitatea consumului de substanțe la nivel profesional.
disponibilitatea datelor
cele mai multe date brute ale acestui studiu au fost prezentate în tabelul 1; unele dintre ele au fost ascunse din cauza politicii de confidențialitate. Dacă cineva are nevoie de întreaga bază de date ar putea avea acces la ea prin e-mail de Dr. Wei Xu: [email protected]. dar majoritatea datelor sunt în Chineză.
aprobare etică
acest studiu a fost aprobat de Comitetul de etică în medicină al Spitalului Shengjing din China Medical University (2016ps288k). Datele clinice au fost colectate într-un mod care a menținut confidențialitatea pacientului; înregistrările și informațiile pacienților au fost anonimizate și identificate înainte de analiză. Toate rezultatele de laborator au fost colectate pe baza nevoilor clinice.
consimțământ
toți tutorii legali ai pacienților implicați în acest studiu au semnat consimțământul informat pe hârtie pentru copii sau adolescenți (18 ani).
dezvăluire
finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.
conflicte de interese
autorii declară că nu există conflicte de interese în ceea ce privește publicarea acestui articol.
contribuțiile autorilor
Wei Xu și Chun-Feng Liu au adus contribuții substanțiale la concepție; Wei Xu a proiectat și a scris manuscrisul; Yu-Lin Chen, Ying Zhao, Li-Jie Wang și Jiu-Jun Li au colectat datele; Li-Jie Wang și Jiu-Jun Li au discutat și revizuit manuscrisul. Toți autorii au citit și aprobat manuscrisul final.
mulțumiri
Fundația Națională de științe Naturale din China (NSFC, 81771621, 81270726 și 81372039) a susținut această lucrare. Fundația pentru științe Naturale din provincia Liaoning (nr. 20170541023) a sprijinit, de asemenea, această lucrare. Autorii îi mulțumesc Dr. Ni Yang, Yujing Tong, Jian Rong și Liang Pei, deoarece au făcut o mulțime de lucruri în gestionarea tuturor acestor pacienți și au furnizat fișe medicale detaliate.
materiale suplimentare
tabelul suplimentar 1: Principalele caracteristici ale tuturor celor 17 pacienți. (Materiale Suplimentare)