Alzheimers sjukdom

Definition

ursprungligen beskriven av Dr.Alois Alzheimer 1907 är Alzheimers sjukdom (AD) den vanligaste orsaken till demens.1,2 AD definieras patologiskt av plack och neurofibrillära tangles (NFT) i hjärnbarken. Plack och trassel är associerade med synaptisk dysfunktion, neuronal degeneration och progressiv kognitiv nedgång (ad demens).

tillbaka till toppen

epidemiologi och genetik

epidemiologi och riskfaktorer

uppskattningsvis 5,5 miljoner människor i USA har AD.2 vid 60 års ålder är förekomsten av AD cirka 1%. För varje 5-ålder därefter fördubblas AD-prevalensen ungefär och når 30% till 50% efter ålder 85.2 kvinnor drabbas mer än män i ett förhållande på nästan 2:1, delvis på grund av den större befolkningen av kvinnor som är äldre än 70 år; prevalensen är dock högre hos kvinnor även efter statistisk korrigering för livslängd.2 andra rapporterade riskfaktorer inkluderar lägre nivåer av intelligens och grundutbildning, liten huvudstorlek och en familjehistoria av sjukdomen.2 potentiellt förebyggbara riskfaktorer inkluderar diabetes, högt blodtryck, stillasittande livsstil, rökning och fetma.3 huvudskada är också inblandad som en riskfaktor för AD hos män.2 kostnaden för att ta hand om AD-patienter i USA uppskattas till mer än 183 miljarder dollar årligen och stiger.2

genetik

cirka 70% av AD-risken vid en given ålder kan hänföras till genetik. Den vanligaste genetiska riskfaktorn för AD är E4-allelen av genen för apolipoprotein E (ApoE), som finns hos cirka 50% av individer med AD.4 E4 heterozygositet tredubblar risken för AD jämfört med icke-bärare; homozygoter har en sjufaldig risk. Andra mindre vanliga riskgener och familjära tendenser har också identifierats.4
mutationer i generna för amyloidprekursorprotein (APP, på kromosom 21), presenilin 1 (PS1, kromosom 14) och presenilin 2 (PS2, kromosom 1) orsakar autosomalt dominerande tidig debut AD. Dessa mutationer står för majoriteten av familjär midlife-debut AD, men representerar mindre än 5% av alla AD-fall. Sortilin 1 (SorL1) mutationer orsakar sen debut AD.4

tillbaka till toppen

patofysiologi

AD: s kärnneuropatologiska fynd inkluderar extracellulära amyloida plack, intracellulära NFT, synaptisk försämring och neuronal död.1 Granulovakuolär degeneration i hippocampus och amyloidavsättning i blodkärl (kongofil angiopati) kan också ses vid vävnadsundersökning, men krävs inte för diagnosen.4 hypotesen ”amyloidkaskad” antyder att amyloidplakor stör synaptisk aktivitet och initierar en serie nedströmseffekter som orsakar ökande Inter – och intraneuronal dysfunktion och i slutändan celldöd.4

amyloidplack

även om amyloidplack kan underklassificeras enligt deras sammansättning, innehåller alla former av XXL-amyloidprotein (a XLG). En Macau är en aminosyrapeptid som bildas genom proteolytisk klyvning av APP av 6-och 6-sekretas. De viktigaste produkterna i denna klyvning är en 2-40 och en 1-42. Ett relativt överskott av en Chuc1 – 42 predisponerar mot amyloidaggregation i oligomerer och fibriller, som samlas i amyloidplakor.4,5 en viktig roll för amyloid i AD-patofysiologi antyds av det faktum att proteinerna som kodas av APP, PS1, PS2, SorL1 och ApoE alla är associerade med amyloidgenerering, bearbetning och/eller handel. Flera rader av bevis tyder dock på att amyloidplakor inte är den främsta orsaken till AD. Amyloidplackbörda (a) kan hittas hos kognitivt normala vuxna, (b) korrelerar inte med graden av kognitiv försämring hos individer med AD-demens och (c) är associerad med kognitiv förbättring i vissa AD-musmodeller.5

neurofibrillära trassel

Tau, ett protein som är involverat i mikrotubuli montering, är avgörande för normal axonal tillväxt och neuronal utveckling. Men hyperfosforylerade tau-proteinaggregat i spiralformiga filamentösa NFT som företrädesvis deponeras i neuroner i mesial temporal lob (särskilt hippocampus), lateral parietotemporal region och frontal association cortices. NFT: s kritiska roll i AD-patofysiologi föreslås av korrelationen mellan plats och densitet av tau NFT och symtomen och svårighetsgraden av AD-demens.4 dessutom har vissa studier visat att oligomerer av typen A. O. A. inte är giftiga om inte tau också är närvarande.5

