Abstrakt
hemorragisk kronisk strålningsproktopati (CRP) är en vanlig komplikation efter bäckenstrålbehandling hos patienter med prostata eller gynekologisk cancer. Denna systematiska granskning genomfördes för att utvärdera effekten och säkerheten av argonplasmakoagulation (APC) vid behandling av hemorragisk CRP. Databaserna för PubMed, Embase och Cochrane Library sökte efter relaterade studier från början till juli 2017. Slutligen identifierades 33 studier med totalt 821 hemorragiska CRP-patienter. Efter APC-behandling ökade hemoglobinnivåerna från 7,7-13,4 g/L till 11-14 g/L (inklusive 15 studier). Alla () studier rapporterade en effektiv frekvens vid rektal blödning, bland vilka fem studier hade en hastighet på 100%. Kortvariga komplikationer rapporterades i 31 studier, medan långsiktiga komplikationer i 33 studier och ingen komplikation i 11 studier. När det gäller de allvarliga komplikationerna rapporterades perforering av 2 av 33 studier, och incidenserna var 3,3% (1/30) respektive 3,7% (1/27). När det gäller APC-inställning hade argongasflödeshastigheten (median 1,5 L/min) och elkraft (median 50 W) ingen signifikant inverkan på komplikationer och hemostas. Sammanfattningsvis indikerade aktuell litteratur att APC-terapi var en effektiv och säker strategi för hemorragisk CRP, och storskaliga prospektiva studier behövs för att motivera vår studie.
1. Inledning
hemorragisk kronisk strålningsproktopati (CRP) är en vanlig komplikation efter strålbehandling av bäcken. Det hade en förekomst av 5% till 15% hos patienter med bäckencancer inom 6 månader efter strålbehandling . Flera faktorer var involverade i patogenesen av hemorragisk CRP, som slemhinneskada, mikrovaskulär skada med vävnadsischemi och telangiectasier . Oral eller enema behandling med salicylater, kortikosteroider och sukralfat hade vanligtvis en begränsad fördel. Dessutom rekommenderades inte kirurgi för en hög förekomst av sjuklighet . Emellertid rapporterades hyperbarisk syrebehandling (het) och formalinapplikation vara effektiv vid strålningsproktit . Som en enkel metod för att förstöra telangiektasier orsakade av strålbehandling rapporterades argonplasmakoagulation (APC) ha en bättre effekt än formalin vid behandling av hemorragisk CRP (79% mot 27%). Alvaro et al. fann också att APC-terapi hade ett signifikant bättre svar än hyperbar syrebehandling för att minska blodtransfusion och vävnadstoxicitet, även om båda behandlingarna inte visade någon signifikant skillnad i att lösa rektal blödning. Trots detta rapporterade flera studier fortfarande en hög förekomst av upp till 20% i APC-associerade komplikationer, såsom sår, perforeringar, strikturer och fistlar . Dessutom, Sato et al. fann att lämpliga APC-inställningar (t .ex. elkraft, applikationstid och argonflöde) kan minska skadorna på djupare vävnader, vilket minskar förekomsten av komplikationer. Dess effektivitet och säkerhet bedömdes emellertid inte tydligt i tidigare studier. Därför genomförde vi en systematisk granskning för att utvärdera effekten och säkerheten hos APC vid behandling av hemorragisk CRP.
2. Metoder
2.1. Medicinsk litteratursökning
databaserna för PubMed, Embase och Cochrane Library sökte efter relevanta studier från början till juli 2017, med hjälp av nyckelorden inklusive ”strålnings proctopathy” eller (”strålning” och ”proctopathy” ) eller ”strålning proctopathy” eller (”strålning” och”proctit”) eller (”strålning” och”proctit”) eller (”strålning proctit”) och (”argon plasma koagulationsterapi” eller (”argon plasma koagulation” och ”terapi”) eller”argon plasma koagulationsterapi”) eller (”APC-terapi”) eller (”APC-Terapi”). Det fanns ingen språkbegränsning för litteratursökning.
