fiziopatologia PBA a ajutat la ghidarea tratamentelor terapeutice. Teoriile actuale predominante sugerează că PBA apare atunci când căile neuronale care modulează răspunsurile emoționale în creier sunt întrerupte, în special „căile descendente din creier (cum ar fi lobii frontali) către cerebel prin baza pontis.”6 tulburările sau afecțiunile medicale, cum ar fi boala Parkinson (PD), scleroza multiplă (SM), scleroza laterală amiotrofică (ALS), boala Alzheimer (AD), TBI și accidentul vascular cerebral, care duc la o perturbare a acestor căi, pot produce simptomele distinctive ale PBA—râs involuntar și incontrolabil și/sau plâns.4,7 neurotransmițătorii primari implicați în PBA sunt serotonina și glutamatul, iar tratamentele farmacologice s-au concentrat asupra medicamentelor care modulează acești neurotransmițători.1,8,9
gestionarea PBA
Prezentare generală a terapiilor off-Label
până în 2010, nu a existat niciun medicament aprobat de FDA cu indicație pentru PBA. Clinicienii au folosit în mod constant mai multe clase de medicamente într-o manieră off-label pentru a le trata. Medicamentele din aceste clase sunt utilizate pentru a trata diferite afecțiuni ale sistemului nervos central (SNC) și pentru a viza receptorii serotoninei, glutamatului sau dopaminei.8 așa cum se întâmplă în cazul consumului de droguri în afara etichetei, studiile de caz și studiile clinice la scară mică oferă sprijin pentru o astfel de utilizare în PBA.10
antidepresive triciclice
antidepresivele triciclice clasice (TCA) sunt utilizate în mod obișnuit pentru a trata PBA. TCA au acțiuni ca antagoniști ai adrenoreceptorului alfa-1, antagoniști ai receptorilor histaminici H1, antagoniști ai receptorilor muscarinici, inhibitori ai recaptării noradrenalinei, inhibitori ai recaptării 5-HT și antagoniști ai receptorilor 5-HT2A, cu afinități variate.11 ca indicator calitativ că PBA este distinct de depresie, răspunsurile pacienților la TCA apar de obicei la doze mai mici de TCA decât cele utilizate pentru depresie.8,10 timpul până la ameliorarea observabilă a simptomelor PBA poate fi, de asemenea, mai scurt în comparație cu ameliorarea simptomelor depresive de către TCA.12 cu studii limitate controlate cu placebo ale TCAs pentru tratamentul PBA și doze mai mici utilizate în mod obișnuit,1 eficacitatea comparativă a TCAs este neclară. Deși dozele mai mici ar putea atenua riscurile, 13 efectele adverse bine cunoscute (AEs) ale TCA pot limita utilizarea lor în tratamentul PBA. Efectele anticolinergice includ vedere încețoșată, constipație, gură uscată, tulburări de memorie și retenție urinară.14 alte AEs adverse includ sedarea și interacțiunile medicament—medicament (de exemplu, inhibitorii citocromului P450 2D6 pot crește nivelurile de TCA).1,11 în plus, riscurile cardiace potențiale de prelungire a intervalului QT, ortostază și tahicardie pot, de asemenea, să limiteze prescrierea TCA pentru PBA.14-17 pentru tratamentul PBA, intervalele de doze ale TCA utilizate în mod obișnuit pentru PBA (de exemplu, amitriptilină, imipramină și nortriptilină) sunt enumerate în tabel 1.3,8,18
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt, de asemenea, utilizați în afara etichetei pentru tratamentul PBA. Acestea blochează recaptarea serotoninei la sinapsele neuronale prin inhibarea selectivă a transportorului 5-HT.19 ca și în cazul TCAs, dovezile eficacității SSRI în tratamentul PBA se limitează în cea mai mare parte la studii de caz și studii clinice la scară mică.1 prin urmare, eficacitatea relativă a ISRS nu este, de asemenea, pe deplin clară în ceea ce privește tratamentul PBA. Intervalele de dozare ale ISRS utilizate în mod obișnuit în afara etichetei pentru PBA (de exemplu, citalopram, escitalopram și sertralină) sunt enumerate în tabelul 1.3,8,18 atunci când se utilizează SSRI, AEs comune includ gură uscată, dureri de cap, insomnie și efecte ale funcției sexuale, cum ar fi dificultăți de ejaculare sau orgasm, dificultăți de lubrifiere vaginală și disfuncție erectilă.20 datorită acțiunilor lor specifice asupra serotoninei, trebuie luate în considerare potențialele interacțiuni medicamentoase pentru sindromul serotoninei.20,21
alți agenți cu acțiune centrală
alte medicamente au fost utilizate pentru PBA, în principal în studii de caz și studii clinice limitate. Aceste medicamente includ alte antidepresive (de exemplu, mirtazapină, reboxetină, venlafaxină), lamotrigină, carbidopa/levodopa și amantadină (pe baza efectului său ca inhibitor necompetitiv al receptorului glutamat ionotropic sensibil la N-metil-D-aspartat).3,8
