Det finns stort intresse för utveckling av nya läkemedel eller metoder som skulle lindra allergiska sjukdomar genom att påverka molekylära IgE-aktiviteter på ett sätt som är säkert, effektivt och bekvämt (Tabell 1).
metoder för att neutralisera IgE i blod
IgE är ett viktigt mål för allergisk sjukdomsterapi. Den huvudsakliga metoden för IgE-neutralisering som eftersträvas innebär att man uppnår specifik bindning och neutralisering av fri IgE i serum för att förhindra att den binder receptorer på målceller och därigenom hämmar allergeninducerade tidiga/sena allergiska reaktioner (Fig. 1).
schema för anti – IgE-terapistrategier för IgE-medierade allergiska sjukdomar. Genom immunoadsorption kan fria IgEs i serum bindas specifikt och neutraliseras, vilket förhindrar IgE-associering med IgE-receptorer på målceller och därmed undertrycker tidiga/sena allergireaktioner. CTLA4Fce och liknande medel undertrycker uppkomsten av allergiska reaktioner genom att minska antalet effektorceller och därmed mängden allergiska mediatorer. Immunologiska läkemedel, som quilizumab, lindrar allergier genom att undertrycka IgE + B-celler och kontrollera IgE-generationen
Immunoadsorption
Immunoadsorption (IA), även kallad immunaferes, har antagits som en effektiv behandling för autoantikroppsmedierade sjukdomar . IA använder plasmaferes för att avlägsna immunoglobulin och immunkomplex och i cytaferes, immunceller från cirkulationen . Följaktligen kan IA framgångsrikt tillämpas hos patienter med svår atopisk dermatit och höga totala serum-IgE-nivåer . En IgE-specifik adsorberare, kallad IgEnio, har utvecklats . Pilotstudien visar att IgEnio kan användas för att behandla pollenframkallande allergisk astma .
Omalizumab
omalizumab, som utvecklats av Novartis, är en rekombinant humaniserad monoklonal antikropp mot IgE . Det binder selektivt till Ce3-domänen i Fc-fragmentet på den tunga kedjan av fri IgE, vilket minskar IgE-tillgängligheten avsevärt . Eftersom CE3-domänen förmedlar IgE-bindning med IgE-receptorns kedja av IgE-receptorer, stör omalizumab IgE-FceRI-interaktion, vilket förhindrar mastcell/basofildegranulering och i slutändan minskar aktiveringen av inflammatoriska celler och frisättningen av proinflammatoriska faktorer . Dessutom stöder IgE-bindning av FceRII på B-celler antigeninfångning och Th2-aktivering. Således kan omalizumab blockera IgE-medierade antigenpresenterande processer och hämma Th2-amplifiering av inflammatoriska reaktioner .
omalizumab är dock förknippat med säkerhetsproblem. Eftersom det inte kan minska IgE-nivåerna snabbt kräver det en lång (flera veckor) kontinuerlig behandlingscykel . US Food and Drug Administration (FDA) varnar för att långvarig användning av omalizumab ökar risken för arteriell trombos något och kan ha negativa effekter på hjärt-och hjärncirkulationen . Eftersom den långsiktiga regimen är kostsam rekommenderas omalizumab främst för allvarliga astmafall . Dessutom resulterade behandling med omalizumab för patienter med kronisk spontan urtikaria i kliniska fördelar efter 12 veckors behandling eftersom nivåerna av fceri och IgE-uttryck på basofiler i perifert blod snabbt minskade .
dessutom utvecklades CMAB007, en biosimilar av omalizumab, av National Engineering Research Center of Antibody Medicine i Kina. Den har samma aminosyrasekvens som omalizumab och har avslutats fas III klinisk prövning i Kina godkännande av lokala avdelningar . Nu är läkemedlet CMAB007 för behandling av patienter med allergisk astma under storskaliga kliniska prövningar (NCT03468790) i Kina, som är en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie.
