Danazol

Farmakodynamikredigera

Danazol har en komplex farmakologi med flera verkningsmekanismer. Dessa inkluderar direkt bindning till och aktivering av könshormonreceptorer, direkt hämning av enzymer involverade i steroidogenes och direkt bindning till och ockupation av steroidhormonbärarproteiner och därmed förskjutning av steroidhormoner från dessa proteiner. Läkemedlet karakteriseras som en svag androgen och anabolisk, en svag progestogen, en svag antigonadotropin, en svag steroidogeneshämmare och ett funktionellt antiöstrogen.

modulering av steroidhormonreceptorredigera

Danazol beskrivs som en som har hög affinitet för androgenreceptorn (AR), måttlig affinitet för progesteronreceptorn (PR) och glukokortikoidreceptorn (GR) och dålig affinitet för östrogenreceptorn (ER). Som androgen beskrivs danazol som svag och är cirka 200 gånger mindre potent än testosteron i bioassays. Läkemedlet kan fungera som både en agonist och antagonist av PR beroende på bioassay, vilket indikerar att det kan betraktas som en selektiv progesteronreceptormodulator (SPRM). Även om affiniteten och effekten av danazol i sig vid PR är relativt låg, beskrivs etisteron, en av de viktigaste metaboliterna av danazol, som ett svagt progestogen (och har använts kliniskt som ett progestogen), och detta tjänar förmodligen till att öka den progestogena aktiviteten in vivo av danazol. Aktiviteten av danazol vid ER anses vara minimal, men vid mycket höga koncentrationer kan läkemedlet fungera signifikant som en er-agonist. Danazol anses fungera signifikant som en agonist av GR, och sålunda som en glukokortikoid. I enlighet därmed kan det undertrycka immunsystemet vid tillräckliga doser.

inhibering av steroidogenes enzymesEdit

Danazol har visat sig fungera som en hämmare, i varierande utsträckning, av en mängd olika steroidogena enzymer, inklusive kolesterol-sidokedjans klyvningsenzym, 3 kg-hydroxisteroiddehydrogenas/5-4 kg-isomeras, 17 kg-hydroxylas, 17,20-lyas, 17 kg-hydroxisteroiddehydrogenas, 21-hydroxylas och 11 kg-hydroxylas. Det har också visat sig vara en svag hämmare av steroidsulfatas (Ki = 2,3–8.2 occurm), enzymet som omvandlar DHEA-S till DHEA och estronsulfat till estron (som sedan kan omvandlas till estron (med androstenedion som mellanprodukt) och östradiol), även om en annan studie rapporterade att dess hämning var potent och potentiellt kliniskt relevant. Även i motsats till ovanstående data fann en annan studie att danazol också inhiberade aromatas svagt, med 44% inhibering vid en koncentration av 10 kg.

i enlighet med dess steroidogeneshämning har kliniska studier visat att danazol direkt och markant hämmar binjure -, äggstocks-och testikulär steroidogenes in vivo. Den enzymatiska produktionen av östradiol, progesteron och testosteron har alla specifikt visat sig hämmas.

som referens ligger cirkulerande koncentrationer av danazol i intervallet 2 kg i en dos av 600 mg / dag hos kvinnor.

ockupation och nedreglering av bärare proteinsEdit

Danazol är känt för att binda till två steroidhormonbärarproteiner: könshormonbindande globulin (SHBG), som binder androgener och östrogener; och kortikosteroidbindande globulin (CBG), som binder progesteron och kortisol. Bindning av danazol till SHBG anses vara viktigare kliniskt. Genom att ockupera SHBG och CBG ökar danazol förhållandet mellan fritt och plasmaproteinbundet testosteron, östradiol, progesteron och kortisol. Tabellen till höger visar skillnaden i testosteronnivåer hos premenopausala kvinnor behandlade med danazol.

