FASPS-Symtomredigera
medan avancerade sömn-och vakningstider är relativt vanliga, särskilt bland äldre vuxna, är den extrema fasförskottskarakteristiken för familjärt avancerat sömnfassyndrom (även känt som familjärt avancerat sömnfasstörning) sällsynt. Individer med FASPS somnar och vaknar 4-6 timmar tidigare än den genomsnittliga befolkningen, vanligtvis sover från 7:30pm till 4:30am. De har också en frigående dygnsperiod på 22 timmar, vilket är betydligt kortare än den genomsnittliga mänskliga perioden på drygt 24 timmar. Den förkortade perioden i samband med FASPS resulterar i en förkortad aktivitetsperiod, vilket orsakar tidigare sömnstart och förskjutning. Detta innebär att individer med FASPS måste fördröja sin sömnstart och kompensera varje dag för att medverka till 24-timmarsdagen. På helgdagar och helger, när den genomsnittliga personens sömnfas är försenad i förhållande till deras arbetsdag sömnfas, upplever individer med FASPS ytterligare framsteg i sin sömnfas.
bortsett från den ovanliga tidpunkten för sömn, FASPS patienter upplever normal kvalitet och kvantitet av sömn. Liksom allmän ASPD orsakar detta syndrom inte i sig negativa effekter, men sömnbrist kan åläggas av sociala normer som får individer att försena sömnen tills en mer socialt acceptabel tid, vilket får dem att förlora sömn på grund av tidigare än vanligt vakna tid.
en annan faktor som skiljer FASPS från andra avancerade sömnfasstörningar är dess starka familjära tendens och livslånga uttryck. Studier av drabbade släkter har funnit att cirka 50% av direktrelaterade familjemedlemmar upplever symtomen på FASPS, vilket är ett autosomalt dominerande drag. Diagnos av FASPS kan bekräftas genom genetisk sekvenseringsanalys genom att lokalisera genetiska mutationer som är kända för att orsaka störningen. Behandling med sömn och vakna schemaläggning och ljus ljusterapi kan användas för att försöka fördröja sömnfasen till en mer konventionell tidsram, men behandling av FASPS har visat sig vara till stor del misslyckad. Ljus ljusexponering på kvällen (mellan 7: 00 och 9:00), under fördröjningszonen som indikeras av fasresponskurvan mot ljus, har visat sig fördröja cirkadiska rytmer, vilket resulterar i senare sömnstart och förskjutning hos patienter med FASPS eller andra avancerade sömnfasstörningar.
DiscoveryEdit
år 1999 genomförde Louis pt Jacobek en studie vid University of Utah där han myntade termen familjär avancerad sömnfasstörning efter att ha identifierat individer med en genetisk grund för en avancerad sömnfas. Den första patienten som utvärderades under studien rapporterade” invalidiserande sömnighet på kvällen ”och” tidigt på morgonen uppvaknande”; liknande symtom rapporterades också i hennes familjemedlemmar. Samtyckande släktingar till den ursprungliga patienten utvärderades, liksom de från ytterligare två familjer. De kliniska historierna, sömnloggarna och aktigrafimönstren hos ämnesfamiljer användes för att definiera en ärftlig cirkadisk rytmvariant associerad med en kort endogen (dvs. internt härledd) period. Försökspersonerna visade ett fasförskott av sömnväckningsrytmer som skilde sig inte bara från kontrollpersoner utan också till sömnväckningsscheman som allmänt anses vara konventionella. Försökspersonerna utvärderades också med hjälp av Horne-Askorberberg-frågeformuläret, ett strukturerat frågeformulär för självbedömning som används för att bestämma morgon-kväll i mänskliga dygnsrytmer. De Horne-Avsugnings poäng av första gradens släktingar till drabbade individer var högre än de av’ gifta-in ’ makar och orelaterade kontrollpersoner. Medan mycket av morgon-och kvällspreferensen är ärftlig, antogs allelen som orsakade FASPS att ha en kvantitativt större effekt på klockfunktionen än de vanligaste genetiska variationerna som påverkar dessa preferenser. Dessutom bestämdes den cirkadiska fasen hos försökspersoner med användning av plasma melatonin och kroppskärntemperaturmätningar; dessa rytmer var båda fas-avancerade med 3-4 timmar hos FASPS-patienter jämfört med kontrollpersoner. Pt Bisexek-gruppen konstruerade också en stamtavla av de tre fasps-släkten som indikerade en tydlig autosomal dominerande överföring av sömnfasförskottet.