2.2. Urvalskriterier och uteslutningskriterier
alla studier granskades oberoende av två utredare. Studier inkluderades om följande kriterier uppfylldes: (i) inklusive patienter med bäckencancer och efterföljande strålbehandling, (ii) diagnostiserad som hemorragisk CRP och (iii) utvärderade effekten och säkerheten för APC. Uteslutningskriterierna var följande: recensioner, fallrapporter, djurstudier och studier utan fulltext eller tillräckliga data.
2.3. Datautvinning och kvalitetsbedömning
följande information extraherades från varje inkluderad studie: författare, publiceringsår, område, studiedesign, antal fall, ålder, kön, cancertyp, uppföljningstid, argongasflödeshastighet och elektrisk effekt av APC, antal rektal blödning upphörande (NRBC), hemoglobin (LHb) nivåer och kortvariga och långsiktiga komplikationer. Kvaliteten på inkluderade studier bedömdes med hjälp av en justerad version av Newcastle-Ottawa-skalan, som innehöll ett kohortval på APC-administration och dess representativitet, fastställande av APC-exponering och bevis för att det inte fanns någon tidigare exponering för APC, resultat, livslängdsuppföljning (minst 6 veckor) och bias på grund av bortfall eller ofullständig uppföljning .
2.4. Statistisk analys
effekten av APC-terapi utvärderades enligt graden av förbättring av rektal blödning och hemoglobin, medan säkerheten bedömdes baserat på förekomsten av komplikationer, som kategoriserades som kort sikt (t.ex. brådskande, diarre, inkontinens, feber, anal-eller buksmärta och perforering) och lång sikt (t. ex. stenos/strikturer, rektala sår, återfall av rektal blödning och fistel). När det gäller APC-inställningar inkluderades elkraft, argongasflöde och koagulationstid analys. Studier med en poäng på 5 i 5 betraktades som hög kvalitet, med 3-4 för måttlig kvalitet. Skillnader i bedömningar löstes genom diskussion.
3. Resultat
3.1. Studieegenskaper
av de 167 papper som identifierades vid den första sökningen, efter att ha tagit bort dubbletter och uteslutning av irrelevanta studier, kommentarer, fallrapporter och recensioner, valdes 37 studier för granskning av hela texten. Ytterligare 4 studier uteslöts på grund av frånvaron av vissa intresserade resultat inklusive upphörande av rektal blödning, förbättring av hemoglobin och kortvariga och långvariga komplikationer, och 33 studier inkluderades i den slutliga översynen (Figur 1). Alla inkluderade studier inklusive prospektiva () och retrospektiva () okontrollerade kohortstudier och 4 icke-randomiserade kontrollstudier genomfördes vid ett enda akademiskt centrum. Den genomsnittliga uppföljningstiden var 28 månader (1 månad till 170 månader) (Tabell 1). Alla patienter med kronisk strålningsproktit kännetecknades av rektal blödning, som kallades hemorragisk CRP.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Effekt av APC
förbättringarna i rektal blödning och hemoglobin betraktades som effekt av APC-behandling, vilket observerades hos 821 respektive 383 patienter. 15 studier rapporterade förbättring av hemoglobin efter APC-administrering. Tabell 2 visar att efter APC–behandling förbättrades medelvärdet av hemoglobinnivåer från 7,7-13,4 g/L till 11-14 g/L. 33 studier dokumenterade upphörande av rektal blödning, vilket framgår av Tabell 2, varav 5 hade en 100% hemostashastighet . Dessutom, i den största studien, Sato et al. rapporterade att under en genomsnittlig uppföljning av 34.6 månader hade 4 patienter (6, 3%) mindre återkommande rektal blödning och 60 (93, 8%) förblev i remission. () (Tabell 2).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. Säkerhet för APC
