varningar
ingår som en del av avsnittet ”försiktighetsåtgärder”
försiktighetsåtgärder
kardiovaskulära störningar
en ökad risk för stroke och DVT har rapporterats med östrogenbehandling. En ökad risk för PE, DVT, stroke och MI har rapporterats med östrogen plus progestinbehandling.
om något av dessa inträffar eller misstänks ska östrogen med eller utan progestinbehandling avbrytas omedelbart.
riskfaktorer för arteriell kärlsjukdom (till exempel hypertoni, diabetes mellitus, tobaksbruk, hyperkolesterolemi och fetma) och/eller venös tromboembolism (VTE) (till exempel personlig historia eller familjehistoria av VTE, fetma och systemiklupus erythematosus) bör hanteras på lämpligt sätt.
Stroke
i WHI östrogen-ensam substudie rapporterades en statistiskt signifikant ökad risk för stroke hos kvinnor 50 till 79 år som fick dagligen CE (0.625 mg) – enbart jämfört med kvinnor i samma åldersgrupp som fick placebo (45 mot 33 per 10 000 kvinnor-år). Ökningen i risk visades i år 1 och kvarstod . Om en stroke inträffar eller misstänks, bör östrogenbehandling avbrytas omedelbart.
Subgruppsanalyser av kvinnor i åldern 50 till 59 år tyder inte på någon ökad risk för stroke för de kvinnor som får CE (0,625 mg)aloneversus de som får placebo (18 mot 21 per 10 000 kvinnor-år).1
i substudien WHI estrogen plus progestin rapporterades en statistiskt signifikant ökad risk för stroke hos kvinnor i åldern 50 till 79 år som dagligen fick CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) jämfört med kvinnor i samma åldersgrupp som fick placebo (33 mot 25 per 10 000 kvinnor-år) . Ökningen i risk visades efter det första året och kvarstod.1 Om en stroke inträffar eller misstänks, bör östrogen plus progestinbehandling avbrytas omedelbart.
kranskärlssjukdom
i WHI östrogen-ensam substudie, ingen total effekt på kranskärlssjukdom (CHD) händelser (definierad som icke-dödlig hjärtinfarkt, tyst hjärtinfarkt, eller CHD död) rapporterades hos kvinnor som fick östrogen-ensam jämfört med placebo2 .
Subgruppsanalyser av kvinnor 50 till 59 år tyder på en statistiskt icke-signifikant minskning av CHD-händelser (CE ensam jämfört med placebo) hos kvinnor med mindre än 10 år sedan klimakteriet (8 mot 16 per 10 000 kvinnor-år).1
i substudien WHI estrogen plus progestin fanns en statistiskt icke-signifikant ökad risk för CHD-händelser rapporterade ikvinnor som fick dagligen CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) jämfört med kvinnor som fick placebo (41 mot 34 per 10 000 kvinnor-år).1 en ökning av relativ risk visades år 1, och en trend mot minskande relativ risk rapporterades år 2 genom 5 .
hos postmenopausala kvinnor med dokumenterad hjärtsjukdom (n=2 763, genomsnitt 66.7 års ålder ), i en kontrollerad klinisk studie av sekundär prevention av hjärt-kärlsjukdom (hjärt-och östrogen/Progestinersättningsstudie), visade behandling med daglig CE(0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) ingen kardiovaskulär fördel. Under en genomsnittlig uppföljning på 4, 1 år minskade behandling med CE plus MPA inte den totala frekvensen av CHD-händelser hos postmenopausala kvinnor med etablerad kranskärlssjukdom. Det fanns fler CHD-händelser i den CE plus MPA-behandlade gruppen än i placebogruppen år 1, men inte under de följande åren. Två tusen, tre hundra tjugo (2 321) kvinnor från den ursprungliga hers-rättegången gick med på att delta i en öppen förlängning av HERS, HERS II. genomsnittlig uppföljning i HERS II var ytterligare 2,7 år, totalt 6,8 år totalt. Andelen CHD-händelser var jämförbara bland kvinnor i CE plus mpa-gruppen och placebogruppen i HERS, HERS II och totalt sett.
