Bradykinin i hjärtat

hypertoni och hjärtsvikt markeras genom aktivering av både renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) och det sympatiska nervsystemet. Dessa former av neurohumoral aktivering har i sin tur skadliga effekter på hjärtat, njurarna och andra målorgan, vilket förvärrar prognosen i dessa sjukdomstillstånd. Farmakologiska medel som avbryter RAAS är användbara för att både förbättra hemodynamiken och förebygga sjuklighet och dödlighet hos sådana patienter. I synnerhet har behandling med ACE-hämmare visat sig förbättra överlevnaden hos patienter med avancerad hjärtsvikt och efter hjärtinfarkt. Det antas att ACE-hämmare utövar fördelaktiga effekter genom att hämma både cirkulerande och hjärtvävnads-ACE, vilket dämpar ogynnsam ombyggnad av vänster ventrikel (LV), minskar efterbelastningen och förbättrar balansen mellan trombotiska och trombolytiska faktorer. Det är fortfarande oklart om den dominerande verkningsmekanismen för ACE-hämmare vid inställning av LV-dysfunktion hänför sig till deras globala hemodynamiska effekter (vilket resulterar i förbättrade belastningsförhållanden), till minskad produktion av angiotensin (Ang) II med efterföljande minskad Ang II typ 1 (AT1) receptoraktivering eller till förändring av andra neurohormonala system, såsom kallikrein-kinin-systemet.

viktigt är att ACE förutom att generera Ang II från Ang I katalyserar nedbrytningen av bradykinin (BK) till inaktiva metaboliter.1-studier av rekombinant ACE i full längd har visat att den uppenbara km ACE för BK är väsentligt lägre än för Ang I, vilket indikerar mer gynnsam kinetik för hydrolys av BK än för omvandling av Ang I till Ang II.2 dessutom visade platsriktad mutagenes att Km för BK var lägre än för Ang I vid både N-och C-aktiva ställen för ACE, vilket antyder att BK vid fysiologiska koncentrationer kan vara ett preferenssubstrat över Ang I vid båda aktiva platserna för ACE.2

de biologiska effekterna av BK och andra kininer medieras genom stimulering av specifika receptorer, klassificerade som BK1 och BK2, vilka båda har klonats och karakteriserats i stor utsträckning.3 BK1-receptorer uttrycks huvudsakligen i patologiska tillstånd såsom vävnadsskada och tros förmedla de inflammatoriska och smärtproducerande effekterna av kininer; BK2-receptorer förmedlar de flesta av de kända kardiovaskulära effekterna av kininer. I vaskulaturen stimulerar BK-medierad aktivering av endotel BK2-receptorer endogent kväveoxidsyntas (NOS), vilket ökar NO och motverkar effekterna av Ang II genom att hämma sammandragning och tillväxt av glatta muskelceller.4 både BK2-receptorer5 och nos-aktivitet har detekterats i hjärtmyocyter, 6 och ett intakt kallikrein / kininsystem har hittats i hjärtat.7 kininer är detekterbara i utflödet av isolerade perfuserade hjärtan och ökas med ACE-hämmare, liksom genom ischemi,89 vilket visar att hjärtkallikrein/kininsystemet kan regleras.

studier i en musstam med målinriktad störning av BK2-receptorgenen har gett viktiga nya insikter om kallikrein / kininsystemets roll i patogenesen av hypertoni och hjärtsvikt.1011 möss som saknar en funktionell BK2-gen (BK2r−/−) har högre blodtryck och tyngre hjärtan än vildtypsmöss, liksom överdrivna pressorresponser på exogen Ang II och till kronisk kostsalttillskott.10 kronisk administrering av en AT1− receptorantagonist minskade blodtrycket hos bk2r−/-möss till nivåer som ses hos möss av vildtyp, medan antingen blockad av BK2-receptorn med ikatibant eller hämning av NOS med nitro-l-arginin-metylester (L-NAME) ökade blodtrycket hos möss av vildtyp till nivåer som ses hos BK2r−/− djur. Dessa data tyder på att en normalt fungerande BK2-receptor behövs för att upprätthålla normal blodtryckshomeostas och att inaktivering av denna receptor kan bidra till utvecklingen av hypertoni genom att lämna aktiviteten hos endogena vasokonstriktormedel, särskilt Ang II, utan motstånd.

