există un mare interes în dezvoltarea de noi medicamente sau metode care ar atenua bolile alergice prin afectarea activităților IgE moleculare într-un mod sigur, eficient și convenabil (Tabelul 1).
metode de neutralizare a IgE în sânge
IgE este o țintă importantă pentru terapia bolilor alergice. Principala metodă de neutralizare a IgE urmărită implică realizarea legării specifice și neutralizarea IgE liber în ser pentru a preveni legarea receptorilor de celulele țintă, inhibând astfel reacțiile alergice precoce/tardive induse de alergeni (Fig. 1).
schema strategiilor de terapie anti-IgE pentru bolile alergice mediate de IgE. Prin imunoadsorbție, IgE-urile libere din ser pot fi legate în mod specific și neutralizate, prevenind astfel asocierea IgE cu receptorii IgE de pe celulele țintă și suprimând astfel reacțiile alergice precoce/tardive. CTLA4Fce și agenți similari suprimă apariția reacțiilor alergice prin reducerea numărului de celule efectoare și, prin urmare, a cantității de mediatori alergici. Medicamentele imunologice, cum ar fi quilizumab, atenuează alergiile prin suprimarea celulelor IgE + B și controlul generării IgE
Imunoadsorbția
Imunoadsorbția (IA), numită și afereză imună, a fost adoptată ca tratament eficient pentru bolile mediate de autoanticorpi . IA utilizează plasmafereza pentru a elimina imunoglobulina și complexele imune și în citafereză, celulele imune din circulație . În consecință, IA ar putea fi aplicată cu succes la pacienții cu dermatită atopică severă și niveluri serice totale ridicate de IgE . A fost dezvoltat un adsorbant specific IgE, numit IgEnio . Studiul pilot indică faptul că IgEnio poate fi utilizat pentru a trata astmul alergic indus de polen .
Omalizumab
Omalizumabul, dezvoltat de Novartis XV, este un anticorp monoclonal umanizat recombinant împotriva IgE . Se leagă selectiv de domeniul CE3 al fragmentului Fc pe lanțul greu de IgE liber, reducând semnificativ disponibilitatea IgE . Deoarece domeniul Ce3 mediază legarea IgE cu lanțul de receptori IgE, omalizumabul interferează cu interacțiunea IgE-FceRI, prevenind astfel degranularea mastocitelor/bazofilelor și, în cele din urmă, reducând activarea celulelor inflamatorii și eliberarea factorilor proinflamatori . În plus, legarea IgE a FceRII pe celulele B susține captarea antigenului și activarea Th2. Astfel, omalizumab poate bloca procesele de prezentare a antigenului mediate de IgE și poate inhiba amplificarea Th2 a reacțiilor inflamatorii .
cu toate acestea, omalizumab este asociat cu probleme de siguranță. Deoarece nu poate reduce rapid nivelurile de IgE, necesită un ciclu de tratament continuu lung (câteva săptămâni). US Food and Drug Administration (FDA) avertizează că utilizarea pe termen lung a omalizumab crește ușor riscul de tromboză arterială și poate avea un impact negativ asupra circulației cardiace și cerebrale . Deoarece regimul pe termen lung este costisitor, omalizumab este recomandat în primul rând pentru cazurile severe de astm . În plus, tratamentul cu omalizumab pentru pacienții cu urticarie spontană cronică a dus la beneficii clinice după 12 săptămâni de tratament, deoarece nivelurile de FceRI și expresie IgE pe bazofilele din sângele periferic au fost reduse rapid .
în plus, CMAB007, un biosimilar al omalizumab, a fost dezvoltat de Centrul Național de cercetare în inginerie pentru medicina anticorpilor din China. Ea are aceeași secvență de aminoacizi ca omalizumab și au fost finalizate faza III studiu clinic în China aprobarea de către departamentele locale . Acum, medicamentul CMAB007 pentru tratarea pacienților cu astm alergic se află în studii clinice la scară largă (NCT03468790) în China, care este un studiu de fază III multi-centru, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo.