venös tromboembolism
i WHI-östrogenbaserad substudie ökade risken för VTE (DVT och PE) för kvinnor som fick dagligen CE (0.625 mg)-enbart jämfört med placebo (30 mot 22 per 10 000 kvinnoår), även om endast den ökade risken för DVT nådde statistisk signifikans (23 mot 15 per 10 000 kvinnoår). Ökningen av VTE-risken visades under de första 2 åren3 . Om en VTE inträffar eller misstänks, bör östrogenbehandling avbrytas omedelbart.
i substudien WHI estrogen plus progestin rapporterades en statistiskt signifikant 2-faldig högre frekvens av VTE hos kvinnor som fick dagligen CE (0,625 mg) plus MPA (2.5 mg) jämfört med kvinnor som fick placebo (35 mot 17 per 10 000 kvinnor-år). Statistiskt signifikanta ökningar av risken för både DVT (26 Mot 13 per 10 000 kvinnoår) och PE (18 mot 8 per 10 000 kvinnoår) demonstrerades också. Ökningen av VTE-risken påvisades under det första året och kvarstående4 . Om en VTE inträffar eller misstänks, bör östrogen plus progestinbehandling avbrytas omedelbart.
om möjligt bör östrogener avbrytas minst 4 till 6 veckor före operation av den typ som är förknippad med ökad risk för tromboembolism eller under perioder med långvarig immobilisering.
maligna neoplasmer
endometriecancer
en ökad risk för endometriecancer har rapporterats vid användning av obestridd östrogenbehandling hos en kvinna med livmoder. Den rapporterade risken för endometriecancer bland icke-motsatta östrogenanvändare är cirka 2 till 12 gånger större än hos icke-användare och verkar beroende av behandlingens varaktighet och östrogendos. De flesta studier visar ingen signifikant ökad risk i samband med användning av östrogener under mindre än 1 år. Den största risken verkar vara förknippad med långvarig användning, med ökad risk på 15 till 24 gånger i 5 till 10 år eller mer och denna risk har visat sig kvarstå i minst 8 till 15 år efter att östrogenbehandling har avbrutits.
klinisk övervakning av alla kvinnor som använder östrogen-ensam eller östrogen plus progestinbehandling är viktigt. Adekvata diagnostiska åtgärder, inklusive riktad eller slumpmässig endometrieprovtagning när det anges, bör vidtas för att utesluta malignitet hos postmenopausala kvinnor med odiagnostiserad ihållande eller återkommande onormal könsblödning. Det finns inga bevis för att användningen av naturliga östrogener resulterar i en annan endometrial riskprofil än syntetiska östrogener med motsvarande östrogendos. Att tillsätta ett progestin till postmenopausal östrogenbehandling har visat sig minska risken för endometrial hyperplasi, vilket kan vara en föregångare till endometriecancer.
bröstcancer
den viktigaste randomiserade kliniska prövningen som ger information om bröstcancer hos östrogenanvändare är WHI-studien av daglig CE (0.625 mg)-ensam. I WHI östrogen-ensam substudie, efter en genomsnittlig uppföljning på 7,1 år, var daglig CE-ensam inte associerad med en ökad risk för invasiv bröstcancer 5 .
den viktigaste randomiserade kliniska prövningen som ger information om bröstcancer hos östrogen plus progestinanvändare är WHI-studien av daglig CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg). Efter en genomsnittlig uppföljning av 5.6 år rapporterade östrogen plus progestin substudie en ökad risk för invasiv bröstcancer hos kvinnor som tog dagligen CE plus MPA. I denna substudie rapporterades tidigare användning av östrogen-ensam eller östrogen plus progestinbehandling av 26 procent av kvinnorna. Den relativa risken för invasiv bröstcancer var 1,24, och den absoluta risken var 41 mot 33 fall per 10 000 kvinnor år, för CE plus MPA jämfört med placebo. Bland kvinnor som rapporterade tidigare användning av hormonbehandling, den relativa risken för invasiv bröstcancer var 1.86, och den absoluta risken var 46 mot 25 fall per 10 000 kvinnoår, för CE plus MPA jämfört med placebo. Bland kvinnor som inte rapporterade någon tidigare användning av hormonbehandling var den relativa risken för invasiv bröstcancer 1,09 och den absoluta risken var 40 mot 36 fall per 10 000 kvinnor år för CE plus MPA jämfört med placebo. I samma substudie var invasiva bröstcancer större, var mer troligtatt vara nodpositiv och diagnostiserades i ett mer avancerat stadium i gruppen CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) jämfört med placebogruppen. Metastatisk sjukdom var sällsynt, utan någon uppenbar skillnad mellan de två grupperna. Andra prognostiska faktorer såsom histologisk subtyp, grad och hormonreceptorstatus skilde sig inte mellan grupperna6 .
