att inflammation spelar en viktig roll i depression har fått stor uppmärksamhet. Ändå tyder ökande data på att inflammationens effekter på hjärnan kan ha bred relevans för vårt område, vilket bidrar till symptompresentationer i många psykiatriska störningar utöver depression.
kopplingen mellan inflammation och depression är obestridlig1. Patienter med allvarlig depression uppvisar tillförlitligt ökningar av immunmolekyler som vanligtvis är associerade med kronisk inflammation, inklusive inflammatoriska cytokiner – såsom tumörnekrosfaktor, interleukin (IL)-1 beta och IL‐6 – och akutfasproteiner, såsom C‐reaktivt protein (CRP)2.
ökade inflammatoriska svar finns också i hjärnprover efter slakt av deprimerade individer, med aktivering av inflammatoriska signalvägar i hjärnparenkym, handel med immunceller till hjärnan och aktivering av mikroglia2.
dessutom inducerar administrering av inflammatoriska cytokiner såsom interferon (IFN)‐alfa eller inflammatoriska stimuli, inklusive tyfusvaccination och endotoxin, depressiva symtom. Inflammatoriska markörer, inklusive IL – 6 och CRP, förutsäger utvecklingen av depressiva störningar2. Slutligen har blockad av inflammatoriska cytokiner visat sig minska depressiva symtom, särskilt hos patienter med autoimmuna och inflammatoriska störningar3, 4.
även om dessa fynd stöder ett imponerande argument för en speciell koppling mellan inflammation och depression, uppträder ökad inflammation endast i en delmängd av deprimerade patienter, som finns i 25-50% av dem, beroende på prov4, 5. Faktorer som bidrar till ökad inflammation vid depression inkluderar stress, särskilt tidig livsstress, metaboliska faktorer som fetma och metaboliskt syndrom, medicinska sjukdomar och deras behandlingar och behandlingsresistens2, 6. Så i bästa fall representerar inflammerade deprimerade ämnen en depressiv subtyp.
ökad inflammation förekommer också vid flera andra psykiatriska störningar, inklusive bipolär sjukdom, ångeststörningar, posttraumatisk stressstörning (PTSD) och schizofreni2, 7. Således är inflammation agnostisk för diagnos. När signifikant inflammation är närvarande bidrar dess effekter på neurotransmittorer och neurokretsar till specifika symptomprofiler som är relevanta för flera psykiatriska störningar2.
en rik mängd data har dokumenterat effekterna av inflammation i hjärnan1, 2. Inflammatoriska cytokiner och deras nedströms signalvägar minskar monoamintillgängligheten genom att minska syntesen och frisättningen och öka återupptaget av serotonin, noradrenalin och dopamin. Genom effekter på astrocyter och mikroglia ökar inflammatoriska cytokiner frisättningen och minskar återupptaget av glutamat, vilket bidrar till en spillover av överskott av glutamat utanför synapsen som kan binda till extrasynaptiska glutamatreceptorer, vilket kan leda till excitotoxicitet2.
inflammatoriska cytokiner aktiverar också kynureninvägen, som genererar neuroaktiva metaboliter, inklusive kynureninsyra och kinolinsyra, samtidigt som produktionen av tillväxtfaktorer minskar, såsom hjärnhärledd neurotrofisk faktor, vilket bidrar till en störning av neurogenes och slutligen synaptisk plasticitet1, 2.
med tanke på att konventionella antidepressiva medel verkar genom att öka monoamintillgängligheten, inte har några effekter på glutamatmetabolism och delvis beror på neurogenes för deras effektivitet, är det inte förvånande att inflammation är associerad med behandlingsresistens och förutsäger svar på alternativa behandlingsstrategier som ketamin och elektrokonvulsiv terapi.