Neuron-och Synapsförlust

fördelningen av neuronal celldöd och synapsförlust liknar den för NFT.4 i typisk AD leder neurons död i nucleus basalis av Meynert till ett underskott i acetylkolin (Ach), en neurotransmittor som är involverad i minnet. Detta kolinerga underskott är målet för de flesta aktuella behandlingar. I hjärnstammen leder förlust av median raphe och locus ceruleus neuroner till underskott i serotonin respektive noradrenalin. Onormal cerebral serotonerg och adrenerg aktivitet bidrar sannolikt till dysfori och sömnlöshet i AD.6

tillbaka till början

tecken och symtom

AD orsakar progressiv demens där svårigheter att bilda nya minnen vanligtvis är den tidigaste och mest framträdande manifestationen. Ursprungligen finns det bara förlust av nya minnen (ibland kallad ”kort sikt”), men fjärrminnet påverkas alltmer under sjukdomsförloppet.
andra tecken och symtom på parietal och temporal lob dysfunktion ökar vanligtvis i antal och svårighetsgrad under sjukdomsförloppet. Språkstörning (t. ex., söka efter ord) kan förekomma som ett tidigt inslag i Ad demens, och kan störa avsevärt med kommunikation som patientens ordförråd och förståelse blir utarmade. Rumslig desorientering leder till förlorade föremål och svårigheter att navigera. Acalculia kan manifestera sig som oförmåga att upprätthålla en checkbok eller hushållskonton. Apraxi är en oförmåga att utföra övade motoruppgifter, som att borsta tänder eller använda en fjärrkontroll. Även om dessa klassiska AD-symtom kan hänföras till bakre cerebral dysfunktion, orsakar ad-demens vanligtvis någon frontal (verkställande) dysfunktion även tidigt i sjukdomsförloppet. Vissa varianter av AD närvarande med dominerande icke-minnessymptom, inklusive svår visuospatial dysfunktion (posterior kortikal atrofi eller Benson-variant), språkproblem (semantisk afasi) eller beteendemässig dysfunktion (frontal variant).4,7
de allra flesta ad-demenspatienter uppvisar beteendeproblem under sin sjukdomsförlopp.8 Depression, sömnstörningar och/eller apati kan förekomma tidigt. Psykotiska symtom, psykomotorisk agitation, verbal och fysisk aggression och olämpligt sexuellt beteende tenderar att dyka upp under senare stadier av demens.9 i avancerade stadier av AD utvecklar vissa patienter också motoriska tecken som tremor, gångstörning, urininkontinens och myoklonus. Kramper är också vanligare hos patienter med AD än i åldersmatchade kontroller. AD: s terminalstadium är ett vegetativt tillstånd där målmedveten hjärnaktivitet inte är uppenbar.

tillbaka till toppen

diagnos

klinisk diagnos

1984 fastställde National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke och Alzheimers Disease and Related Diseases Association (NINCDS-ADRDA) diagnostiska kriterier utformade för att förbättra forskningshomogenitet och klinisk noggrannhet av AD-diagnos.7,10 även om identifiering av diagnostiska kriterier var ett kritiskt steg framåt, är den maximala specificiteten för AD-diagnoser under denna ram mindre än 90%, och definitiv diagnos (demonstration av amyloidplakor och tau-trassel) har endast varit möjlig med biopsi eller obduktion.
även om deras nomenklatur och exakta definitioner förblir oroliga finns det tre urskiljbara kliniska faser hos individer med AD-patologi (se Tabell 1): asymptomatisk (normal kognition), prodromal eller mild kognitiv försämring (MCI) på grund av AD (symtom närvarande men inte tillräckligt allvarliga för att orsaka demens) och AD demens (symtom tillräckligt allvarliga för att störa dagliga aktiviteter). Det blir allt tydligare att AD: s asymptomatiska fas kan pågå i flera år. Progression genom dessa kliniska stadier är olinjär och verkar påverkas av densitet och fördelning av plack och trassel och många andra faktorer.

