simptome FASPSEDIT
în timp ce orele avansate de somn și trezire sunt relativ frecvente, în special în rândul adulților mai în vârstă, caracteristica extremă a avansului de fază a sindromului familial avansat de somn (cunoscut și sub numele de tulburare familială avansată a fazei de somn) este rară. Persoanele cu FASPS adorm și se trezesc cu 4-6 ore mai devreme decât populația medie, dormind în general de la 7:30pm la 4:30am. De asemenea, au o perioadă circadiană liberă de 22 de ore, care este semnificativ mai scurtă decât perioada medie umană de puțin peste 24 de ore. Perioada scurtată asociată cu FASPS are ca rezultat o perioadă scurtă de activitate, provocând debutul și compensarea somnului mai devreme. Acest lucru înseamnă că persoanele cu FASPS trebuie să întârzie debutul somnului și să compenseze în fiecare zi pentru a se antrena la ziua de 24 de ore. În zilele de sărbătoare și în weekend, când faza de somn a persoanei obișnuite este întârziată în raport cu faza de somn a zilei de lucru, persoanele cu FASPS experimentează un avans suplimentar în faza de somn.
în afară de calendarul neobișnuit al somnului, pacienții cu FASPS au o calitate și o cantitate normală de somn. La fel ca ASPD general, acest sindrom nu provoacă în mod inerent efecte negative, cu toate acestea, privarea de somn poate fi impusă de normele sociale care determină indivizii să întârzie somnul până la un timp mai acceptabil din punct de vedere social, determinându-i să piardă somnul din cauza timpului de trezire mai devreme decât de obicei.
un alt factor care distinge FASPS de alte tulburări avansate ale fazei de somn este tendința sa familială puternică și expresia de-a lungul vieții. Studiile asupra descendenților afectați au descoperit că aproximativ 50% dintre membrii familiei legate direct prezintă simptomele FASPS, care este o trăsătură dominantă autosomală. Diagnosticul FASPS poate fi confirmat prin analiza secvențierii genetice prin localizarea mutațiilor genetice cunoscute a provoca tulburarea. Tratamentul cu programarea somnului și a trezirii și terapia cu lumină puternică pot fi utilizate pentru a încerca să întârzie faza de somn la un interval de timp mai convențional, cu toate acestea, tratamentul FASPS s-a dovedit în mare parte nereușit. Expunerea la lumină puternică seara (între 7: 00 și 9:00), în timpul zonei de întârziere, așa cum este indicat de curba răspunsului de fază la lumină, s-a demonstrat că întârzie ritmurile circadiene, ducând la instalarea și compensarea ulterioară a somnului la pacienții cu FASPS sau alte tulburări avansate ale fazei de somn.
DiscoveryEdit
în 1999, Louis pt. la Universitatea din Utah a realizat un studiu în care a inventat termenul de tulburare familială avansată a fazei de somn după identificarea indivizilor cu o bază genetică pentru o fază avansată de somn. Primul pacient evaluat în timpul studiului a raportat „dezactivarea somnolenței seara devreme” și „trezirea dimineața devreme”; simptome similare au fost raportate și la membrii familiei sale. Au fost evaluate rudele consimțitoare ale pacientului inițial, precum și cele din două familii suplimentare. Istoriile clinice, jurnalele de somn și modelele de actigrafie ale familiilor de subiecți au fost utilizate pentru a defini o variantă ereditară a ritmului circadian asociată cu o perioadă endogenă scurtă (adică derivată intern). Subiecții au demonstrat un avans de fază al ritmurilor de somn-veghe care a fost distinct nu numai de subiecții de control, ci și de programele de somn-veghe considerate pe scară largă a fi convenționale. Subiecții au fost, de asemenea, evaluați folosind chestionarul Horne-Implstberg, un chestionar structurat de autoevaluare utilizat pentru a determina dimineața-seara în ritmurile circadiene umane. Scorurile Horne-Xvstberg ale rudelor de gradul I ale persoanelor afectate au fost mai mari decât cele ale soților căsătoriți și ale subiecților de control independenți. În timp ce o mare parte din preferința de dimineață și de seară este ereditară, alela care provoacă FASPS a fost ipotezată că are un efect cantitativ mai mare asupra funcției ceasului decât variațiile genetice mai frecvente care influențează aceste preferințe. În plus, faza circadiană a subiecților a fost determinată utilizând măsurători ale melatoninei plasmatice și ale temperaturii miezului corpului; aceste ritmuri au fost ambele avansate în fază cu 3-4 ore la subiecții cu FASPS, comparativ cu subiecții de control. Grupul pt Xvek a construit, de asemenea, un pedigree al celor trei fasps kindreds care a indicat o transmisie dominantă autosomală clară a avansului fazei de somn.
în 2001, Grupul de cercetare al Phyllis C. Zee a caracterizat fenotipic o familie suplimentară afectată de ASPS. Acest studiu a implicat o analiză a tiparelor de somn/trezire, a preferințelor diurne (folosind un chestionar Horne-Xvstberg) și construirea unui pedigree pentru familia afectată. În concordanță cu criteriile ASPS stabilite, Evaluarea arhitecturii somnului subiectului a indicat că faza avansată de somn s-a datorat mai degrabă unei modificări a calendarului circadian decât unei perturbări exogene (adică derivate extern) a homeostaziei somnului, un mecanism de reglare a somnului. Mai mult, familia identificată a fost una în care un membru afectat de ASPS a fost prezent în fiecare generație; în concordanță cu lucrările anterioare efectuate de Grupul pt Xvek, acest model sugerează că fenotipul se separă ca o singură genă cu un mod autosomal dominant de moștenire.