Ligelizumab (QGE031)
Ligelizumab, som också utvecklats av Novartis bisexuell, är en humaniserad IgG1 monoklonal antibodytargeting CE3 regionen IgE . Liksom omalizumab hämmar ligelizumab bindningen av fritt IgE till mastceller och basofiler, vilket blockerar den allergiska reaktionskaskaden och ger kliniska fördelar för patienter som lider av IgE-medierade allergiska sjukdomar.
kliniska fas II-studier som undersökte farmakokinetiken, farmakodynamiken och säkerheten för ligelizumab visade att det kan minska IgE-nivåerna mer effektivt än omalizumab via hämning av IgE-FceRI-bindning och att det kan ge bättre resultat, vilket indikeras av hudprick allergen testsvar . Därför har ligelizumab potential att vara ett bra anti-IgE-läkemedel för allergibehandling.
MEDI4212
MEDI4212, en humaniserad IgG1 monoklonal antikropp i IgG som genereras av fagdisplayteknik, neutraliserar fri ige genom att selektivt binda till CE3-och Ce4-domänerna i IgE . Affiniteten hos MEDI4212 till humant ige visades vara 1, 95 pM in vitro, vilket är hundra gånger högre än för omalizumab . Eftersom Ce3-regionen är avgörande för IgE-interaktion med dess receptorer, hämmar MEDI4212 bindningen av IgE med FceRI/FceRII.
en klinisk fas I-studie (NCT01544348) visade att MEDI4212 är effektivare än omalizumab när det gäller att minska IgE-nivåer i serum hos patienter med IgE-nivåer 30 IE/mL och att MEDI4212-behandling minskar fceri-uttryck på dendritiska celler och basofiler . Farmakokinetisk analys visade emellertid att MEDI4212 avlägsnas snabbt in vivo, vilket gör långsiktigt intag sannolikt nödvändigt för upprätthållande av IgE-undertryckning .
MEDI4121 kan mutageniseras för att förbättra läkemedlets farmakokinetiska egenskaper. En variant av MEDI4121 där Fc-fragmentet ändrades för att förbättra affiniteten för FcyRIIIa, som nedreglerar IgE-uttryck av B-celler innan de har differentierats till IgE-utsöndrande plasmaceller . Därför är medi4121-varianter nya immunterapeutiska kandidater för både IgE-neutralisering och IgE + B-cell eliminering.
rekombinant enkelkedjig variabel-fragment (ScFv) antikropp
rekombinant ScFv produceras genom cDNA som kodar för de tunga och lätta ig-kedjorna. Biosensorbaserade studier har visat att rekombinant ScFv binder humant IgE snabbt och effektivt (affinitet, 1,52 10-10 m . Det kan binda cellbunden ige (dvs IgE+ B-celler) såväl som fri ige in vivo . In vitro-experiment visade att rekombinant ScFv inte tvärbinder med IgE+ effektorceller eller utlöser degranulering av basofil/mastcell. Rekombinant ScFv kan också användas för att undersöka IgE-aktiviteter under både friska och sjukdomstillstånd, vilket gör det till ett användbart läkemedelsutvecklingsverktyg.
IgE-effektorcellinhibering
Immuneffektorceller, inklusive mastceller, basofiler, eosinofiler, som är kritiska för eliminering av främmande ämnen och antigener, är huvudkällorna proinflammatoriska faktorer. I synnerhet är mastceller nyckelcellerna som inducerar allergisk astma, och antalet mastceller hos astmatiska patienter är förhöjt signifikant . Efter stimulering av allergener utsöndrar mastceller autacoidmediatorerna histamin, prostaglandin (PG) D2 och leukotrien (LT) C4, som kan inducera bronkokonstriktion, slemsekretion och mukosalt ödem, alla funktioner i astma . Basofiler degranulerar för omedelbar frisättning av histamin, genererar snabbt LTC4 och producerar Th2-cytokiner ger den mekanistiska grunden varigenom basofiler kan orsaka omedelbara överkänslighets kliniska symtom . Det ökade antalet basofiler är vanliga under anafylaktisk reaktion . Således minskar antalet effektorceller den materiella grunden för anafylaksi och kan hämma den grundläggande utvecklingen av allergiska reaktioner.