APC-associerade kort-och långsiktiga komplikationer visades i tabell 3. Kortvariga komplikationer rapporterades i 31 studier, medan långsiktiga komplikationer i 33 studier och ingen komplikation i 11 studier. Förekomsten av komplikationer var 0-63, 6%. Speciellt i en studie från Venkatesh och Ramanujam, USA, fanns det ingen komplikation bland 40 patienter efter APC-behandling , eftersom laget hade erfarenhet. De vanligaste procedurrelaterade kortvariga komplikationer som rapporterades var anal eller rektal smärta med eller utan tenesmus, vilket troligen inträffade efter behandling nära dentatlinjen. Uppblåsthet i buken, kräkningar, adynamisk ileus, vagala symtom, kramper, inkontinens, feber och kolonexplosion rapporterades också. Nekros av den nedre delen av ändtarmen rapporterades i en studie . Den allvarliga komplikationen av perforering rapporterades i 2-serien , vars incidens var 3,7% (1/27) respektive 3,3% (1/30). Ben-Soussan et al. rapporterade att en patient hade, under APC, kolon explosion som omedelbart ledde till en perforering . Patienten behövde kirurgisk behandling och gjorde en fullständig återhämtning om 2 veckor. Samtidigt nämnde Ben att förekomsten av tarmexplosion var högre efter lokal beredning jämfört med oral reparation (). Enema förberedelse med ihållande fast avföring ovanför de koagulerade lesionerna bidrog till den största risken för perforering. Canard et al. rapporterade också 1 perforering . Men vi kunde inte få detaljerad information om behandling av perforering och prognos för patienten från deras studie. Grund et al. rapporterade 1600 applikationer av APC för en mängd olika indikationer i övre och nedre mag-tarmkanalen och rapporterade en perforeringshastighet på 0,31% .
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
rektala sår, stenos och återfall av rektal blödning var vanliga långvariga komplikationer efter APC-behandling. Chruscielewska-Kiliszek et al. rapporterade rektala sår i 35 (56.5%) av 62 patienter , en incidens som var relativt hög jämfört med den rapporterade totala frekvensen på cirka 3, 3% (1 / 30) -21, 4% (tabell 3) i andra serier. Rektala sår som utvecklas under APC kan betraktas som en följd av termisk skada på redan skadad och vaskulärt komprometterad vävnad som därmed var mer ömtålig och hade sämre läkning . Det faktum att rektala sår inte var kliniskt besvärande innebar att de inte bör betraktas som en absolut kontraindikation för APC och inte heller behöver de nödvändigtvis någon ytterligare endoskopisk uppföljning . Förekomsten av stenos jämfört med rektalt sår var mindre vanligt. Förekomsten av rektal stenos varierade mellan olika studier, många studier som beskriver ingen förekomst av rektal striktur medan få studier rapporterar sådan komplikation i 2% (1/49) -13.3% (2/15) . Med tanke på det faktum att de flesta rektala strikturerna var asymptomatiska var deras verkliga förekomst svår att uppskatta och teoretiskt skulle vara högre än vad som rapporterats av flera studier. Återfallsfrekvensen för rektal blödning varierade från 2,1% (1/48) till 6,3% (1/16) . Patienter på antikoagulantia eller aspirin var mer benägna att återfalla. Kaassis et al. rapporterade att patienter som fick antikoagulationsbehandling krävde fler APC-sessioner men också kunde uppnå en motsvarande terapeutisk effekt som de som inte var på antikoagulation .
3.4. Argument för APC-inställning
genom att granska relativa litteraturer insåg vi att olika studier hade olika valfria APC-inställningar. Denna systematiska granskning visade argument för APC-inställningar i 32 försök (Tabell 1). Den elektriska effektinställningen varierade från 25 till 80 W (median 50 W), med en argonflöde från 0,6 till 3,0 L/min (median 1,5 L/min). Av 10 försök som rapporterade register över koagulationstid gav endast en försök kort det specifika antalet koagulationstid. Koagulationstiden var från 0,5 s till 3 s. bland de inkluderade studier som observerade förekomsten av komplikationer, oavsett intervallet för elektrisk effektinställning (30-50 W mot 50-80 W), hade motsvarande komplikationshastighet ingen skillnad (0-58, 1% mot 0-63, 6%). Även med samma effekt (60 W) och flödeshastigheten > 1,5 L/min rapporterade 4-serien komplikationer i 0%, 35,7%, 0% och 13,3% . Dessutom fanns det inga enhetliga inställningar av APC i 5-serien som rapporterade 100% hemostashastighet. Därför verkade APC-Inställningar vara okorrelerade med förekomsten av komplikationer i vår studie.
