un potențial tratament preventiv pentru boala Crohn, o formă de boală inflamatorie intestinală, a fost demonstrat într-un model de șoarece și folosind celule T imun-reactive de la pacienții cu boala Crohn.
această cercetare, condusă de cercetătorul Charles O. Elson de la Universitatea Alabama din Birmingham, MD, profesor de medicină, s-a concentrat pe un subset de celule T cunoscut sub numele de memorie T sau celule Tm. Cercetătorii UAB au folosit un tratament triplu pentru a elimina celulele Tm și pentru a crește numărul de celule T de reglementare sau Treg. Ambele rezultate au fost capabile să prevină colita într-un model de șoarece de transfer de celule T și au avut efecte inhibitoare similare asupra celulelor T CD4-pozitive imune reactive izolate din probele de sânge ale pacientului cu boala Crohn.
aceste rezultate, spune Elson, susțin o imunoterapie potențială pentru prevenirea sau ameliorarea bolilor inflamatorii intestinale.
este nevoie de un fundal pentru a înțelege cum și de ce funcționează tratamentul cu triplu pumn, care a fost raportat în revista Science Immunology.
bolile inflamatorii intestinale rezultă dintr-o supra-activare a răspunsului imun împotriva microbilor intestinali la gazdele sensibile genetic. Un antigen microbian specific care provoacă această reacție excesivă de către celulele efectoare t de scurtă durată este flagelina, subunitatea proteică a flagelului bacterian, structurile lungi asemănătoare cozii care se învârt ca o elice pentru a face unele motile bacteriene.
un grup de flageline imuno-dominante sunt cele din familia Lachnospiraceae, inclusiv CBir1; mai mult de jumătate dintre pacienții cu boală Crohn au reactivitate serologică crescută la CBir1 și flagelinele conexe.
spre deosebire de celulele efectoare t de scurtă durată care acționează ca soldați pentru a ajuta la combaterea infecțiilor, celulele de memorie t servesc ca santinele care își amintesc o întâlnire anterioară cu flagelinele. Sunt de lungă durată și în repaus, cu un nivel scăzut de metabolism. Dacă sunt reactivate printr-o nouă întâlnire cu antigene de flagelină, acestea suferă o tranziție metabolică profundă și se extind rapid în număr mare de celule efectoare t patogene.
acest comutator metabolic este controlat de o proteină de semnalizare, mTOR, situată în celula Tm.
astfel, activarea mTOR este necesară pentru expansiunea celulelor T, făcându-l un punct de control metabolic inevitabil pentru a crea celule TM activate. Este, de asemenea, punctul de control pentru celulele T na-uri care se confruntă cu flagelină pentru prima dată.
deci, Elson și colegii săi au emis ipoteza că activarea celulelor CD4-pozitive TM sau T na de către antigenii flagelinei, în timp ce în același timp închiderea punctului de control metabolic prin utilizarea inhibării mTOR, ar duce la moartea sau absența răspunsului imun normal la un antigen, care se numește anergie. Aceste efecte cuprind două părți ale tratamentului cu triplu pumn, a treia fiind inducerea celulelor Treg.
activarea a fost determinată de o peptidă sintetică care a avut mai multe repetări ale unui epitop CBir1. O astfel de peptidă poate stimula selectiv celulele de memorie fără a activa un răspuns imun înnăscut.
pentru a închide punctul de control metabolic, cercetătorii UAB au folosit două medicamente existente, rapamicina și metformina. Rapamicina inhibă direct mTOR, iar metformina se adaugă la această inhibare prin activarea unei kinaze numite AMPK care reglează negativ activitatea mTOR.
Elson numește această activare celulară de tratament cu inhibare concomitentă a punctului de control metabolic sau CAMCI.
aplicarea parenterală a CAMCI la șoareci a vizat cu succes celulele T CD4-pozitive specifice microbiotei flagelinei, ducând la moartea semnificativă a celulelor T CD4-pozitive specifice antigenului, la dezvoltarea afectată și la reactivarea afectată a răspunsurilor de memorie CD4-pozitive și la inducerea substanțială a unui răspuns CD4-pozitiv al celulelor Treg. A prevenit colita în modelul de șoarece și a avut efecte inhibitoare similare asupra celulelor T CD4-pozitive specifice microbiotei-flagelinei izolate de la pacienții cu boala Crohn.
pentru un potențial tratament viitor al pacienților cu boala Crohn, este puțin probabil ca doar o singură flagelină să aibă un efect prea mare, spune Elson. „În schimb, anticipăm utilizarea viitoare a unei peptide sintetice multi-epitope care conține mai mulți epitopi de flagelină cu celule T CD4-pozitive pentru a viza multe celule TM CD4-pozitive reactive la microbiota-flagelină”, a spus Elson. „În funcție de răspunsul serologic sau CD4-pozitiv al celulelor T la anumite antigene microbiota, această abordare CAMCI ar putea fi adaptată persoanelor cu diferite combinații de epitopi ca imunoterapie personalizată.”
Elson spune că prevede această abordare CAMCI ca o terapie cu puls intermitent pentru a menține remisiunea la pacienții cu boala Crohn. „Și cu epitopii autoantigeni mai bine studiați în viitor”, a spus el, „această abordare ar putea fi extinsă pentru a trata alte boli inflamatorii sau autoimune, cum ar fi diabetul de tip 1 sau scleroza multiplă.”
în țările dezvoltate, trei din 1000 de persoane au boli inflamatorii intestinale. Formele sale majore, boala Crohn și colita ulcerativă, au o morbiditate substanțială și costuri mari de îngrijire medicală și nici o terapie actuală nu modifică istoricul natural al acestor boli.
coautori cu Elson, în studiul „activarea celulelor T CD4-pozitive și inhibarea metabolică concomitentă a mTOR pot Abla celulele de memorie specifice microbiotei și pot preveni colita”, sunt Qing Zhao, Lennard W. Duck, Katie L. Alexander și Peter J. Mannon, Departamentul de Medicină UAB; Fengyuan Huang, Departamentul de genetică UAB, Institutul de informatică; și Craig L. Maynard, Departamentul de patologie UAB.
sprijinul a venit dintr-un grant Litwin IBD Pioneers de la Fundația Crohn și colită și granturile National Institutes of Health dk071176, DK118386, AI27667, ar048311 și RR-20136.
la UAB, Elson deține Catedra înzestrată Basil I. Hirschowitz în gastroenterologie.