Ligelizumab (QGE031)
Ligelizumab, dezvoltat de asemenea de Novartis XV, este un antigod monoclonal IgG1 umanizat care vizează regiunea CE3 a IgE . La fel ca omalizumab, ligelizumab inhibă legarea IgE liberă de mastocite și bazofile, blocând astfel Cascada reacțiilor alergice și producând beneficii clinice pacienților care suferă de boli alergice mediate de IgE.
studiile clinice de fază II care investighează Farmacocinetica, Farmacodinamica și siguranța ligelizumabului au arătat că acesta poate scădea nivelurile de IgE mai eficient decât omalizumab prin inhibarea legării IgE-FceRI și că poate produce rezultate mai bune, așa cum este indicat de răspunsurile la testul alergenului înțepător cutanat . Prin urmare, ligelizumab are potențialul de a fi un bun medicament anti-IgE pentru terapia alergică.
MEDI4212
MEDI4212, un anticorp monoclonal IgG1 umanizat generat de tehnologia de afișare a fagilor, neutralizează IgE liber prin legarea selectivă la domeniile CE3 și ce4 ale IgE . Afinitatea MEDI4212 la IgE uman a fost demonstrată a fi de 1,95 pM in vitro, care este de o sută de ori mai mare decât cea a omalizumabului . Deoarece regiunea Ce3 este crucială pentru interacțiunea IgE cu receptorii săi, MEDI4212 inhibă legarea IgE cu FceRI/FceRII.
Un studiu clinic de fază I (NCT01544348) a arătat că MEDI4212 este mai eficace decât omalizumab în reducerea concentrațiilor serice de IgE la pacienții cu niveluri de IgE 30 UI/mL și că tratamentul cu MEDI4212 reduce expresia FceRI asupra celulelor dendritice și bazofilelor . Cu toate acestea, analiza farmacocinetică a arătat că MEDI4212 este eliminat rapid in vivo, ceea ce face posibil ca aportul pe termen lung să fie necesar pentru menținerea supresiei IgE .
MEDI4121 poate fi mutagenizat pentru a îmbunătăți proprietățile farmacocinetice ale medicamentului. O variantă a MEDI4121 în care fragmentul Fc a fost modificat pentru a spori afinitatea pentru FcyRIIIa, care reglează expresia IgE de către celulele B înainte ca acestea să se diferențieze în celule plasmatice secretoare de IgE . Prin urmare, variantele MEDI4121 sunt noi candidați imunoterapeutici atât pentru neutralizarea IgE, cât și pentru eliminarea celulelor IgE+ B.
anticorp recombinant cu fragment variabil cu un singur lanț (ScFv)
Scfv Recombinant este produs prin ADNc care codifică lanțurile Ig grele și ușoare. Studiile bazate pe biosenzori au demonstrat că ScFv recombinant leagă IgE uman rapid și eficient (afinitate, 1,52 10-10 m) . Poate lega IgE legat de celule (adică celule IgE+ B), precum și IgE liber in vivo . Experimentele in vitro au arătat că ScFv recombinant nu reticulează cu celulele efectoare IgE+ și nici nu declanșează degranularea bazofilului/mastocitelor. Scfv Recombinant poate fi, de asemenea, utilizat pentru a sonda activitățile IgE atât în condiții sănătoase, cât și în condiții de boală, făcându-l un instrument util de dezvoltare a medicamentelor.
inhibarea celulelor efectoare IgE
celulele efectoare imune, inclusiv mastocitele, bazofilele, eozinofilele, care sunt critice pentru eliminarea substanțelor străine și a antigenelor, sunt principalele surse de factori proinflamatori. În special, mastocitele sunt celulele cheie care induc astmul alergic, iar numărul de mastocite la pacienții astmatici este crescut semnificativ . După stimularea alergenilor, mastocitele secretă mediatorii autacoizi histamina, prostaglandina (PG) D2 și leucotriena (LT) C4, care sunt capabili să inducă bronhoconstricția, secreția mucusului și edemul mucoasei, toate caracteristicile astmului . Bazofilele degranulează pentru eliberarea imediată a histaminei, generează rapid LTC4 și produc Th2 citokine oferă baza mecanicistă prin care bazofilele pot provoca simptome clinice de hipersensibilitate imediată . Numărul crescut de bazofile sunt frecvente în timpul reacției anafilactice . Astfel, reducerea numărului de celule efectoare reduce baza materială a anafilaxiei și poate inhiba dezvoltarea fundamentală a reacțiilor alergice.