prescrierea Off-label a medicamentelor eliberate pe bază de rețetă este o practică medicală legitimă care este de obicei rezervată cazurilor în care nu există o terapie aprobată de FDA pentru o anumită afecțiune sau când terapiile aprobate sunt ineficiente, nu sunt tolerate sau contraindicate pentru un anumit pacient.22-24 medicii prescriptori și farmaciștii trebuie să se asigure că există o educație adecvată a pacientului și consimțământul pentru utilizarea în afara etichetei.24 pentru oricare dintre utilizările off-label ale medicamentelor pentru PBA, abordarea recomandată și prudentă din punct de vedere clinic este de a începe cu o doză mică și de a titra treptat pentru a obține beneficiul terapeutic dorit.1,8
Prezentare generală a terapiei aprobate de FDA: dextrometorfan și chinidină
în prezent, singurul medicament aprobat de FDA pentru tratamentul PBA este o formulare de capsulă care combină bromhidratul de dextrometorfan (20 mg) și sulfatul de chinidină (10 mg). Doza inițială este de 1 capsulă zilnic timp de 7 zile, cu o creștere la 1 capsulă la fiecare 12 ore ca doză de întreținere.18 aprobat pentru prima dată de FDA în octombrie 2010,25 dextrometorfanul / chinidina are o indicație pentru tratamentul PBA fără specificarea cauzei subiacente.18
Farmacologie și mecanism de acțiune
dextrometorfanul, care este cel mai frecvent utilizat ca antitusiv în remedii pentru tuse și răceală, are activitate SNC atât ca antagonist necompetitiv al receptorului glutamat ionotropic sensibil la NMDA, cât și ca agonist al receptorului sigma-1.26-28 aceste acțiuni se aliniază cu teoriile predominante privind fiziopatologia PBA.1,6,8,9 rapoarte preliminare care au sugerat eficacitatea dextrometorfanului pentru PBA au determinat cercetări suplimentare privind utilizarea acestuia pentru tratarea afecțiunii.29,30
pentru ca dextrometorfanul să-și exercite efectul dorit, medicamentul trebuie să atingă țintele neuronale din SNC. Proprietățile fizico-chimice ale dextrometorfanului, totuși, limitează absorbția acestuia. Când se administrează pe cale orală, dextrometorfanul este metabolizat rapid de izoforma citocromului P450 2D6 (CYP2D6) la dextrorfan, care este ulterior glucuronidat, rezultând o biodisponibilitate foarte scăzută a dextrometorfanului.31-34 Dextrorfanul are efecte antitusive și se crede că este compusul responsabil pentru proprietățile psihoactive bazate pe afinitate mai mare pentru receptorul NMDA.35,36 pentru a crește biodisponibilitatea orală a dextrometorfanului, o abordare reușită este inhibarea metabolizării CYP2D6 prin administrarea concomitentă a inhibitorului CYP2D6, chinidina.33,37 studiile clinice axate pe modularea metabolismului dextromet-orfan prin administrarea concomitentă de chinidină au susținut rațiunea acestei abordări, iar combinația relativ mică de doze de dextrometorfan și chinidină a devenit baza pentru produsul comercial aprobat pentru PBA.18,34,38
eficacitate clinică
studiile clinice dublu-orb oferă date justificative privind eficacitatea dextrometorfanului/chinidinei în tratamentul PBA. Brooks și colab au studiat combinația de medicamente la o doză de 30 mg fiecare dextrometorfan și chinidină (dozată de două ori pe zi) la pacienții cu SLA, cu grupuri comparatoare ale fiecărui medicament în monoterapie.39 de subiecți care au primit medicamentele în combinație au demonstrat îmbunătățiri semnificativ mai mari în scorurile Center for Neurologic Study-Lability Scale (CNS-LS) cu 3,3 puncte comparativ cu dextrometorfanul în monoterapie și cu 3,7 puncte comparativ cu chinidina în monoterapie timp de până la 28 de zile.39 îmbunătățirea calității vieții (QOL) și a calității scalelor de relație au fost, de asemenea, observate în grupul combinat de medicamente comparativ cu fiecare medicament individual.39 într-un studiu la pacienți cu SM, asocierea (30 mg din fiecare doză administrată de două ori pe zi) a fost comparată cu placebo pe parcursul a 85 de zile.40 Similar studiului efectuat la pacienții cu SLA, grupul asociat a demonstrat reduceri semnificative statistic mai mari ale scorurilor SNC-LS comparativ cu placebo, precum și îmbunătățiri semnificative statistic ale numărului de episoade de râs sau plâns, QOL, calitatea relațiilor și măsurarea intensității durerii.40
aprobarea FDA a dextrometorfanului/chinidinei a fost acordată pe baza unui studiu controlat amplu la 326 de pacienți cu SM sau ALS care au avut PBA semnificativ clinic. Pacienții au fost randomizați fie la placebo, fie la 2 doze de dextrometorfan/chinidină, 30/10 mg sau 20/10 mg, administrate de două ori pe zi. Toate grupurile de studiu, inclusiv grupul placebo, au demonstrat rate mai mici ale episoadelor zilnice de PBA și scoruri mai mici ale SNC-LS comparativ cu valoarea inițială (figura 29). Dintre cei 283 de pacienți care au finalizat studiul, pacienții care au primit combinația de medicamente la oricare dintre doze au avut rate zilnice mai mici de PBA comparativ cu placebo; 46,9% și 49,0% rate mai mici la cei tratați cu doza de 30/10 mg și, respectiv, doza de 20/10 mg. Pacienții care au primit combinația de medicamente au obținut reduceri mai mari ale scorurilor SNC-LS (-8,2 puncte pentru grupul de 30/10 mg; -8,2 puncte pentru grupul de 20/10 mg; -5,7 puncte pentru grupul placebo).29