i överensstämmelse med WHI klinisk prövning, observationsstudier har också rapporterat en ökad risk för bröstcancer för östrogen plus progestinbehandling, och en mindre ökad risk för östrogen-ensam behandling, efter flera års användning. Risken ökade med användningstiden och tycktes återgå till baslinjen under cirka 5 år efter avslutad behandling (endast observationsstudierna har väsentliga data om risk efter avslutad behandling). Observationsstudier tyder också på att risken för bröstcancer var större och blev uppenbar tidigare med östrogen plus progestinbehandling jämfört med östrogen-ensam terapi. Dessa studier har emellertid inte generellt funnit signifikant variation i risken för bröstcancer bland olika östrogen plus progestinkombinationer, doser eller administreringsvägar.
användningen av östrogen-ensam och östrogen plus progestin har rapporterats resultera i en ökning av onormala mammogram som kräver ytterligare utvärdering.
alla kvinnor ska få årliga bröstundersökningar av en vårdgivare och utföra månatliga bröstsjälvundersökningar. Dessutom bör mammografiundersökningar schemaläggas baserat på patientens ålder, riskfaktorer och tidigare mammogramresultat.
äggstockscancer
Whi östrogen plus progestin substudie rapporterade en statistiskt icke-signifikant ökad risk för äggstockscancer. Efter en genomsnittlig uppföljning på 5,6 år var den relativa risken för äggstockscancer för CE plus MPA jämfört med placebo 1,58 . Den absoluta risken för CE plus MPA jämfört med placebo var 4 mot 3 fall per 10 000 kvinnor.7
en metaanalys av 17 prospektiva och 35 retrospektiva epidemiologiska studier visade att kvinnor som använde hormonbehandling för menopausala symtom hade en ökad risk för äggstockscancer. Den primära analysen, med hjälp av fallkontrolljämförelser, inkluderade 12 110 cancerfall från de 17 prospektiva studierna. De relativa riskerna i samband med nuvarande användning av hormonbehandling var 1.41 (95% konfidensintervall 1, 32 till 1, 50); det fanns ingen skillnad i riskuppskattningarna efter exponeringens varaktighet (mindre än 5 år mot mer än 5 års användning före cancerdiagnosen). Den relativa risken förknippad med kombinerad aktuell och ny användning (avbruten användning inom 5 år före cancerdiagnos) var 1,37 (95% CI 1, 271, 48) och den förhöjda risken var signifikant för både östrogen-ensam och östrogen plus progestinprodukter. Den exakta varaktigheten av användning av hormonbehandling i samband med en ökad risk för äggstockscancer är dock okänd.
sannolik demens
i WHIMS östrogen-ensam hjälpstudie av WHI randomiserades en befolkning på 2 947 hysterektomiserade kvinnor 65 till 79 år till daglig CE (0,625 mg)-ensam eller placebo.
efter en genomsnittlig uppföljning på 5, 2 år diagnostiserades 28 kvinnor i östrogengruppen och 19 kvinnor i placebogruppen med sannolik demens. Den relativa risken för sannolik demens för CE-ensam jämfört med placebo var 1,49 (95 procent ki, 0,83–2,66). Den absoluta risken för sannolik demens för CE-ensam jämfört med placebo var 37 mot 25 fall per 10 000 kvinnor8 .
i WHIMS estrogen plus progestin-tilläggsstudien randomiserades en befolkning på 4 532 postmenopausala kvinnor 65 till 79 år till daglig CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) eller placebo. Efter en genomsnittlig uppföljning på 4 år diagnostiserades 40 kvinnor i CE plus mpa-gruppen och 21 kvinnor i placebogruppen med sannolik demens. Den relativa risken för sannolik demens för CE plus MPA jämfört med placebo var 2,05 (95 procent ki, 1,21–3,48). Den absoluta risken för sannolik demens för CE plus MPA jämfört med placebo var 45 mot 22 fall per 10 000 kvinnor8 .