Anti-FceRI Fab-konjugerad celastrol-laddad polymera miceller
Celastrol är bioaktiv förening extraherad från Tripterygium wilfordii (Thunder god vine) som kan inducera T-celler apoptos . Att rikta celastrol specifikt mot mastceller på ett sätt som också minskar dess toxicitet är således en attraktiv potentiell aveny för allergisk sjukdomsbehandling. Detta tillvägagångssätt har bedrivits genom tvärbindning celastrol med anti-FceRI Fab, som har visat sig inducera mastcell apoptos, eliminera med dem deras pro-inflammatorisk faktor last, och att begränsa celastrol toxicitet . Behandling av allergiska astmamodellmöss med anti-FceRIa Fab-konjugerade polymera miceller visade sig snabbt minska utsöndringen av inflammatoriska faktorer och eosinofilinfiltrering och leda till remission av symtom på ovalbumininducerade allergiska inflammationssymptom . Förmågan hos Anti-FceRIa Fab-konjugerade celastrol-laddade polymera miceller att både blockera IgE-bindning av mastceller och inducera mastcell apoptos gör det till ett mycket attraktivt läkemedel för typ i allergiska sjukdomar såväl som för andra mastcellsrelaterade sjukdomar.
Anti-FceRIa Fab-konjugerade polymera miceller har visat sig minska allergiska reaktioner mer effektivt än omalizumab . Följande biokemiska faktorer kan ligga till grund för denna gynnsamma effekt: (1) förlängning av farmakokinetiken med polymera miceller; (2) Främjande av läkemedelsaggregation i målvävnader och målceller; och (3) konkurrenskraftig bindning med FceRI på ytan av mastceller vilket resulterar i minskad mastcellsdegranulering.
syntetiskt cytotoxiskt t-lymfocytassocierat protein 4 (CTLA4) smält med Fce
CTLA4 (aka, CD152) är en proteinreceptor som, som fungerar som en immunkontrollpunkt, nedreglerar immunsvar. Det uttrycks konstitutivt i CD4 + CD25 + Foxp3 + regulatoriska T-celler, men uppregleras endast i konventionell t-cellsuponaktivering. CTLA4 är homolog med T-cellens samstimulerande proteinCD28, och båda molekylerna binder CD80(B7-1) och CD86 (B7-2) på antigenpresenterande celler . Det binder CD80 och CD86 med större affinitet och aviditet än CD28, vilket gör det möjligt att konkurrera ut CD28 för sina ligander . CTLA4 sänder en hämmande signal till T-celler, medan CD28 sänder en stimulerande signal .
forskare har konstruerat ett fusionsprotein innehållande CD80/CD86-bindande domän av CTLA-4 och FCE-receptorbindande domän av IgE H-kedjan . Detta rekombinanta protein binder både fceri / FceRII och CTLA-4-receptorer (dvs CD80 och CD86) och undertrycker därmed Th2-svar. CTLA4 FC6 och CD23-CD80 / CD86 kombineras för att bilda en polymer med flera molekyler, som fungerar som en distans för att påverka produktionen av löslig CD23. I ett experiment som involverade humana perifera blodmononukleära cellprover stimulerade in vitro, CTLA4 FC Kazaki reducerade graden av lymfocytproliferation i närvaro av lektinkonkanavalin A; i samma experiment visade sig CTLA4 FC GHz också binda IgE-receptorer på effektorceller, vilket påverkar löslig CD23-biosyntes och hämmar lymfocytproliferation . Med tanke på dess påvisade förmåga att påverka IgE-nivåer och genereringen av IgE-utsöndrande celler, kan det rekombinanta fusionsproteinet Ctla4fc, kan vara ett effektivt läkemedel för att kontrollera IgE-medierad immunbrist och andra relaterade sjukdomar .
inriktning på IgE+ B-celler
IgE+ B-celler är kritiska för att kontrollera IgE-produktion. Både övergående IgE som utsöndras av plasmablaster i blod och långlivade IgE som utsöndras av plasmaceller i benmärg påverkas av IgE+ B-celler .