este de remarcat faptul că Academia Americană de Neurologie (aan) actualizarea parametrilor de practică privind îngrijirea pacienților cu ALS a făcut o recomandare pentru utilizarea dextrometorfanului/chinidinei înainte de aprobarea FDA. AAN a recomandat ca, dacă este aprobat de FDA și AEs sunt acceptabile, dextrometorfanul/chinidina trebuie luate în considerare pentru simptomele de afectare pseudobulbară la pacienții cu ALS ca recomandare de nivel B.41 În plus, orientările AAN 2014 privind evaluarea și gestionarea tulburărilor psihiatrice la persoanele cu SM au recomandat ca dextrometorfanul/chinidina să fie posibil eficace și sigure și să poată fi luate în considerare pentru tratarea persoanelor cu SM cu PBA (studiu de nivel C, 1 Clasa 2).42
AEs și precauții frecvente
dextrometorfanul/chinidina este probabil să fie administrat pacienților pentru perioade lungi de timp în boli neurologice cronice și progresive, cum ar fi AD, SM și PD, și este esențial ca un profil de siguranță pe termen lung să fie favorabil. Într-un studiu efectuat de Pioro și colab., grupurile de tratament 20/10 mg și 30/10 mg dextrometorfan/chinidină au fost bine tolerate, cu rate scăzute de întrerupere. Printre cele mai frecvent raportate AEs, căderile, amețelile și diareea au apărut la o rată mai mare în grupurile de dextrometorfan/chinidină comparativ cu placebo.29 infecția tractului urinar a fost, de asemenea, raportată la o frecvență mai mare în grupul cu dextrometorfan/chinidină 30/10 mg comparativ cu placebo.29
siguranța pe termen lung a tratamentului cu dextrometorfan/chinidină pentru PBA a fost investigată într-un studiu deschis, multicentric, cu durata de 52 de săptămâni.43 un total de 553 de pacienți au fost recrutați (40,3% au avut SM; 31,8%, SLA; 8,3%, accident vascular cerebral; 3.8%, TBI) și au fost tratați cu dextrometorfan/chinidină 30/30 mg de două ori pe zi.43 cele mai frecvente AEs în timpul tratamentului au fost greața (24,8%), cefaleea (22,8%), amețelile (19,5%), căderile (16,5%), diareea (16,3%), oboseala (14,6%) și slăbiciunea (13,7%).43 aceste AEs pe termen lung sunt în concordanță cu rezultatele observate în studiile controlate cu placebo.
deoarece dextrometorfanul este un substrat pentru CYP2D6, iar chinidina este un inhibitor al CYP2D6 și al glicoproteinei p, există potențialul interacțiunilor medicamentoase.44 la administrarea produsului dextrometorfan/chinidină se recomandă reducerea dozei de desipramină, paroxetină și digoxină. Expunerea la aceste medicamente poate crește substanțial atunci când este administrată concomitent cu dextrometorfan/chinidină. Expunerea desipraminei poate crește de 8 ori, iar expunerea la digoxină și paroxetină, de până la 2 ori.18
dextrometorfanul are potențialul de a induce sindromul serotoninergic, un sindrom potențial fatal manifestat prin niveluri ridicate ale neurotransmițătorului, serotonina.21,45 combinat cu chinidina, care inhibă metabolismul dextrometorfanului, trebuie luat în considerare riscul de sindrom serotoninergic. Din acest motiv, pacienții care iau dextrometorfan/chinidină nu trebuie să ia inhibitori de monoaminooxidază timp de 14 zile înainte și după terapia cu dextrometorfan/chinidină.18 chinidina, cunoscută pentru prelungirea intervalului QT, este, de asemenea, metabolizată de CYP3A4, iar acești factori trebuie luați în considerare la pacienții care iau medicamente care inhibă CYP3A4 și medicamente care pot prelungi și intervalul QT.46,47
rolul farmacistului în monitorizarea pacienților cu PBA
educarea pacienților și a persoanelor care îi îngrijesc despre PBA și tratamentele disponibile
deoarece studiile privind impactul intervențiilor farmacistului în PBA nu au fost încă publicate, procesele standard de îngrijire a pacienților farmacistului și judecata clinică servesc cel mai bine pacienților. Ca o condiție subrecunoscută, educarea pacienților și a îngrijitorilor lor despre PBA poate ajuta la îmbunătățirea percepțiilor cu privire la stigmatul afecțiunii și la minimizarea retragerii sociale. Dacă pacienții nu au fost deja examinați pentru PBA, farmaciștii pot sugera utilizarea scalei patologice de râs și plâns, o evaluare a interviului Clinic de 18 articole care poate fi administrată de un furnizor de asistență medicală adecvat.48 instrumentul CNS-LS, un chestionar autoadministrat cu 7 elemente utilizat în mod obișnuit în studiile clinice ale PBA, poate fi, de asemenea, util atunci când este utilizat în mediul clinic desemnat.49