în 2001, grupurile de cercetare ale PT Xvek și Ying-Hui Fu au publicat o analiză genetică a subiecților care se confruntă cu faza avansată de somn, implicând o mutație în regiunea de legare CK1 a per2 în producerea fenotipului comportamental fasps. FASPS este prima tulburare care leagă genele ceasului de bază cunoscute direct cu tulburările de somn circadian uman. Deoarece mutația PER2 nu este exclusiv responsabilă pentru provocarea FASPS, cercetările actuale au continuat să evalueze cazurile pentru a identifica noi mutații care contribuie la tulburare.
mecanisme (Per2 și CK1) Edit
la doi ani de la raportarea constatării FASPS, grupurile pt Xvek și Fu au publicat rezultatele analizei secvențierii genetice pe o familie cu fasps. Ei au cartografiat genetic locusul FASPS la cromozomul 2Q, unde a fost disponibilă foarte puțină secvențiere a genomului uman. Astfel, au identificat și secvențiat toate genele în intervalul critic. Una dintre acestea a fost Period2 (Per2), care este o genă mamiferă suficientă pentru menținerea ritmurilor circadiene. Secvențierea genei hPer2 (‘h’ care denotă o tulpină umană, spre deosebire de Drosophila sau tulpini de șoarece) a evidențiat o mutație punct serină-glicină în domeniul de legare a cazein kinazei I (CK1) a proteinei hPER2 care a dus la hipofosforilarea hPER2 in vitro. Hipofosforilarea hPER2 perturbă bucla de feedback transcripție-traducere (negativă) (ttfl) necesară pentru reglarea producției stabile de proteine hPER2. Într-un individ de tip sălbatic, ARNm Per2 este transcris și tradus pentru a forma o proteină PER2. Concentrațiile mari de proteină PER2 inhibă transcrierea ulterioară a ARNm Per2. CK1 reglează nivelurile PER2 prin legarea la un situs de legare CK1 pe proteină, permițând fosforilarea care marchează proteina pentru degradare, reducând nivelurile de proteine. Odată ce proteinele devin fosforilate, nivelurile PER2 scad din nou, iar transcrierea ARNm Per2 se poate relua. Acest feedback negativ reglează nivelurile și expresia acestor componente ale ceasului circadian.
fără fosforilarea adecvată a hPER2 în cazul unei mutații în situsul de legare CK1, se transcrie mai puțin ARNm Per2 și perioada este scurtată la mai puțin de 24 de ore. Persoanele cu o perioadă scurtă din cauza acestei perturbări a fosforilării se antrenează la un ciclu lumină-întuneric de 24 de ore, ceea ce poate duce la un avans de fază, provocând modele de somn și trezire anterioare. Cu toate acestea, o perioadă de 22 de ore nu necesită o schimbare de fază, dar o schimbare poate fi prezisă în funcție de momentul în care subiectul este expus stimulului, vizualizat pe o curbă de răspuns de fază (PRC). Acest lucru este în concordanță cu studiile privind rolul CK1-ului (un membru unic al familiei CK1) în TTFL la mamifere și au fost efectuate mai multe studii privind regiunile specifice ale transcrierii Per2. În 2005, laboratoarele Fu și PT au raportat descoperirea unei mutații în CKI XV (o formă redundantă din punct de vedere funcțional a CK1 Hectolix în procesul de fosforilare a per2) provocând, de asemenea, fasps. O mutație a-la-G missense a dus la o modificare treonină-alanină în proteină. Această mutație a împiedicat fosforilarea corectă a PER2. Dovezile atât pentru o mutație în domeniul de legare al PER2, cât și pentru o mutație în CKI ca cauze ale FASPS sunt întărite de lipsa fenotipului FASPS la indivizii de tip sălbatic și de modificarea observată a fenotipului circadian al acestor indivizi mutanți in vitro și absența mutațiilor menționate la toți subiecții de control testați. Muștele de fructe și șoarecii proiectați pentru a transporta mutația umană au demonstrat, de asemenea, fenotipuri circadiene anormale, deși muștele mutante au avut o perioadă circadiană lungă, în timp ce șoarecii mutanți au avut o perioadă mai scurtă. Diferențele genetice dintre muște și mamifere care explică această diferență fenotipurile circadiene nu sunt cunoscute. Cel mai recent, pt si Fu au raportat studii suplimentare asupra mutatiei per2 s662g umane si generarii de soareci purtatori ai mutatiei umane. Acești șoareci au avut o perioadă circadiană cu aproape 2 ore mai scurtă decât animalele de tip sălbatic sub întuneric constant. Studiile de dozaj Genetic ale CKI XV pe mutația Per2 S662g au arătat că, în funcție de situsul de legare de pe Per2 cu care interacționează CK1 IX, CK1 XlX poate duce la hipo – sau hiperfosforilarea genei Per2.