i det aktuella numret av Circulation följer Emanueli och coworkers11 upp detta viktiga arbete genom att demonstrera den gradvisa utvecklingen av en utvidgad kardiomyopati associerad med perivaskulär och reparativ fibros hos bk2r−/− möss. Det är viktigt att möss som är heterozygota för BK2-receptorn (BK2r+/−) hade en fördröjd ökning av blodtrycket, dämpad lv− utvidgning och fibros och bevarad LV− funktion jämfört med BK2r – / – möss, vilket visar en gendoseffekt på kardiovaskulär fenotyp. Bk2r + / – möss, där de kardiovaskulära effekterna av kallikrein/kininsystemet dämpas men inte släcks, är sannolikt mer reflekterande av det mänskliga tillståndet, där ökningar av blodtryck och LV-utvidgning och dysfunktion generellt utvecklas långsamt under en livstid.

konceptet att BK kan spela en viktig roll i kardiovaskulär funktion och i patogenesen av hjärt-kärlsjukdom hos människor fick ytterligare trovärdighet från observationen att kronisk ACE-hämmarbehandling ökar cirkulerande och/eller vävnadskininnivåer2 men ger inte långvarig hämning av Ang II.12 de fördelaktiga effekterna av ACE-hämmarterapi bibehålls inför normala plasma-och vävnadsang II-nivåer. Fortsatt ang II-produktion under ACE-hämmarbehandling sker i det mänskliga hjärtat och blodkärlen på grund av alternativa Ang II–bildande vägar, särskilt serinproteaschymas, som kringgår ACE.

bevis som erhållits från både djurmodeller och människor tyder på att fördelarna med ACE-hämmarbehandling kan förmedlas av kininer. Hos patienter med hypertoni dämpade samtidig administrering av den selektiva BK2-receptorantagonisten ikatibant signifikant den akuta hypotensiva effekten av kaptopril.13 denna effekt observerades hos både svarta och vita hypertensiva patienter, liksom hos normotensiva frivilliga. Arbete i isolerade utstötande marsvinhjärtor visade också BK-inducerad förbättring av lv-avkoppling som var hänförlig till parakrinfrisättning av nr 14 på samma sätt orsakade kaptopril en progressiv acceleration av lv-avkoppling utan att påverka systoliska parametrar eller kranskärlsflöde i det isolerade utstötande marsvinhjärtan15 och i det hypertrofierade råtthjärtat.16 dessa fynd överensstämmer med de senaste studierna som visar att infusion av enalaprilat i den vänstra främre nedåtgående kransartären hos patienter med LV-hypertrofi förbättrade regional diastolisk funktion hos den främre väggen i frånvaro av systemiska hemodynamiska och neurohormonala effekter.17 Dessa in vivo-studier måste tas i samband med upptäckten att BK signifikant minskade amplituden för förkortning av isolerade marsvin ventrikulära myocyter i odling endast när myocyter samkultiverades med endotelceller.18

förutom de ovannämnda interaktionerna mellan RAAS och kallikrein/kinin-systemet vid ACE-nivån finns det monteringsbevis för ett direkt samband mellan Ang-peptider och BK-nivåer in-vivo. Siragy et al19 rapporterade att under lågt natriumintag ökade BK-nivåerna i hundens njurs interstitiella vätskeutrymme och att denna effekt medierades genom aktivering av RAAS via en icke-AT1-receptorväg. Efterföljande studier20 på råtta in vivo visade att vid lågt natriumintag stimulerade Ang II i njurartären renal interstitiell cGMP och att denna effekt blockerades av AT2-receptorantagonisten PD 123319 och NOS-hämmaren L-NAME. Dessa data tyder på att aktivering av RAAS under natriumutarmning ökar BK och ingen produktion genom stimulering av AT2-receptorn av Ang II. författarna postulerade att ökningen av njur BK-nivåer under natriumutarmning kompenserar eller modulerar vasokonstriktionen inducerad genom stimulering av RAAS.