cu alternative terapeutice care includ atât tratamente aprobate, cât și off-label, farmaciștii pot și ar trebui să fie o resursă primară de informații despre medicamente pentru pacienți și îngrijitorii lor. Farmaciștii au, de asemenea, un rol în consilierea medicilor prescriptori cu privire la utilizările adecvate în afara etichetei ale medicamentelor.50 în situațiile în care pacienții nu pot înghiți capsule întregi, farmaciștii pot utiliza, de asemenea, expertiza lor pentru a compune formulări lichide, de exemplu, dextrometorfan și chinidină, sub formă de suspensie.51
asistarea pacienților/îngrijitorilor cu strategii de Coping pentru a trăi cu PBA
manifestările PBA pot afecta negativ măsurile QOL la pacienți și îngrijitorii lor.52,53 pacienții cu PBA pot fi mai predispuși la depresie, cu o tendință corespunzătoare de a lua antidepresive la o rată mai mare comparativ cu cohortele fără PBA.54 acest lucru poate avea implicații în ceea ce privește alegerea farmacoterapiei adecvate pentru PBA.
educația este esențială pentru gestionarea clinică a acestei afecțiuni. Pacienții și membrii familiei trebuie să fie educați cu privire la natura generală a PBA, iar farmaciștii sunt într-o poziție bună de a educa pacienții și membrii familiei cu privire la așteptările privind durata tratamentului. De exemplu, în TBI sau accident vascular cerebral, nevoia de tratament se poate diminua pe măsură ce apare recuperarea și funcția neurologică este restabilită. Cu toate acestea, în SM, ALS, AD și PD, tratamentul este probabil să fie necesar pe durate extinse datorită naturii lor progresive și ireversibile. Predarea că PBA este distinctă de depresie și alte tulburări psihiatrice poate minimiza stresul emoțional asupra pacienților și membrilor familiei. Farmaciștii pot ajuta, de asemenea, pacienții și membrii familiei să identifice activități sau factori care exacerbează simptomele, cum ar fi anxietatea sau stresul excesiv. Pacienții care prezintă PBA se adaptează adesea la o boală majoră, cum ar fi ALS, SM, accident vascular cerebral sau TBI. Prin urmare, lucrând într-un model interprofesional, farmaciștii pot consolida pacienților și membrilor familiei disponibilitatea și integrarea intervențiilor nonfarmacologice (de exemplu, practici fizice, mentale și spirituale) în viața de zi cu zi după diagnosticul cu aceste tulburări.
Considerații privind îngrijirea gestionată în PBA
două dintre considerațiile principale în evaluarea farmacoterapiei de către îngrijirea gestionată sunt costul și eficacitatea. Costul curent de vânzare cu amănuntul al produsului combinat comercial este de aproximativ 800 USD pentru 60 de capsule, ceea ce se corelează cu o aprovizionare de 30 de zile la doza de întreținere recomandată de 1 capsulă de două ori pe zi. 55 prin urmare, la doze de întreținere, costul aproximativ se traduce la 9600 USD pe an. Costul pentru pacienți este afectat de factori, inclusiv acoperirea asigurării și posibila asistență financiară din partea producătorului. Cu toate acestea, costul farmacoterapiei nu este singurul cost care trebuie luat în considerare.
economiile potențiale ale costurilor globale ale asistenței medicale ar trebui, de asemenea, luate în considerare în cadrul asistenței medicale gestionate și în alte medii. Într-o analiză a veteranilor cu TBI, Rudolph și colab a constatat că costurile totale de asistență medicală au crescut odată cu creșterea severității simptomelor PBA.56 de pacienți cu scoruri CNS-LS < 13 au avut costuri medii (deviația standard a numărului de la sec) totale de asistență medicală de 2825 USD (5172 USD la sec. Când scorurile pacientului CNS-LS au fost cuprinse între 13 și 20, costurile medii totale de asistență medicală au crescut cu aproximativ 900 USD până la 3721 USD (6826 USD). Pentru pacienții cu scoruri CNS-ls 21, costurile medii totale de asistență medicală au fost de 5718 USD (7233 USD), o creștere de aproape 3000 USD de la pacienții cu scoruri <13,56 unul dintre factorii confuzi din studiu a fost absența sau prezența tulburării de stres posttraumatic (PTSD). Pacienții diagnosticați cu PTSD au avut costuri de asistență medicală substanțial mai mari la toate nivelurile scorului SNC-LS comparativ cu pacienții fără PTSD.56 deși sunt limitate în ceea ce privește domeniul de aplicare și dimensiunea și abaterile standard mari, rezultatele acestui studiu sugerează că gestionarea PBA poate reduce costurile globale ale asistenței medicale și că este necesară continuarea studiilor pentru a răspunde la întrebare.