Quilizumab (h47H4)
membranbunden IgE på ytan av B-lymfocyter är av stor betydelse för IgE-produktion. Den har ett extra 52-aminosyra-långt cemx-innehållande fragment mellan CH4-domänen i IgE och dess b-cellmembranförankringssegment . CemX är antigenbindningsstället för IgE-syntes engagerade B-celler . CemX är både målspecifikt och cellspecifikt, vilket gör det till ett mycket lämpligt läkemedelsmål.
Quilizumab, som utvecklats av Genentech Macau, är en ny artificiell monoklonal antikropp som riktar sig mot CemX på IgE+ B-celler. Det producerar tvärbindning av membranbundna IgE-antigenreceptorer på B-celler, vilket inducerar IgE+ B-cellapoptos, vilket reducerar fria IgE-nivåer och hämmar genereringen av IgE+ B-celler . Eftersom halveringstiden för fri ige är ganska kort, representerar detta läkemedel ett effektivt sätt att minska ige genom att eliminera cellerna som uttrycker membran IgE .
en klinisk fas II-studie visade att quilizumab är en effektiv kandidat för behandling av allergiska sjukdomar säkert och med hög specificitet . Quilizumab visade sig sänka totala IgE-och specifika IgE-nivåer i serum hos patienter med astma, och denna effekt varade i 6 månader . Det hoppas att quilizumab kommer att vara användbart för behandling och förebyggande av vissa IgE-medierade sjukdomar, särskilt de för vilka det inte finns några aktuella läkemedel tillgängliga . Behandling med quilizumab gav emellertid ingen kliniskt meningsfull fördel hos allergiska astmapatienter som inte kontrollerades tillräckligt med standardbehandling, trots dess höga förmåga att minska IgE-nivåer i serum och den goda toleransprofilen .
Bispecifik (bsc) IgE-CD3-antikropp
Det finns flera typer av IgE+ B-celler, inklusive plasmablaster, plasmaceller och IgE+ minne B-celler . Det tidigaste experimentet som syftade till att eliminera IgE+ B-celler försökte specifikt modifiera T-cellreceptorer i kombination med anti-ige monoklonal antikroppsaktivitet . BSC-IgE / CD3-antikroppen är en artificiellt modifierad riktad antikropp som är specifik för både IgE och CD3. Det binder specifikt till celler som uttrycker membranbunden IgE och kan omdirigera cytotoxiciteten hos prestimulerade humana T-celler mot IgE+ B-celler, åtminstone in vitro, utan att orsaka degranulering av mastceller eller frisättning av fri IgE. Bsc-IgE / CD3 är en antikropp som kan eliminera både IgE+ B-celler och fritt IgE i serum . Därför är bsc-IgE / CD3 en ny klass kandidatmedicin för IgE-medierade allergiska sjukdomar.
XmAb7195
Fcyrii Macau är involverat i b-cellhomeostas och fcyrii Macau-avvikelser leder till autoimmuna sjukdomar . En ny antikropp som kallas XmAb7195 producerades genom humanisering, affinitetsmognad och Fc-teknik med användning av en Murin anti-ige-antikropp som mall . XmAb7195 kan isolera fritt IgE i serum och bilda immunkomplex med Fcyrii Saigon-och IgE-receptorer på B-celler som hindrar bildandet av IgE+ B-celler och minskar fria och totala IgE-nivåer utan att påverka antigenisotyperna hos andra B-celler . Eftersom den har den extra förmågan att binda Fcyrii, kan Xmab7195 hämma IgE + B-celldifferentiering, vilket minskar antalet IgE-utsöndrande plasmaceller . Denna pålitliga dubbelmekanism kan användas för att minska totala IgE-nivåer, medan den återstående fria IgE kan riktas kontinuerligt och effektivt. En klinisk fas I-studie (nct02148744) visade att XmAb7195 är effektivare för att minska IgE-aktiviteten än omalizumab .