när data från de två populationerna i WHIMS estrogen-alone och östrogen plus progestin–tilläggsstudier poolades som planerat i WHIMS-protokollet var den rapporterade totala relativa risken för sannolik demens 1.76 (95 procent CI, 1.19-2.60). Eftersom båda hjälpstudierna genomfördes på kvinnor 65 till 79 år är det okänt om dessa fynd gäller yngre postmenopausala kvinnor8 .
gallblåsersjukdom
en 2-till 4-faldig ökning av risken för gallblåsersjukdom som kräver kirurgi hos postmenopausala kvinnor som får östrogener har rapporterats.
hyperkalcemi
Östrogenadministration kan leda till svår hyperkalcemi hos kvinnor med bröstcancer och benmetastaser. Om hyperkalcemi uppstår bör användningen av läkemedlet stoppas och lämpliga åtgärder vidtas för att minska serumkalciumnivån.
visuella avvikelser
Retinal vaskulär trombos har rapporterats hos patienter som får östrogener. Avbryt medicinen i avvaktan på undersökning om det plötsligt uppstår partiell eller fullständig synförlust eller plötsligt uppkomsten av proptos, diplopi eller migrän. Om undersökning avslöjar papilledemaeller retinala vaskulära lesioner, bör östrogener avbrytas permanent.
tillägg av ett Progestin när en kvinna inte har haft en hysterektomi
studier av tillsats av ett progestin i 10 eller flera dagar av en cykel av östrogenadministrering, eller dagligen med östrogen i en kontinuerlig behandling, har rapporterat en sänkt förekomst av endometrial hyperplasi än vad som skulle induceras genom östrogenbehandling ensam. Endometrial hyperplasi kan vara en föregångare till endometrial cancer.
det finns emellertid möjliga risker som kan vara förknippade med användning av progestiner med östrogener jämfört med östrogen-ensamma regimer. Dessa inkluderar en ökad risk för bröstcancer.
förhöjt blodtryck
i ett litet antal fallrapporter har betydande blodtrycksökningar tillskrivits idiosynkratiska reaktioner på östrogener. I en stor, randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie sågs inte en generaliserad effekt av östrogener på blodtrycket.
hypertriglyceridemi
hos kvinnor med befintlig hypertriglyceridemi kan östrogenbehandling associeras med förhöjningar av plasmatriglycerider som leder till pankreatit. Överväg att avbryta behandlingen om pankreatit uppstår.
nedsatt leverfunktion och/eller tidigare historia av kolestatisk gulsot
östrogener kan metaboliseras dåligt hos patienter med nedsatt leverfunktion. För kvinnor med en historia av kolestatisk gulsot i samband med tidigare östrogenanvändning eller med graviditet, bör försiktighet utövas, och vid återfall bör läkemedlet avbrytas.
hypotyreos
Östrogenadministrering leder till ökade nivåer av sköldkörtelbindande globulin (TBG). Kvinnor med normal sköldkörtelfunktion kan kompensera för den ökade TBG genom att göra mer sköldkörtelhormon, vilket bibehåller fria T4-och T3-serumkoncentrationer i det normala intervallet. Kvinnor som är beroende av sköldkörtelhormonersättningsterapi som också får östrogener kan kräva ökade doser av deras sköldkörtelersättningsterapi. Dessa kvinnor bör ha sin sköldkörtelfunktion övervakas för att bibehålla sina fria sköldkörtelhormonnivåer i ett acceptabelt intervall.
vätskeretention
östrogener kan orsaka viss grad av vätskeretention. Kvinnor med tillstånd som kan påverkas av denna faktor, såsom hjärt-eller nedsatt njurfunktion, motiverar noggrann observation när östrogen ensam föreskrivs.
hypokalcemi
östrogenbehandling bör användas med försiktighet hos kvinnor med hypoparathyroidism eftersom östrogeninducerad hypokalcemi kan uppstå.
förvärring av endometrios
fall av malign transformation av kvarvarande endometrieimplantat har rapporterats hos kvinnor som behandlats efter hysterektomi med östrogen-ensam behandling. För kvinnor som är kända för att ha kvarvarande endometrios efter hysterektomi bör tillsats av progestin övervägas.