în timp ce eficacitatea produsului combinat comercial a trecut controlul FDA, unii clinicieni și-au exprimat îngrijorarea cu privire la lipsa studiilor de comparație directă cu alte terapii potențial mai puțin costisitoare care au fost utilizate pentru PBA; adică utilizarea off-label a TCA, ISRS și alte produse, precum și impactul general al comercializării medicamentelor asupra costurilor asistenței medicale.57-59 Similar cu alte studii citate aici, acest studiu a inclus sprijinul producătorului și co-autorul angajaților. Absența studiilor care nu sunt susținute de producător poate fi similară cu alte domenii terapeutice. Recunoașterea sprijinului industriei și implicarea în studiile publicate abordează unele preocupări legate de transparență și efectele potențiale ale sprijinului industriei care pot ajuta clinicienii să ia decizii în cunoștință de cauză.60,61 în cazul PBA, clinicienii și profesioniștii din domeniul îngrijirii gestionate pot baza astfel de decizii pe numărul limitat de studii clinice cu medicamente utilizate în afara etichetei și/sau pe studiile clinice mai mari, sponsorizate de producător, precum și pe cunoștințele clinice generale ale acestora.
concluzie
PBA este o afecțiune subrecunoscută și subtratată care afectează peste 2 milioane de persoane din Statele Unite. Opțiunile de tratament includ utilizarea off-label a medicamentelor cu acțiune centrală, cum ar fi antidepresivele, și combinația de medicamente aprobată de FDA de dextrometorfan și chinidină. Resurse suplimentare pot fi găsite în tabelul 2. Cu o educație adecvată, farmaciștii pot juca un rol important în educația, evaluarea și monitorizarea tratamentelor farmacologice pentru PBA care pot duce la rezultate mai bune. Aceștia pot colabora cu pacienții, îngrijitorii și alți profesioniști din domeniul sănătății în gestionarea PBA. afilierea autorului: Universitatea Loma Linda, Loma Linda, CA; Universitatea Marshall B. Ketchum, Fullerton, CA.
sursa de finanțare: această activitate este susținută de un grant educațional independent de la Avanir Pharmaceuticals, Inc.
dezvăluiri ale autorului: dr.Chen a raportat că nu are relații financiare relevante cu interese comerciale de dezvăluit.
informații despre autor: analiza și interpretarea datelor; revizuirea critică a manuscrisului pentru conținut intelectual important; și supraveghere.
adresa de corespondență către: [email protected].
1. Miller A, Pratt H, Schiffer RB. Pseudobulbar afectează: spectrul prezentărilor clinice, etiologii și tratamente. Neurother Expert Rev. 2011;11(7):1077-1088. doi: 10.1586 / ern.11.68.
2. Hackett ML, Yang M, Anderson CS, Horrocks JA, Casa A. intervenții farmaceutice pentru emoționalism după accident vascular cerebral. Hackett M. I., ed. Cochrane baza de date Syst Rev. 2010; (2): CD003690. doi: 10.1002 / 14651858. CD003690. pub3.
3. Balakrishnan P, Rosen H. cauzele și tratamentul pseudobulbarului afectează în accident vascular cerebral ischemic. Opțiuni De Tratament Curr Cardiovasc Med. 2008;10(3):216-222.
4. Sauv inox WM. Recunoașterea și tratarea afectării pseudobulbare. CNS Spectr. 2016; 21(S1):34-44.
doi: 10.1017/S1092852916000791.
5. Munca SS, Colamonico JA, Bradley WG, Kaye RE. Afectare pseudobulbară: o tulburare neurologică sub-recunoscută și
sub-tratată. Adv Ther. 2011;28(7):586-601. doi: 10.1007 / s12325-011-0031-3.
6. Parvizi J, Coburn KL, Shillcutt SD, Coffey CE, Lauterbach ce, Mendez MF. Neuroanatomia râsului și plânsului patologic: un raport al Comitetului American de asociere neuropsihiatrică pentru cercetare.
J Neuropsihiatrie Clin Neurosci. 2009;21(1):75-87. doi: 10.1176 / jnp.2009.21.1.75.
7. Lapchak PA. Dereglarea neuronală în afectarea pseudobulbară asociată accidentului vascular cerebral (PBA): scale de diagnostic și opțiuni actuale de tratament. J Neurol Neurophysiol. 2015;6(5):323. doi: 10.4172 / 2155-9562.1000323.