MCI (prodromal) representerar ett sjukdomsstadium där uppmätt kognitiv prestanda är onormal, men ändå inte så dålig att den påverkar patientens vanliga livsstil och aktiviteter. Individer med MCI löper mycket högre risk för att utveckla demens än individer med normal kognition. Standardiserad neuropsykologisk testning är ganska användbar under detta prodromala stadium, eftersom sådan testning kan hjälpa till att skilja mellan normalt åldrande och onormal kognitiv nedgång. Neuropsykologisk testning kan också ge ett baslinjemått för att jämföra framtida kognitiv prestanda och kan hjälpa till att skilja MCI på grund av AD (AD-MCI) från icke-AD-relaterad MCI.7 inte alla personer med MCI kommer att utvecklas till demens, och ökande bevis tyder på att förebyggbara riskfaktorer (se epidemiologi) spelar en viktig roll för att avgöra om eller hur snabbt någon går från AD-MCI till AD-demens. Andra funktioner som förutsäger risk för progression från AD-MCI till AD-demens inkluderar mesial temporal atrofi, misslyckande av igenkänningsminne vid neuropsykologisk testning, ApoE4-status, parietotemporal hypometabolism på FDG-PET (se avbildningsstudier) och ad-typ cerebrospinalvätska (CSF) fynd (se laboratoriestudier).4,7

differentialdiagnos

hos individer i åldern 65 år eller mer är de vanligaste orsakerna till demens efter AD Lewy body disease (LBD) och cerebrovaskulär sjukdom (VaD). Både LBD och VaD har symtom som överlappar med AD. Dessutom finns LBD och VaD-patologi ofta i kombination med AD-patologi i obduktionsprover. Hos yngre patienter är frontotemporal lobardegenerering (FTLD) och demens från kronisk alkoholanvändning också vanliga.11 de flesta av dessa enheter kan skilja sig från AD genom detaljerad klinisk historia, noggrann undersökning och uppmärksamhet på diagnostiska kriterier. Potentiellt behandlingsbara tillstånd som kan efterlikna eller förvärra ad-demens inkluderar depression, hypotyreos, vitamin B12-brist, hypokalcemi, neurosyfilis (i endemiska regioner) och normalt tryck hydrocephalus. Vissa mediciner, särskilt de med antikolinerga, amnestiska eller lugnande egenskaper, kan vara kognitoxiska.12 symtom och tecken som tyder på icke-AD-etiologier listas i Tabell 2.

avbildningsstudier

strukturell hjärnavbildning med icke-kontrast datortomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) rekommenderas vid utvärdering av demens, eftersom cirka 5% av patienterna har orsakande strukturella avvikelser som annars inte kan upptäckas.13 Mr, på grund av sin överlägsna rumsliga upplösning, är känsligare än CT för VaD, neoplasma och atrofi.
fram till nyligen hade detektering av bevis på icke-AD-lesioner varit den enda rollen för strukturell avbildning. De senaste framstegen har dock gett användbara bildbiomarkörer av AD. Oproportionerlig atrofi av hippocampus och närliggande mesiala temporala strukturer är vanligt även i prodromal/MCI AD och kan detekteras på Mr. Automatiserade volymetriska mätningar av hippocampala volymer kan jämföras med normativa data för att uppskatta hur en individs hippocampala storlek jämförs med andra i deras åldersgrupp. Denna typ av Mr-analys är ungefär 85% känslig och specifik för AD men ännu inte allmänt utnyttjad.7
även om det inte rekommenderas som en del av en rutinmässig upparbetning, kan funktionell avbildning spela en viktig roll i kliniskt atypiska fall. Hypometabolism på FDG-PET av parietal och temporal lobes och posterior cingulate gyrus är användbar för att skilja AD från FTLD (där de hypometaboliska regionerna är frontala och främre temporala lober) och LBD (occipital lob hypometabolism) när karakteristiska symtom och tecken på AD är tvetydiga eller frånvarande.
PET-avbildning för en deponering av plack i Brasilien är tillgänglig, men dyr och ännu inte täckt av de flesta försäkringsbolag. Eftersom amyloid PET detekterar frånvaro eller närvaro av A-aggregat, är det mycket känsligt för AD, vilket gör en normal (negativ) amyloidsökning inkonsekvent med AD. Det är viktigt att påpeka att en onormal (positiv) amyloidsökning indikerar att plack är närvarande, men ger inte information om andra patologier som kan vara närvarande, eller i vilken utsträckning hjärnans funktion äventyras.4,7