ärftligt angioödem
exogena östrogener kan förvärra symtomen på angioödem hos kvinnor med ärftligt angioödem.
förvärring av andra tillstånd
östrogenbehandling kan orsaka förvärring av astma, diabetes mellitus, epilepsi, migrän, porfyri, systemisk lupus erythematosus och leverhemangiom och bör användas med försiktighet hos kvinnor med dessa tillstånd.
ljuskänslighet
effekterna av direkt solexponering på applikationsställen för Divigel har inte utvärderats i kliniska prövningar.
applicering av solskyddsmedel och topiska lösningar
studier utförda med andra godkända topiska östrogengelprodukter har visat att solskyddsmedel har potential att ändra den systemiska exponeringen av topiskt applicerade östrogengeler.
effekten av solskyddsmedel och andra topiska lotioner på den systemiska exponeringen av Divigel har inte utvärderats i kliniska prövningar.
Brandfarlighet Hos Alkoholbaserade Geler
Alkoholbaserade Geler Är Brandfarliga.
Undvik eld, låga eller rökning tills gelen har torkat.
ocklusion av området där den aktuella läkemedelsprodukten appliceras med kläder eller andra hinder rekommenderas inte förrän gelen är helt torkad.
Potential för Östradiolöverföring och effekter av tvättning
det finns en potential för läkemedelsöverföring från en individ till en annan efter fysisk kontakt med Divigel appliceringsställen. I en studie för att utvärdera överförbarhet till män från sina kvinnliga kontakter var det en viss höjning av östradiolnivåerna över baslinjen hos manliga försökspersoner; graden av överförbarhet i denna studie var dock inte avgörande. Patienter rekommenderas att undvika hudkontakt med andra ämnen tills gelen är helt torkad. Appliceringsstället bör täckas (klädd) efter torkning.
tvättning av appliceringsstället med tvål och vatten 1 timme efter applicering resulterade i en 30 till 38 procent minskning av den genomsnittliga totala 24-timmarsexponeringen för östradiol. Därför bör patienter avstå från att tvätta applikationsstället i minst en timme efter appliceringen.
laboratorietester
Serumfollikelstimulerande hormon (FSH) och östradiolnivåer har inte visat sig vara användbara vid hantering av måttliga till svåra vasomotoriska symtom.
läkemedels-Laboratorietestinteraktioner
accelererad protrombintid, partiell tromboplastintid och trombocytaggregationstid; ökat antal blodplättar; ökade faktorer II, VII antigen, VIII antigen, VIII koaguleringsaktivitet, IX, X, XII, VII-X-komplex, II-VII – X-komplex och beta-tromboglobulin; minskade nivåer av anti-faktor Xa och antitrombin III, minskad antitrombin III-aktivitet; ökade nivåer av fibrinogen och fibrinogenaktivitet; ökat plasminogenantigen och aktivitet.
ökade nivåer av sköldkörtelbindande globulin (TBG) som leder till ökade cirkulerande totala sköldkörtelhormonnivåer, mätt med proteinbundet jod (PBI), T4-nivåer (per kolonn eller radioimmunoassay) eller T3-nivåer genom radioimmunoassay. T3-hartsupptagningen minskar, vilket återspeglar den förhöjda TBG. Fria T4-och fria T3-koncentrationer är oförändrade. Kvinnor på sköldkörtelersättningsterapi kan kräva högre doser av sköldkörtelhormon.
andra bindande proteiner kan vara förhöjda i serum, till exempel kortikosteroidbindande globulin (CBG), könshormonbindande globulin (SHBG), vilket leder till ökade totala cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. Fria hormonkoncentrationer, såsom testosteron och östradiol, kan minskas. Andra plasmaproteiner kan ökas (angiotensinogen/reninsubstrat, alfa-lantitrypsin,ceruloplasmin).
ökade plasmakoncentrationer med hög densitet lipoprotein (HDL) och HDL2-kolesterolsubfraktionskoncentrationer, minskad lågdensitetslipoprotein (LDL) kolesterolkoncentration, ökade triglyceridnivåer.
nedsatt glukostolerans.
Patientrådgivningsinformation
råda patienten att läsa FDA-godkänd patientmärkning (patientinformation och bruksanvisning).