8. Wortzel HS, Oster TJ, Anderson CA, Arciniegas DB. Râsul și plânsul patologic: Epidemiologie, Fiziopatologie și tratament. Medicamente CNS. 2008;22(7):531-545.
9. Ahmed a, Simmons Z. Pseudobulbar afectează: prevalența și managementul. Ther Clin Risc Manag. 2013;9:483-489. doi: 10.2147 / TCRM.S53906.
10. Rosen H. dextrometorfan / sulfat de chinidină pentru afectarea pseudobulbară. Droguri Astăzi (Barc). 2008;44(9):661-668. doi: 10.1358/punct.2008.44.9.1258664.
11. Gillman PK. Farmacologie antidepresivă triciclică și interacțiuni medicamentoase terapeutice actualizate. Br J Pharmacol. 2007;151(6):737-748. doi: 10.1038 / sj.bjp.0707253.
12. Arciniegas DB, Lauterbach EC, Anderson KE și colab. Diagnosticul diferențial al afectării pseudobulbare (PBA). Distingerea PBA între tulburările de dispoziție și afectare. Lucrările unei mese rotunde. CNS Spectr. 2005;10(5):1-14.
13. Furukawa TA, McGuire H, Barbui C. Meta-analiza efectelor și efectelor secundare ale antidepresivelor triciclice cu doze mici în depresie: revizuire sistematică. BMJ. 2002;325(7371):991. doi: 10.1136 / bmj.325.7371.991.
14. Trindade E, Menon D, Topfer L-a, Coloma C. efecte Adverse asociate cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei și antidepresive triciclice: o meta-analiză. Poate Med Assoc J. 1998; 159 (10): 1245-1252.
15. Pacher P, Kecskemeti V. efectele secundare cardiovasculare ale noilor antidepresive și antipsihotice: medicamente noi, preocupări vechi? Curr Pharm Des. 2004;10(20):2463-2475. doi: 10.2174 / 1381612043383872.
16. Blackwell B. Efectele Adverse ale medicamentelor antidepresive. Partea 1: inhibitori de monoaminooxidază și triciclici. Droguri. 1981;21(3):201-219. doi: 10.2165/00003495-198121030-00002.
17. Glassman AH. Efectele cardiovasculare ale antidepresivelor triciclice. Anu Rev Med. 1984;35(1):503-511. doi: 10.1146 / annurev. me.35.020184.002443.
18. Nuedexta . Aliso Viejo, CA: Avanir Pharmaceuticals, Inc; 2015. nuedexta.com/sites/default/files/pdfs/Prescribing_Information.pdf. accesat la 27 septembrie 2017.
19. Goodnick PJ, Goldstein BJ. Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei în tulburările afective — I. farmacologie de bază. J Psihofarmacol. 1998; 12 (supliment 4):S5-S20. doi: 10.1177/0269881198012003021.
20. Ferguson JM. Medicamente antidepresive SSRI: efecte adverse și tolerabilitate. Companie De Îngrijire Prim J Clin Psihiatrie. 2001;3(1):22-27.
21. Boyer EW, Shannon M. sindromul serotoninei. N Engl J Med. 2005;352(11):1112-1120.
doi: 10.1056/NEJMra041867.
22. Walton SM, SCHUMOCK GT, Lee K-V, Alexander GC, Meltzer D, Stafford RS. Prioritizarea cercetărilor viitoare privind prescrierea în afara etichetei: rezultatele unei evaluări cantitative. Farmacoterapie. 2008;28(12):1443-1452. doi: 10.1592 / phco.28.12.1443.
23. Ea Largent, Miller FG, Pearson SD. Merge off-label fără a se aventura off-curs. Arch Intern Med. 2009;169(19):1745-1747. doi: 10.1001 / archinternmed.2009.314.
24. Gazarian M, Kelly M, McPhee JR, Graudins LV, Ward RL, Campbell TJ. Utilizarea Off-label a medicamentelor: recomandări de consens pentru evaluarea adecvării. Med J Aust. 2006;185(10):544-548.
25. Nuedexta (bromhidrat de dextrometorfan; sulfat de chinidină) capsule. Site-ul US Food and Drug Administration. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2010/021879s000ltr.pdf. publicat 29 octombrie 2010. Accesat La 29 Septembrie 2017.
26. Tortella FC, Pellicano M, Bowery NG. Dextrometorfanul și neuromodularea: medicamentul vechi tuse noi activități. Tendințe Pharmacol Sci. 1989;10(12):501-507.
27. Parsons CG, Gruner R, Rozental J, Millar J, Lodge D. Patch clamp studii privind cinetica și selectivitatea antagonismului receptorilor de N-metil-D-aspartat de către memantină (1-amino-3,5-dimetiladamantan). Neurofarmacologie. 1993;32(12):1337-1350.
28. Musacchio JM, Klein M, Paturzo JJ. Effects of dextromethorphan site ligands and allosteric modifiers on the binding of (+)-3-(-3-hydroxyphenyl)-N-(1-propyl)piperidine. Mol Pharmacol. 1989;35(1):1-5.