3.5. Kvalitetsbedömning
kvalitetsbedömningen av studier med NOS visas i Tabell 4. Kvaliteterna av studier ansågs vara höga för 31 studier och måttliga för 2 studier.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
1: representativitet hos den exponerade kohorten; 2: Fastställande av APC-exponering; 3: demonstration att resultatet av intresse inte var närvarande vid studiens början; 4: bedömning av resultat; 5: var uppföljning tillräckligt lång för att resultaten skulle inträffa; 6: tillräcklighet för uppföljning av kohorter. Asterisk () indikerade en poäng och bindestreck (-) indikerade noll poäng.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Diskussion
kronisk strålningsproktopati hade en incidens på 5% -15% hos patienter med bäckenstrålbehandling, och rektal blödning var den vanligaste komplikationen. Strålningsskada på rektalväggen blev uppenbar som utplånande endarterit med sekundär vävnadskemisk och utveckling av neovaskulära slemhinneskador. Dessa kan blöda på ett försenat sätt och olika mängder: från lite sporadisk spotting som leder, ibland till kronisk anemi, till episoder av svår rektal blödning .
APC är en nontouch elektrokoaguleringsteknik där högfrekvent växelström kan levereras till målskadan med joniserad gas. Det begränsade djupet av koagulering (0,5–3 mm) förklarade den låga risken för perforering, stenos och fistulisering. Till skillnad från traditionella bipolära enheter kan APC appliceras axiellt och radiellt, vilket möjliggör tangentiell koagulering av lesioner runt rektala böjningar utan signifikant minskning av effektiviteten. Dessutom är APC-generatorn mobil och kan användas snabbt när som helst . Således är APC en väletablerad behandling för olika tillstånd, såsom oozing blödning från angiodysplastiska lesioner eller polypektomiställen.
vår studie bekräftade först att APC var en effektiv och säker terapi vid endoskopiskt behandling av hemorragisk CRP. APC-terapi hade en hög framgångsgrad för hemostas och låg förekomst av komplikationer, vilket kan bidra till att förbättra hemoglobinnivåerna. Vidare kunde APC-terapi utföras på poliklinikerna eftersom ingen sedering eller analgesi krävdes under proceduren . Sedering med midazolam, fentanyl eller propofol administrerades för att minimera obehaget orsakat av lesionerna nära dentatlinjen eller gasformig distension i ändtarmen .
flera studier rapporterade att alla patienter hade en minskning av transfusionskrav och en förbättring av anemi . Median lägsta hemoglobinnivåer var 9,6 g/dL (intervall 5,1–14,1) före APC och medianförbättringen av hemoglobinnivåer efter behandling var 2,05 g / dL (intervall 0,5–5,1) i en studie av Hortelano et al. . När det gäller säkerhet rapporterade mer än tio studier ingen komplikation under uppföljningen . Flera studier rapporterade emellertid en låg förekomst av komplikationer, inklusive rektal eller anal Smärta, återkommande blödning, rektal sårbildning och anal eller rektal strikturer. Rektal smärta inträffade vanligtvis nära dentatlinjen efter APC-behandling . Det kan lösas spontant inom några dagar eller med vanliga analgetika . Återkommande rektal blödning var mest sannolikt att hända när patienter var på antikoagulantia eller aspirin, och det kunde också behandlas framgångsrikt efter ytterligare APC-behandling. Även om rektalt sår och stenos var vanliga långsiktiga komplikationer, var de i allmänhet asymptomatiska och krävde ingen ytterligare endoskopisk uppföljning. I denna systematiska granskning rapporterades nekros av den nedre delen av ändtarmen i endast en studie . 2 studier rapporterade perforering efter APC med låg incidens. Ben et al. rapporterade att en patient fick en kolonexplosion komplicerad av perforering som behövde akut operation. Patofysiologin för kolonexplosionen förblev oklar, men en ansamling av kolongas (väte och metan) vid potentiellt explosiva koncentrationer kan vara orsaken, särskilt närvaron av avföring ovanför lesionerna.