effekterna av inflammation på neurotransmittorsystem påverkar slutligen neurokretsar. Neuroimaging-studier indikerar att neurokretsar som reglerar motivation och motorisk aktivitet, liksom upphetsning, ångest och larm, påverkas på ett tillförlitligt sätt2. Administrering av inflammatoriska stimuli – inklusive IFN‐alfa, tyfusvaccination och endotoxin – alla minskar aktiviteten i belöningsrelaterade regioner i hjärnan, såsom ventral striatum och nucleus accumbens, en effekt som är kopplad till minskad dopaminmetabolism samt ökad basal ganglia glutamat, och åtföljs av en minskad vilja att spendera ansträngning för belöning, medan känsligheten för belöning förblir intact2, 6.
av särskild relevans för psykiatriska patienter är endogen inflammation som återspeglas av ökad CRP associerad med både minskad motivation (en nyckelkomponent i anhedoni) och psykomotorisk retardation, i samband med minskad funktionell anslutning av ventral och dorsal striatum med ventromedial prefrontal cortex8. Även om det är mindre väletablerat, indikerar data att administrering av inflammatoriska stimuli också ökar känsligheten hos viktiga hjärnregioner som är involverade i bedömningen och svaret på hot, inklusive dorsal anterior cingulate cortex, insula, hippocampus och amygdala7. Dessutom korrelerar endogena ökningar av inflammation, vilket återspeglas av CRP, med minskad funktionell anslutning mellan prefrontal cortex och amygdala, i samband med symtom på ångest hos psykiatriska patienter.
Observera att effekterna av inflammation på dessa specifika neurokretsar kan ha härletts från evolutionära imperativ för att främja överlevnad hos sjuka eller sårade djur genom att spara energiresurser för immunometaboliska krav på att bekämpa infektion och sårläkning genom beteendeavdrag (minskad motivation och motorisk aktivitet), samtidigt som man skyddar sådana utsatta djur mot framtida attack (upphetsning, ångest och larm)2. Att stödja denna uppfattning är den framväxande förståelsen av förhållandet mellan immunometabolism och kognitiva processer som formar beslutsfattande och beteendeprioriteringar i samband med inflammation6.
att omfamna den uppenbara transdiagnostiska relevansen av ökad inflammation över psykiatriska störningar ökar den spännande möjligheten att behandlingar som riktar sig mot inflammation och dess nedströms effekter på hjärnan kan ha utbredd tillämpbarhet. Dessutom, med tanke på att patienter med ökad inflammation lätt kan identifieras av inflammatoriska biomarkörer, inklusive CRP, är vi unikt redo att rikta inflammationsrelevanta symptomkluster, särskilt anhedoni och eventuellt ångest, över psykiatriska störningar. Sådana strategier utgör ett viktigt steg mot precisionsmedicin inom psykiatrin.
det finns dock begränsningar. Om förväntan är att behandla störningar som de definieras av nuvarande nomenklatur, kan terapier som riktar sig mot inflammation och dess effekter på hjärnan misslyckas. Till exempel fann en ny studie att en anti‐cytokinbehandling för att blockera inflammation förbättrade symtom på anhedoni men skilde sig inte från placebo på övergripande depressionscores9. Dessa resultat tyder på att kliniska prövningar och klinisk praxis för att fullt ut utnyttja aktuell kunskap bör ta hänsyn till både inflammationsnivån och relevanta symtomprofiler, behandla beteendemässiga konsekvenser av inflammation och inte störningen; oavsett om det är anhedoni i PTSD, symtom på amotivation vid schizofreni eller ångest vid depression.
vid första anblicken kan detta tillvägagångssätt strida mot nuvarande klinisk praxis som fokuserar på diagnostiska enheter, och erkänner att olika symptomprofiler inom diagnoser kan drivas av distinkta patofysiologiska processer som inflammation kan vara befriande. Dessutom kan det uppmuntra fältet att flytta sig från begreppet one size fits all, till ett multimodalt tillvägagångssätt som adresserar de många bidragande faktorerna som driver de störningar vi behandlar.