29. Pioro EP, Brooks BR, Cummings J, et al; Safety, Tolerability, and Efficacy Results Trial of AVP-923 in PBA Investigators. Dextromethorphan plus ultra low-dose quinidine reduces pseudobulbar affect. Ann Neurol. 2010;68(5):693-702. doi: 10.1002/ana.22093.
30. Dubovsky SL. Dextromethorphan/quinidine for pseudobulbar affect. Clin Investig (Lond). 2014;4(6):549-554.
31. Schmid B, Bircher J, Preisig R, K Inktypfer A. metabolismul polimorf al dextrometorfanului: co-segregarea o-demetilării oxidative cu hidroxilarea debrisochinei. Clin Pharmacol Ther. 1985;38(6):618-624.
32. Duch JC, qu okrol-Ferrer V, baracă J, M Xixt, Tillement JP. O-demetilarea dextrometorfanului și glucuronidarea dextrorfanului la o populație Franceză. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1993;31(8):392-398.
33. Zhang Y, Britto dl, Valderhaug KL, Wedlund PJ, Smith RA. Dextrometorfan: creșterea disponibilității sale sistemice prin inhibarea citocromului p4502d6 mediată de chinidină în doze mici. Clin Pharmacol Ther. 1992;51(6):647-655.
34. Papa LE, Khalil MH, Berg JE, Stiles M, Yakatan GJ, vânzători EM. Farmacocinetica dextrometorfanului după doze unice sau multiple în asociere cu chinidina la metabolizatori extensivi și lenți. J Clin Pharmacol. 2004;44(10):1132-1142. doi: 10.1177 / 0091270004269521.
35. Dicpinigaitis PV, Morice AH, Birring SS și colab. Medicamente antitusive-trecut, prezent și viitor. Pharmacol Rev. 2014; 66 (2): 468-512. doi: 10.1124 / pr.111.005116.
36. Reissig CJ, Carter LP, Johnson MW, Mintzer MZ, Klinedinst MA, Griffiths RR. Dozele mari de dextrometorfan, un antagonist NMDA, produc efecte similare halucinogenilor clasici. Psihofarmacologie (Berl). 2012;223(1):1-15. doi: 10.1007 / s00213-012-2680-6.
37. Schadel M, Wu D, Otton SV, Kalow W, vânzători EM. Farmacocinetica dextrometorfanului și a metaboliților la om: influența fenotipului CYP2D6 și inhibarea chinidinei. J Clin Psihofarmacol. 1995;15(4):263-269.
38. Capon DA, Bochner F, Kerry N, Mikus G, Danz C, Somogyi AA. Influența polimorfismului CYP2D6 și a chinidinei asupra dispoziției și efectului antitusiv al dextrometorfanului la om. Clin Pharmacol Ther. 1996;60(3):295-307. doi: 10.1016/S0009-9236(96)90056-9.
39. Brooks BR, Thisted RA, Appel SH și colab; grupul de studiu AVP-923 ALS. Tratamentul afectării pseudobulbare în ALS cu dextrometorfan/chinidină: un studiu randomizat. Neurologie. 2004;63(8):1364-1370.
40. Panitch HS, Thisted RA, Smith RA, și colab; pseudobulbar afectează în grupul de studiu Scleroza Multipla. Studiu randomizat, controlat al dextrometorfanului / chinidinei pentru afectarea pseudobulbară în scleroza multiplă. Ann Neurol. 2006;59(5):780-787. doi: 10.1002 / ana.20828.
41. Miller RG, Jackson ce, Kasarskis EJ și colab.; Subcomitetul pentru Standarde de calitate al Academiei Americane de Neurologie. Actualizarea parametrilor de practică: îngrijirea pacientului cu scleroză laterală amiotrofică: îngrijire multidisciplinară, gestionarea simptomelor și insuficiență cognitivă/comportamentală (o revizuire bazată pe dovezi): raport al Subcomitetului pentru Standarde de calitate al Academiei Americane de Neurologie. Neurologie. 2009;73(15):1227-1233. doi: 10.1212 / WNL.0b013e3181bc01a4.
42. Minden SL, Feinstein a, Kalb RC și colab.; Subcomitetul de dezvoltare a Ghidului al Academiei Americane de Neurologie. Ghid bazat pe dovezi: evaluarea și gestionarea tulburărilor psihiatrice la persoanele cu SM: raport al Subcomitetului de dezvoltare a Ghidului al Academiei Americane de Neurologie. Neurologie. 2014;82(2):174-181. doi: 10.1212 / WNL.0000000000000013.
43. Pattee GL, Wymer JP, Lomen-Hoerth C, Appel SH, Formella AE, Papa LE. Un studiu multicentric deschis pentru a evalua siguranța dextrometorfanului / chinidinei la pacienții cu afecțiuni pseudobulbare asociate cu o serie de afecțiuni neurologice subiacente. Curr Med Res Opin. 2014;30(11):2255-2265.
doi: 10.1185/03007995.2014.940040.