det optimala antalet behandlingssessioner var fortfarande okänt. APC tillämpades traditionellt inte i en behandlingssession, särskilt hos patienter med allvarliga sjukdomar. För terapeutisk framgång varierade medianantalet sessioner per patient från 1 till 3,7. Swan et al. dokumenterade att det var en signifikant förbättring av rektal blödning bland 68% av patienterna efter den första sessionen och 96% efter två sessioner. Karamanolis et al. rapporterade att APC med 2 sessioner kunde lösa rektal blödning helt hos 89,3% (50/56) patienter. Enligt denna systematiska granskning var medelvärdet för APC-sessioner 1,9.
när det gäller APC-inställningen fanns det fortfarande ingen konsensus för de optimala APC-inställningarna (effekt och gasflöde) för framgångsrik och säker koagulering. Sato et al. rapporterade att den ideala koagulationstiden var 2 sekunder från ett ex vivo-experiment på svinrektal slemhinna. Weiner et al. fann också effekten av koagulationstid på koagulationszonens djup och diameter och rapporterade att när koagulationstid och elektrisk effekt ökar, vid större elektrisk effekt (>75 W) och/eller längre koagulationstid (>3 s), bildandet av kratrar och artificiella klyftor i submukosa och perforering ökar. Eftersom data om koagulationstid inte var tillgängliga i inkluderade studier kunde vi inte göra en analys som kunde förklara effekten av koagulationstid på djupet. Sammanfattningsvis varierade koagulationstiden från 0,5 s till 3 s i vår studie. Canard et al. rapporterade att lägre effektinställningar prenumererade på en lägre komplikationsgrad och minskat antal behandlingssessioner som krävs för fullständig koagulering, med nästan alla komplikationer som inträffade vid effektinställningar över 45 W . Vi trodde generellt att lägre effektinställningar orsakade mindre skada, medan APC-inställningar i denna systematiska granskning inte verkade ha någon inverkan på komplikationer.
vi tänkte vidare studera skillnaden mellan ICC-systemet (t.ex. första generationens APC) och andra generationens APC. Tyvärr använde alla försök som ingår ICC-systemet med parameterinställningar som skilde sig tydligt från andra generationens APC. Jämfört med ICC-systemet erbjöd andra generationens APC en bredare bandbredd av parametrar inklusive olika APC-lägen och en rad effektinställningar från 1 till 120 W. Olika APC-lägen verkade vara säkra och effektiva vid olika gastrointestinala tillstånd .
annat än APC, salicylater, kortikosteroider, sukralfat och kortkedjiga fettsyra lavemang har använts med begränsad framgång, men hyperbar syrebehandling (het) och formalinapplikation visade sig vara effektiv vid strålningsproktit .
mekanismen för HOT vid behandling av strålningsvävnadsskada var induktionen av neovaskularisering som kunde vända vävnadshypoxi. Makrofager som svarar på syregradienten mellan de skadade hypoxiska cellerna och den omgivande normala vävnaden medierade stimulansen för angiogenes . Tahir et al. rapporterade en 95% effekt av HOT för hemorragisk CRP, där ungefär hälften av fallen hade ett varaktigt stort svar. Vissa patienter upplevde till och med symptomlindring som varade så länge som sju år. Men innan de samtycker till HOT, bör patienterna överväga dessa faktorer: (1) tryck inuti den hyperbariska kammaren kan skada mitt-och innerörat, näsbihålor, lungor och tänder hos både vuxna och barn. (2) vissa människor upplevde klaustrofobi inuti kammaren. (3) terapin kan påverka dina ögon, till exempel genom att främja närsynthet eller katarakttillväxt. (4) diabetiker bör kontrollera sina nivåer före och efter behandlingen, eftersom hyperbar syrebehandling påverkar blodsockernivån. (5) kostnaden för het var tillräckligt hög och den var inte allmänt tillämplig. Det fanns ingen enhetlighet i metoderna för heta. Även om det kunde uppfattas från studierna att hett var användbart vid eldfast strålningsproktit, var det markant variation mellan studierna . Det rapporterade antalet heta sessioner för en framgångsrik behandling varierar från 12 till 90. Nyligen, en dubbelblind, skamstyrd, fas-3 randomiserad studie utförd av Glover et al. rapporterade att det inte fanns någon signifikant skillnad mellan APC och HOT vid rektal blödning. O. C. rapporterade att APC och HOT var likartade vid behandling av rektal blödning, medan svarsfrekvensen var högre och snabbare i APC-gruppen .