Anti-FceRI fab-conjugat celastrol-încărcate micele polimerice
Celastrol este compus bioactiv extras din tripterygium wilfordii (Thunder God vine), care poate induce apoptoza celulelor T. Astfel, direcționarea celastrol în mod specific la celulele mastocite într-un mod care reduce, de asemenea, toxicitatea sa este o cale potențială atractivă pentru tratamentul bolilor alergice. Această abordare a fost urmărită prin reticulare celastrol cu anti-FceRI Fab, care sa dovedit a induce apoptoza celulelor mastocitare, eliminând cu ei încărcătura factorului pro-inflamator și pentru a limita toxicitatea celastrolului . S-a demonstrat că tratamentul șoarecilor model de astm alergic cu micele polimerice conjugate anti-FceRIa Fab reduce rapid secreția factorilor inflamatori și infiltrarea eozinofilelor și duce la remiterea simptomelor inflamației alergice induse de ovalbumină . Capacitatea micelelor polimerice încărcate cu Celastrol conjugate anti-FceRIa fab de a bloca legarea IgE a mastocitelor și de a induce apoptoza mastocitelor îl face un medicament foarte atractiv pentru bolile alergice de tip I, precum și pentru alte boli legate de mastocite.
S-a demonstrat că Micelele polimerice conjugate Anti-FceRIa Fab reduc reacțiile alergice mai eficient decât omalizumab . Următorii factori biochimici pot sta la baza acestei eficacități favorabile: (1) extinderea farmacocineticii prin micele polimerice; (2) Promovarea agregării medicamentelor în țesuturile țintă și celulele țintă; și (3) legarea competitivă cu FceRI pe suprafața mastocitelor, rezultând o degranulare redusă a mastocitelor.
proteina 4 asociată limfocitelor T citotoxice sintetice (CTLA4) fuzionată cu Fce
CTLA4 (alias CD152) este un receptor proteic care, funcționând ca un punct de control imun, reglează în jos răspunsurile imune. Este exprimat constitutiv în CD4 + CD25 + Foxp3 + celule T regulatoare, dar este reglat în sus numai în celulele T convenționalela activare. CTLA4 este omolog cu proteina co-stimulatoare a celulei tincd28 și ambele molecule leagă CD80(B7-1) și CD86(B7-2) pe celulele care prezintă antigen . Se leagă CD80 și CD86 cu afinitate și aviditate mai mari decât CD28, permițându-i astfel să depășească CD28 pentru liganzii săi . CTLA4 transmite un semnal inhibitor celulelor T, în timp ce CD28 transmite un semnal stimulator .
cercetătorii au construit o proteină de fuziune care conține domeniul de legare CD80/CD86 al CTLA-4 și domeniul de legare a receptorului Fce al lanțului IgE H. Această proteină recombinantă leagă atât receptorii FceRI / FceRII, cât și receptorii CTLA-4 (adică CD80 și CD86), suprimând astfel răspunsurile Th2. CTLA4 FC și CD23-CD80 / CD86 se combină pentru a forma un polimer cu mai multe molecule, care acționează ca un distanțier pentru a influența producția de CD23 solubil. Într-un experiment care a implicat probe de celule mononucleare din sângele periferic uman stimulate in vitro, CTLA4 FC XV a redus rata de proliferare a limfocitelor în prezența lectinei concanavalin A; în același experiment, s-a demonstrat, de asemenea, că Ctla4 FC XV leagă receptorii IgE de celulele efectoare, influențând astfel biosinteza CD23 solubilă și inhibând proliferarea limfocitelor . Având în vedere capacitatea sa demonstrată de a afecta nivelurile de IgE și generarea de celule secretoare de IgE, proteina de fuziune recombinantă Ctla4fc XV poate fi un medicament eficient pentru controlul imunodeficienței mediate de IgE și a altor boli asociate .
direcționarea celulelor IgE+ B
celulele IgE+ B sunt esențiale pentru controlul producției de IgE. Atât IgE tranzitorii secretate de blasturile plasmatice din sânge, cât și IgE cu durată lungă de viață secretate de celulele plasmatice din măduva osoasă sunt influențate de celulele IgE+ B.