Vaginal blödning
informera postmenopausala kvinnor om vikten av att rapportera vaginal blödning till sin vårdgivare så snart som möjligt .
möjliga allvarliga biverkningar med östrogen-ensam behandling
informera postmenopausala kvinnor om möjliga allvarliga biverkningar av östrogen-ensam behandling inklusive hjärt-kärlsjukdomar, maligna neoplasmer och sannolik demens .
möjliga mindre allvarliga men vanligare biverkningar med östrogenbehandling
informera postmenopausala kvinnor om möjliga mindre allvarliga men vanliga biverkningar av östrogenbehandling som metrorragi, ömhet i brösten, vaginal mykos, nasofaryngit och övre luftvägsinfektion.
icke-klinisk toxikologi
karcinogenes, mutagenes, nedsatt fertilitet
långvarig kontinuerlig administrering av naturliga och syntetiska östrogener hos vissa djurarter ökar frekvensen av karcinom i bröst, livmoder, livmoderhals, vagina, testikel och lever.
användning i specifika populationer
graviditet
Risköversikt
Divigel är inte indicerat för användning under graviditet. Det finns inga data för användning av Divigel hos gravida kvinnor; epidemiologiska studier och metaanalyser har emellertid inte funnit en ökad risk för genitala eller icke-medfödda fosterskador (inklusive hjärtanomalier och defekter i extremiteterna) efter exponering för kombinerade hormonella preventivmedel (östrogen och progestiner) före befruktning eller under tidig graviditet.
amning
Risköversikt
Divigel är inte indicerat för användning hos kvinnor med reproduktionspotential. Östrogener finns i bröstmjölk och kan minska mjölkproduktionen hos ammande kvinnor. Denna minskning kan inträffa när som helst men är mindre sannolikt att inträffa när amningen är väletablerad.
pediatrisk användning
Divigel är inte indicerat för barn. Kliniska studier har inte utförts i den pediatriska populationen.
geriatrisk användning
det har inte funnits tillräckligt många geriatriska kvinnor som är involverade i studier som använder Divigel för att avgöra om de över 65 år skiljer sig från yngre försökspersoner i deras svar på Divigel.
Women ’ s Health Initiative Studies
i WHI östrogen-ensam substudie (daglig CE-ensam kontra placebo) var det en högre relativ risk för stroke hos kvinnor över 65 år .
i substudien WHI estrogen plus progestin (daily CE plus MPA kontra placebo) var det en högre relativ risk för icke-dödlig stroke och invasiv bröstcancer hos kvinnor över 65 år .
Women ’ s Health Initiative Memory Study
i WHIMS tillhörande studier av postmenopausala kvinnor 65 till 79 år var det en ökad risk att utveckla sannolik demens hos kvinnor som fick östrogen-ensam eller östrogen plus progestin jämfört med placebo .
eftersom båda hjälpstudierna genomfördes på kvinnor i åldern 65 till 79 år är det okänt om dessa fynd gäller yngre postmenopausala kvinnor8 .
1. Rossouw JE, et al. Postmenopausal hormonbehandling och Risk för hjärt-kärlsjukdom efter ålder och år sedan klimakteriet. JAMA.2007;297:1465–1477.
2. Hsia J, et al. Konjugerade hästöstrogener och kranskärlssjukdom. Arch Int Med. 2006;166:357–365.
3. Curb JD, et al. Venös trombos och konjugerad häst östrogen hos kvinnor utan livmoder.Arch Int Med. 2006;166:772–780.
4. Cushman M, et al. Östrogen Plus Progestin och Risk för venös trombos. JAMA. 2004;292:1573–1580.
5. Stefanick ML, et al. Effekter av konjugerade hästöstrogener på bröstcancer och mammografiscreening hos postmenopausala kvinnor med hysterektomi. JAMA. 2006;295:1647–1657.
6. Chlebowski RT, et al. Påverkan av östrogen Plus Progestin på bröstcancer och mammografi hos friska postmenopausala kvinnor. JAMA. 2003;289:3234–3253.
7. Anderson GL, et al. Effekter av östrogen Plus Progestin på gynekologiska cancerformer och tillhörande diagnostiska förfaranden. JAMA. 2003;290:1739–1748.
8. Shumaker SA, et al. Konjugerade hästöstrogener och förekomst av sannolik demens och Mild kognitiv försämring hos postmenopausala kvinnor. JAMA. 2004;291:2947–2958.