Formalin var en blandning av metanol och formaldehyd som kovalent binds till proteiner och orsakar cellnekros. Det fungerade som ett hemostatiskt medel som orsakade kemisk cauterization för att kontrollera blödning från telangiektatiska slemhinnor och submukosala kärl. 1986, Rubinstein et al. var de första som använde formalin för en hemorragisk CRP-patient för att få ett bra svar . Mest använda 4% utspädd formalin appliceras på rektum slemhinnan antingen genom direkt applicering av formalin-indränkt gasväv eller genom att ”ingjuta” lösningen i enstaka eller flera alikvoter ner operationskanalen hos ett koloskop. Guo et al. i deras randomiserade studie som slumpmässigt delade 122 patienter i 4% eller 10% formalinansökan visade att 10% formalin var associerad med komplikationer och 4% formalin bör vara valet för behandling av hemorragisk CRP . Alfadhli et al. jämförde effekten av formalininstillationsterapi med APC-Terapi och fann att APC visade en bättre effekt (78, 5% mot 27%). Ändå, studien av Yeoh et al. fann att det inte fanns någon statistisk skillnad mellan APC-gruppen och formalingruppen (94% respektive 100%). Det var värt att notera att i formalinbehandling genomgick 18% av patienterna tarmsträngning och 21% med fekal inkontinens . Därför kan formalin vara lämpligt för patienter med proktit och refraktoritet mot andra endoskopiterapier, som argonplasmakoagulation, snarare än en upfront-strategi.
alla randomiserade kontrollstudier på APC vid behandling av hemorragisk CRP kunde inte vara tillgängliga, vilket hade de underliggande metodologiska begränsningarna i denna systematiska granskning. Dessutom var individuella patientdata (IPD) från berättigade försök på APC inte tillgängliga eftersom det kanske inte är möjligt att kontakta de ursprungliga försöksförfattarna eller författarna kanske inte är villiga att dela rådata. Dessutom inkluderade vi flera försök som publicerades tidigt.
Sammanfattningsvis är APC en säker och effektiv metod för behandling av hemorragisk CRP. Ytterligare bevis från randomiserade kontrollerade studier och jämförande studier krävs för att bekräfta rollen för APC-och APC-inställningar, och APC bör betraktas som en förstahandsbehandling för hemorragisk CRP.
intressekonflikter
författarna förklarade inga intressekonflikter i detta arbete.
författarnas bidrag
Yanan Peng och Jing Liu utformade och utformade experimenten. Yanan Peng, Juerong Feng, Haizhou Wang, Shilin Fang och Fan Wang analyserade data. Juerong Feng, Ying Chang, Meng Zhang och Qiu Zhao bidrog med reagens/material / analysverktyg. Yanan Peng, Haizhou Wang, Meng Zhang och Jing Liu skrev tidningen. Yanan Peng, Shilin Fang, Xianyan Shi och Jing Liu samlade viktig bakgrundsinformation och förvärvade uppgifterna. Alla författare godkände den slutliga versionen av detta dokument. Yanan Peng och Haizhou Wang bidrog lika till detta arbete.
bekräftelser
detta arbete stöddes av medel från National Natural Science Foundation of China (Jing Liu, Grant no. 81472735), Wuhan Science and Technology Bureau (Jing Liu), Wuhan City Health and Family Planning Commission, Wuhan University (Jing Liu) och National Natural Science Fund no. 81472033.