som framgår tredubblas andelen fritt testosteron hos kvinnor som behandlas med danazol. Danazols förmåga att öka fria testosteronnivåer tyder på att en del av dess svaga androgena effekter förmedlas indirekt genom att underlätta aktiviteten av testosteron och dihydrotestosteron genom förskjutningen av dem från SHBG. Förutom att binda till och ockupera SHBG minskar dock danazol också leverproduktionen av SHBG och därför SHBG-nivåer, och så kan nedreglering av SHBG också vara involverad. Danazol minskar sannolikt leverproduktionen av SHBG genom att minska östrogen och öka androgen aktivitet i levern (som androgener och östrogener minskar respektive ökar hepatisk SHBG-syntes). I enlighet med uppfattningen att undertryckande av SHBG är involverat i androgena effekter av danazol, har läkemedlet synergistiska snarare än additiva androgena effekter i kombination med testosteron i bioanalyser (vilket sannolikt är sekundärt till de ökade fria testosteronnivåerna).

det är anmärkningsvärt att 2-hydroximetyletisteron, en huvudmetabolit av danazol, cirkulerar i koncentrationer 5-10 gånger större än danazols och är dubbelt så potent som danazol vid förskjutning av testosteron från SHBG. Som sådan kan det mesta av ockupationen av SHBG av danazol faktiskt bero på denna metabolit.

Antigonadotropisk aktivitetedit

via sin svaga progestogen och androgen aktivitet, genom aktivering av PR och AR i hypofysen, ger danazol antigonadotropa effekter. Även om dess inte signifikant påverkar basal luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer hos premenopausala kvinnor (och därmed inte djupt undertrycka gonadotropin eller könshormonnivåer som andra, starkare antigonadotropiner gör), förhindrar läkemedlet mitten av cykeln uppsving i nivåerna av dessa hormoner under menstruationscykeln. Genom att göra detta undertrycker det ökningar av östrogen och progesteronnivåer vid denna tidpunkt och förhindrar ägglossning.

verkningsmekanism vid endometriosisEdit

eftersom danazol minskar östrogenproduktionen och nivåerna har den funktionella antiöstrogena egenskaper. Kombinationen av dess antiöstrogena, androgena och progestogena eller antiprogestogena åtgärder orsakar atrofi av endometrium, vilket lindrar symtomen på endometrios.

effekter i Menedit

hos män har danazol visat sig hämma gonadotropinsekretion och markant minska testosteronnivåerna, troligen på grund av dess åtgärder som steroidogeneshämmare och antigonadotropin. Men även vid den högsta dosen som bedömdes (800 mg/dag) förblev spermatogenesen opåverkad.

Farmakokinetikredigera

biotillgängligheten för danazol är låg. Dessutom ökar cirkulerande nivåer av danazol inte proportionellt med ökande doser, vilket indikerar att det finns en mättnad av biotillgängligheten. Vid administrering av enstaka doser har det visat sig att en 4 – faldig ökning av dosen av danazol ökade toppnivåerna endast med 1,3-och 2,2-faldig och area-under-kurvan nivåer med 1,6 – och 2,5-faldig i fasta respektive matade tillstånd. Liknande fynd observerades för kronisk administrering. Intag av danazol med mat (> 30 gram fett) har visat sig öka biotillgängligheten och toppnivåerna av danazol med 3 – till 4-faldigt med en enstaka dos och med 2 – till 2,5-faldigt med kronisk administrering. Efter administrering av danazol uppträder toppkoncentrationer efter 2 till 8 timmar, med en median på 4 timmar. Steady-state-nivåer av danazol uppnås efter 6 dagars administrering två gånger dagligen. Danazol är lipofil och kan delas upp i cellmembran, vilket indikerar att det sannolikt kommer att distribueras djupt i vävnadsfack. Distributionsvolymen för danazol är 3,4 L. Det är känt att Danazol är plasmaproteinbundet till albumin, SHBG och CBG.

Danazol metaboliseras i levern av enzymer såsom CYP3A4. Dess eliminationshalveringstid har varierat mellan studier, men har visat sig vara 3 till 10 timmar efter en enstaka dos och 24 till 26 timmar med upprepad administrering. De viktigaste metaboliterna av danazol är 2-hydroximetyletisteron (även känd som 2-hydroximetyldanazol; bildas av CYP3A4 och beskrivs som inaktiv) och etisteron (en progestogen och androgen), och andra, mindre metaboliter innefattar sacori2-hydroximetyletisteron, 6 oc-hydroxi-2-hydroximetyletisteron, och sacori1-6 oc-hydroxi-2-hydroximetyletisteron. Minst 10 olika metaboliter har identifierats. Danazol elimineras i urin och avföring, varvid de två primära metaboliterna i urinen är 2-hydroximetyletisteron och etisteron.