en annan interaktion mellan RAAS och kallikrein/kinin-systemet har rapporterats vid nivån av ang II-peptidfragmenten, inklusive Ang – (1-7), med BK. Ang-(1-7) bildas från Ang I och Ang II av andra peptidaser än ACE, och ACE-inhibering är associerad med förhöjningar av Ang – (1-7), eftersom blockad av ACE-aktivitet avleder vägen för ang II-bildning från Ang II till Ang – (1-7). Vidare har studier i isolerade koronarartärer21 visat att Ang-(1-7) fungerar som en lokal mediator av kinininducerad vasodilatation genom att frigöra NO och hämma ACE. Nya data har visat att den hypotensiva effekten av ACE-hämmarbehandling hos den spontant hypertensiva råttan medierades av Ang-(1-7) via stimulering av en icke-AT1/AT2 angiotensin-subtypreceptor.22 således har det antagits att Ang-(1-7) är synergistisk med BK antingen för att den har en agonisteffekt på en ny icke-AT1/AT2-angiotensin-subtypreceptor, eftersom den är en alternativ ligand för BK2-receptorn, eller för att den hämmar den enzymatiska inaktiveringen av BK.

det har föreslagits att både RAAS och kallikrein/kinin-systemet aktiveras i patofysiologiska tillstånd och att BK skyddar mot de negativa effekterna av Ang II i dessa situationer. Till exempel, i en hundmodell av pacing takykardi-inducerad hjärtsvikt, Cheng och coworkers23 visade att cirkulerande BK-nivåer ökades signifikant och att BK, som verkar genom BK2-receptorer, producerade koronar vasodilation och förbättrad lv-Avslappning och ventrikulär prestanda. Vidare har samtidig behandling med BK2-receptorantagonister visat sig vända ACE-hämmarinducerad dämpning av LV-hypertrofi i dog24-och rat25-modeller av hjärtinfarkt och trycköverbelastningshypertrofi. Weber och medarbetare har emellertid ifrågasatt de föreslagna skyddande effekterna av BK på myokardiell strukturell nivå. I råttmodeller av kronisk exogen ang II infusion26 och hjärtinfarkt förhindrade 27 administrering av ikatibant perivaskulär fibros,vilket antyder att farmakologisk störning av BK-receptorbindning eller prostaglandinsyntes är associerad med minskad fibrillär kollagenbildning. Dessa fynd tyder på att vid kronisk ang II-överskott kan BK ha en skadlig effekt på myokardiell struktur som medieras av BK2-receptorn.

BK är också uppreglerad i akut ischemisk myokardium, och dess effekter kan kompensera de ökningar av myokardiell syrebehov som införs genom ökad lokal produktion av katekolaminer och Ang II. Det har antagits att ytterligare förbättring av BK-produktion i samband med ACE-hämmarterapi kan skydda det ischemiska myokardiet genom dessa mekanismer. Till stöd för denna hypotes visade Yang och coworkers28 att den hjärtskyddande effekten av förkonditionering avskaffades i BK2 knockout-möss, liksom hos möss som saknar kininogen med hög molekylvikt.

det finns emellertid kontroverser angående den skyddande effekten av BK vid myokardiell ischemi. Seyedi och coworkers29 visade ett aktivt kallikrein / kinin-system i en beredning av sympatiska nervändar från marsvinhjärtat som producerade noradrenalinexocytos när BK-syntesen ökades eller när dess nedbrytning fördröjdes genom ACE-hämmarbehandling. Denna observation överensstämmer med upptäckten av minskad noradrenalinfrisättning från isolerade atria hos BK2r−/− möss.30 sammantaget ökar dessa fynd möjligheten till en differentiell effekt av BK-ackumulering i hjärtinterstitium, där den interagerar direkt med nervterminaler och fibroblaster och kan ha en skadlig effekt genom att främja noradrenalinfrisättning och perivaskulär/myokardiell fibros, kontra vid kärlens luminala yta, där den interagerar med endotelceller och kan ha en fördelaktig effekt genom att främja ingen syntes. Ytterligare studier behövs för att testa denna spännande hypotes.

nytryck förfrågningar till Louis J. Dell ’ Italia, MD, McCallum grundläggande hälsovetenskap byggnad, 1918 University Blvd, rum 834, Birmingham, AL 35294-0005.

de åsikter som uttrycks i denna redaktion är inte nödvändigtvis redaktörerna eller American Heart Association.