44. Schoedel KA, Morrow SA, Sellers EM. Evaluarea siguranței și eficacității dextrometorfanului / chinidinei în tratamentul afectării pseudobulbare. Neuropsihiatrul Este Tratat. 2014;10:1161-1174.
doi: 10.2147/NDT.S30713.
45. Schwartz AR, Pizon AF, Brooks DE. Sindromul serotoninergic indus de dextrometorfan. Clin Toxicol. 2008;46(8):771-773.
46. Roden DM, Thompson KA, Hoffman BF, Woosley RL. Caracteristici clinice și mecanisme de bază ale aritmiilor induse de chinidină. J Sunt Coll Cardiol. 1986; 8 (1, supliment A): 73a-78A.
47. Damkier P, Hansen LL, Brosen K. efectul diclofenacului, disulfiramului, itraconazolului, sucului de grapefruit și eritromicinei asupra farmacocineticii chinidinei. Br J Clin Pharmacol. 1999;48(6):829-838.
48. Robinson RG, Parikh RM, Lipsey JR, Starkstein SE, Preț TR. Râs patologic și plâns după accident vascular cerebral: validarea unei scale de măsurare și a unui studiu de tratament dublu-orb. Sunt J Psihiatrie. 1993;150(2):286-293. doi: 10.1176 / ajp.150.2.286.
49. Moore SR, Gresham LS, Bromberg MB, Kasarkis EJ, Smith RA. O măsură de auto-raportare a labilității afective. J Neurol Neurochirurgie Psihiatrie. 1997;63(1):89-93. doi: 10.1136 / JNNP.63.1.89.
50. Basak R, Bentley JP, McCaffrey DJ, Bouldin ca, BANAHAN BF. Rolul impactului perceput asupra calității relației în dorința farmaciștilor de a influența deciziile de prescriere off-label bazate pe indicații.
Soc Sci Med. 2015;132:181-189. doi: 10.1016 / j. socscimed.2015.03.028.
51. Wahler RG, Reiman la, Schrader JV. Utilizarea suspensiei compuse de dextrometorfan-chinidină pentru afectarea pseudobulbară la pacienții cu hospice. J Palliat Med. 2017;20(3):294-297. doi: 10.1089 / jpm.2016.0277.
52. Colamonico J, Formella A, Bradley W. pseudobulbar afectează: povara bolii în SUA. Adv Ther. 2012;29(9):775-798. doi: 10.1007 / s12325-012-0043-7.
53. Brooks BR, Crumpacker D, Fellus J, Kantor D, Kaye RE. PRISM: un nou instrument de cercetare pentru a evalua prevalența pseudobulbarului afectează simptomele în condiții neurologice. Zhang XY, ed. PLoS Unu. 2013; 8(8):e72232. doi: 10.1371/jurnal.pone.0072232.
54. Strowd re, Cartwright MS, Okun MS, Haq I, Siddiqui ms.pseudobulbar afectează: prevalența și calitatea impactului vieții în tulburările de mișcare. J Neurol. 2010;257(8):1382-1387. doi: 10.1007 / s00415-010-5550-3.
55. Prețurile Nuedexta, cupoane și programe de asistență pentru pacienți. Drugs.com site-ul web. drugs.com/price-guide/nuedexta. accesat la 2 octombrie 2017.
56. Rudolph JL, Fonda JR, Hunt PR și colab. Asocierea pseudobulbarului afectează simptomele cu calitatea vieții și costurile de asistență medicală la veteranii cu leziuni cerebrale traumatice. J Afectează Disord. 2016;190:150-155.
doi: 10.1016 / j. jad.2015.10.003.
57. Meininger V. tratamentul labilității emoționale în ALS. Lancet Neurol. 2005;4(2):70. doi: 10.1016/S1474-4422(05)00970-1.
58. Pollack A. comercializarea unei boli și, de asemenea, un medicament pentru tratarea acesteia. Site-ul New York Times. nytimes.com/2005/05/09/business/health/marketing-a-disease-and-also-a-drug-to-treat-it.html. publicat 9 Mai 2005. Accesat La 2 Octombrie 2017.
59. Johnston SC, Hauser SL. Costurile de Marketing și droguri: Cine râde și plânge? Ann Neurol. 2007; 61(2): A11-A12. doi: 10.1002 / ana.21100.
60. Ross JS, brut CP, Krumholz HM. Promovarea transparenței în cercetarea sponsorizată de industria farmaceutică. Am J Sănătate Publică. 2012;102(1):72-80. doi: 10.2105 / AJPH.2011.300187.
61. Lundh A, Lexchin J, Mintzes B, Schroll JB, Bero L. sponsorizarea industriei și rezultatele cercetării. În: Lundh A, ed. Baza de date Cochrane de recenzii sistematice. Chichester, MAREA BRITANIE: John Wiley & fii, Ltd; 2017.