Quilizumab (h47H4)
IgE legat de membrană pe suprafața limfocitelor B are o importanță deosebită pentru producerea IgE. Are un fragment suplimentar de 52 de aminoacizi care conține cemx lung între domeniul CH4 al IgE și segmentul său de ancorare a membranei celulare B. CemX este situsul de legare a antigenului celulelor B angajate în sinteza IgE . CemX este atât specific țintă, cât și specific celular, făcându-l o țintă de droguri foarte potrivită.
Quilizumab, dezvoltat de Genentech XV, este un nou anticorp monoclonal artificial care vizează CemX pe celulele IgE+ B. Produce reticulare a receptorilor de antigen IgE legați de membrană pe celulele B, ceea ce induce apoptoza celulelor IgE+ B, reducând astfel nivelurile de IgE libere și inhibând generarea de celule IgE+ B. Deoarece timpul de înjumătățire al IgE liber este destul de scurt, acest medicament reprezintă un mijloc eficient de reducere a IgE prin eliminarea celulelor care exprimă IgE membrană .
Un studiu clinic de fază II a arătat că quilizumab este un candidat eficient pentru tratarea bolilor alergice în condiții de siguranță și cu specificitate ridicată . S-a demonstrat că Quilizumab scade nivelurile totale de IgE și IgE specifice în serul pacienților cu astm bronșic, iar acest efect a durat 6 luni . Se speră că quilizumab va fi util pentru tratamentul și prevenirea unor boli mediate de IgE, în special a celor pentru care nu există medicamente actuale disponibile . Cu toate acestea, tratamentul cu quilizumab nu a produs un beneficiu semnificativ din punct de vedere clinic la pacienții cu astm alergic controlați inadecvat prin terapia standard, în ciuda capacității sale ridicate de reducere a nivelurilor serice de IgE și a profilului de tolerabilitate bun .
anticorp IgE-CD3 Bispecific (bsc)
există mai multe tipuri de celule IgE+ B, inclusiv explozii plasmatice, celule plasmatice și celule B de memorie IgE+. Cel mai vechi experiment care vizează eliminarea celulelor IgE+ B a căutat în mod specific să modifice receptorii celulelor T în combinație cu activitatea anticorpilor monoclonali anti-IgE . Anticorpul bsc-IgE / CD3 este un anticorp de direcționare modificat artificial specific atât pentru IgE, cât și pentru CD3. Se leagă în mod specific de celulele care exprimă IgE legat de membrană și pot redirecționa citotoxicitatea celulelor T umane prestimulate către celulele IgE+ B, cel puțin in vitro, fără a provoca degranularea mastocitelor sau eliberarea de IgE liber. BSC-IgE / CD3 este un anticorp care ar putea elimina atât celulele IgE + B, cât și IgE liber în ser . Prin urmare, BSC-IgE/CD3 este un medicament candidat de clasă nouă pentru bolile alergice mediate de IgE.
XmAb7195
Fcyrii-ul este implicat în homeostazia celulelor B, iar anomaliile Fcyrii-ului-ul duce la boli autoimune . Un anticorp nou cunoscut sub numele de XmAb7195 a fost produs prin umanizare, maturarea afinității și Ingineria Fc folosind un anticorp anti-IgE murin ca șablon . XmAb7195 poate izola IgE liber în ser, formând complexe imune cu receptorii Fcyrii și IgE pe celulele B care împiedică formarea celulelor IgE + B și reduc nivelurile de IgE liber și total fără a afecta izotipurile antigenului altor celule B. Deoarece are capacitatea adăugată de a lega Fcyrii XV, XmAb7195 poate inhiba diferențierea celulelor IgE + B, reducând astfel numărul de celule plasmatice secretoare de IgE . Acest mecanism dublu fiabil poate fi utilizat pentru a reduce nivelurile totale de IgE, în timp ce IgE liber rămas poate fi direcționat continuu și eficient. Un studiu clinic de fază I (NCT02148744) a arătat că XmAb7195 este mai eficient în reducerea activității IgE decât omalizumab .