laboratoriestudier

rutinmässiga blodprov är normala i AD. Mätningar av sköldkörtelfunktion och vitamin B12 rekommenderas för utvärdering av alla demensfall, på grund av den höga förekomsten av hypokobalaminemi och hypotyreos hos äldre. Mätning av kalcium, B1 (Tiamin) och B9 (folat) bör övervägas i atypiska fall. Test för syfilis (RPR) rekommenderas endast i endemiska områden.13
CSF-protein, cellantal och glukos är normala i AD. CSF-analys med avseende på låga nivåer av A 1-42 och förhöjda nivåer av fosforylerat Tau är kommersiellt tillgänglig och ger känslighet och specificitet högre än 90% för AD.7 låg a-bisexuell och hög fosfo-tau är också prediktiva för progression från AD-MCI till AD-demens.
eftersom de inte har några AD-specifika funktioner finns det liten diagnostisk roll för elektroencefalogram (EEG), nervledningsstudier eller elektromyogram om det inte finns misstanke om en specifik icke-AD—demens-t.ex. Creutzfeldt-Jakobs sjukdom är associerad med onormal EEG, hypokobalaminemi kan orsaka polyneuropati.13

tillbaka till toppen

behandling

hantering av kognition

det finns inga mediciner som visat sig bromsa utvecklingen av AD, även om symtomatisk nedgång kan bromsas av de läkemedel som för närvarande är godkända av US Food and Drug Administration (FDA) (tabell 3).

acetylkolinesterashämmare ökar nivåerna av ACH i hjärnan genom att fördröja dess enzymatiska nedbrytning. Motiveringen för dessa behandlingar är att ACh-underskottet i AD (se patofysiologi) är ansvarig för en betydande del av den kognitiva dysfunktionen. Kolinesterashämmare-donepezil, galantamin och rivastigmin—är godkända av FDA för användning vid mild och måttlig ad-demens. Donepezil och rivastigmin är också FDA-godkända för användning vid svår ad demens.
memantin är en N-metyl-D-aspartat glutamatreceptorantagonist, avsedd att minska glutamatergisk neuronal excitotoxicitet. Det är godkänt för användning i måttlig till svår ad demens.
läkemedel för AD-demens har upprepade gånger visat statistiskt signifikanta effekter på graden av symptomprogression. Emellertid är deras totala kliniska effekt liten i storlek och ofta tillfällig.14 inga läkemedel är godkända för asymptomatisk eller MCI AD.

hantering av icke-kognitiva symtom

beteendeproblem, inklusive humördysfunktion, ångest och psykotiska symtom är ganska vanliga i AD och är mer stressande för patienter och vårdgivare än de kognitiva symtomen.9 ändå har ingen medicinering godkänts av FDA för att behandla beteendeproblem i AD. I allmänhet har försök med psykotropa läkemedel, inklusive antidepressiva medel, anxiolytika och antipsykotiska läkemedel gett mestadels marginella resultat hos AD-patienter. Antipsykotiska läkemedel, även om de ibland är effektiva, har visat sig orsaka ökad frekvens av plötslig död, akut sjukhusvistelse och cerebrovaskulära händelser när de används för agitation hos demenspatienter.9,15,16 det finns ett ökande intresse för användning av icke-farmakologisk beteendemodifiering, såsom psykologisk taktik eller miljöanpassningar.9
patientens miljö bör också övervägas; vissa studier har visat ett minskat behov av antipsykotika och fysiska begränsningar samt en minskning av beteendestörningar hos AD-patienter som bor i specialiserade minnesvård eller demensenheter. Utbildning och psykosocialt stöd för vårdgivaren är en integrerad del av annonshanteringen. Stödgrupper, pausvård, familjemedicinsk ledighet och andra tjänster bör vara tillgängliga för vårdgivare för AD-patienter.14

tillbaka till början

slutsats

AD är den vanligaste av många orsaker till demens, och dess prevalens ökar över hela världen. Sjukdomspatologi börjar år före märkbara symtom. Neuropsykologiska, avbildande och spinalvätsketester kan fastställa diagnosen med hög noggrannhet.
även om det för närvarande inte finns några behandlingar som saktar sjukdomsprocessen, kan hantering av kognitiva och beteendemässiga symtom på ad-demens avsevärt förbättra patienternas och deras vårdgivares liv.

• ad-patologi består av aterosklerotiska amyloida plack och fosfo-tau neurofibrillära trassel.
• ad-patologi kan förekomma hos asymptomatiska, lätt drabbade (MCI) eller dementa individer.
• även om avancerad ålder och genetik är de dominerande riskfaktorerna, bidrar flera förebyggbara riskfaktorer också till sannolikheten för att utveckla AD-demens.
• det finns inget perfekt diagnostiskt test för AD, men neuropsykologisk testning, neuroimaging och CSF-analys kan väsentligt öka diagnostisk noggrannhet.
• det finns inget botemedel mot AD. Idealisk annonshantering inkluderar en kombination av symptomatisk behandling för kognitiva problem, upptäckt och förnuftig kontroll av beteendeproblem och vårdgivarstöd.

tillbaka till toppen

tillbaka till toppen