år 2001 karakteriserade forskargruppen Phyllis C. Zee fenotypiskt en ytterligare familj som drabbats av ASPS. Denna studie involverade en analys av sömn/vakningsmönster, dagliga preferenser (med hjälp av ett Horne-Avsugningsfrågeformulär) och byggandet av en stamtavla för den drabbade familjen. I överensstämmelse med etablerade ASPS-kriterier indikerade utvärderingen av ämnets sömnarkitektur att den avancerade sömnfasen berodde på en förändring av cirkadisk timing snarare än en exogen (dvs externt härledd) störning av sömnhomeostas, en mekanism för sömnreglering. Vidare var den identifierade familjen en där en ASPS-påverkad medlem var närvarande i varje generation; i överensstämmelse med tidigare arbete som utförts av PT Auguiek-gruppen, tyder detta mönster på att fenotypen segregerar som en enda gen med ett autosomalt dominerande arvssätt.
under 2001 publicerade forskargrupperna pt Auguiek och Ying-Hui Fu en genetisk analys av ämnen som upplevde den avancerade sömnfasen, vilket innebar en mutation i den CK1-bindande regionen per2 för att producera fasps BETEENDEFENOTYP. FASPS är den första störningen som kopplar kända kärnklockgener direkt till mänskliga cirkadiska sömnstörningar. Eftersom per2-mutationen inte uteslutande är ansvarig för att orsaka FASPS har aktuell forskning fortsatt att utvärdera fall för att identifiera nya mutationer som bidrar till störningen.
mekanismer (Per2 och CK1)redigera
två år efter att ha rapporterat upptäckten av FASPS publicerade pt Auguiek och Fu: s grupper resultat av genetisk sekvenseringsanalys på en familj med fasps. De kartlade genetiskt FASPS locus till kromosom 2q där mycket lite humant genomsekvensering var då tillgänglig. Således identifierade och sekvenserade de alla gener i det kritiska intervallet. En av dessa var Period2 (Per2) som är en däggdjursgen som är tillräcklig för upprätthållandet av cirkadiska rytmer. Sekvensering av hper2-genen (’h’ som betecknar en human stam, i motsats till Drosophila-eller musstammar) avslöjade en serin-till-glycinpunktmutation i Bindningsdomänen för Kaseinkinas i (CK1) för hper2-proteinet som resulterade i hypofosforylering av hPER2 in vitro. Hypofosforyleringen av hPER2 stör transkription-translation (negativ) återkopplingsslinga (ttfl) som krävs för att reglera den stabila produktionen av hper2-protein. I en vildtyp individ, per2 mRNA transkriberas och översätts för att bilda ett per2-protein. Stora koncentrationer av per2-protein hämmar ytterligare transkription av Per2 mRNA. CK1 reglerar per2-nivåer genom att binda till ett CK1-bindningsställe på proteinet, vilket möjliggör fosforylering som markerar proteinet för nedbrytning, vilket minskar proteinnivåerna. När proteiner blir fosforylerade minskar per2-nivåerna igen och per2 mRNA-transkription kan återupptas. Denna negativa feedback reglerar nivåerna och uttrycket för dessa cirkadiska klockkomponenter.
utan korrekt fosforylering av hPER2 i fallet med en mutation på CK1-bindningsstället transkriberas mindre per2 mRNA och perioden förkortas till mindre än 24 timmar. Individer med en förkortad period på grund av denna fosforyleringsstörning medför en 24h ljus-mörk cykel, vilket kan leda till en fasförskott, vilket orsakar tidigare sömn-och vakningsmönster. En 22h-period kräver emellertid inte en fasförskjutning, men en förskjutning kan förutsägas beroende på den tid patienten utsätts för stimulansen, visualiserad på en Fasresponskurva (PRC). Detta är förenligt med studier av rollen av CK1 GHz (en unik medlem av CK1-familjen) i ttfl hos däggdjur och fler studier har genomförts för att titta på specifika regioner i per2-transkriptet. Under 2005 rapporterade Fu: s och PT Macauek: s laboratorier upptäckten av en mutation i CKI (en funktionellt redundant form av CK1 Macau i fosforyleringsprocessen av per2) som också orsakade fasps. En A-till-G missense-mutation resulterade i en treonin-till-alaninförändring i proteinet. Denna mutation förhindrade korrekt fosforylering av PER2. Bevisen för både en mutation i bindningsdomänen för PER2 och en mutation i CKI VIII som orsaker till FASPS förstärks av bristen på FASPS-fenotyp hos vilda individer och av den observerade förändringen i den cirkadiska fenotypen hos dessa mutanta individer in vitro och en frånvaro av nämnda mutationer hos alla testade kontrollpersoner. Fruktflugor och möss konstruerade för att bära den mänskliga mutationen visade också onormala cirkadiska fenotyper, även om mutantflugorna hade en lång cirkadisk period medan mutantmössen hade en kortare period. De genetiska skillnaderna mellan flugor och däggdjur som står för denna skillnad cirkadiska fenotyper är inte kända. Senast rapporterade pt Bisexek och Fu ytterligare studier av den humana PER2 S662g-mutationen och generering av möss som bär den mänskliga mutationen. Dessa möss hade en cirkadisk period nästan 2 timmar kortare än vilda djur under konstant mörker. Genetiska dosstudier av CKI på per2 S662g-mutationen visade att beroende på bindningsstället på Per2 som CK1 påi interagerar med, kan CK1 påi leda till hypo – eller hyperfosforylering av per2-genen.