Eloxatin

biverkningar

följande allvarliga biverkningar diskuteras istörre detalj i andra delar av etiketten:

• anafylaxi och allergiska reaktioner
• neuropati
• allvarlig neutropeni
• pulmonell toxicitet
• levertoxicitet
• kardiovaskulär toxicitet
• rabdomyolys

erfarenhet av kliniska prövningar

eftersom kliniska prövningar utförs under vitt skilda förhållanden kan biverkningsfrekvenser som observerats i de kliniska prövningarna av Adrug inte direkt jämföras med frekvensen i de kliniska prövningarna av ett annat läkemedel och kanske inte återspeglar den frekvens som observerats i praktiken.

fler än 1100 patienter med stadium II eller III koloncancer och mer än 4000 patienter med avancerad kolorektal cancer har behandlats i kliniska studier med ELOXATIN. De vanligaste biverkningarna ipatienter med stadium II eller III tjocktarmscancer som fick adjuvansbehandling varperifer sensorisk neuropati, neutropeni, trombocytopeni, anemi,illamående, ökning av transaminaser och alkaliskt fosfatas, diarre, kräkning, trötthetoch stomatit. De vanligaste biverkningarna hos tidigare obehandlade ochbehandlade patienter var perifera sensoriska neuropatier, trötthet,neutropeni, illamående, kräkningar och diarre .

kombinations Adjuvant terapi med ELOXATIN och Infusional 5-fluorouracil/leucovorin hos patienter med koloncancer

ett tusen hundra och åtta patienter med stadium IIor III koloncancer, som hade genomgått fullständig resektion av den primära tumören,har behandlats i en klinisk studie med ELOXATIN i kombination medinfusional 5-fluorouracil/leucovorin . Förekomsten av biverkningar av grad 3 eller 4 var 70% på eloxatin combinationarm och 31% på infusionsarmen 5-fluorouracil/leucovorin. Adversereactions i denna rättegång visas i tabellerna nedan. Avbrytande av behandlingen på grund av biverkningar förekom hos 15% av patienterna som fickeloxatin och infusional 5-fluorouracil/leucovorin. Både 5fluorouracil / leucovorinoch ELOXATIN är associerade med gastrointestinala eller hematologiska negativa reaktioner. När ELOXATIN administreras i kombination med infusional5fluorouracil/leucovorin ökar incidensen av dessa händelser.

dödsincidensen inom 28 dagar efter den senaste behandlingen,oavsett orsakssamband, var 0,5% (n=6) i både eloxatinkombinationen ochinfusions-5-fluorouracil/leucovorin-armarna. Dödsfall inom 60 dagarfrån början av behandlingen var 0,3% (n=3) i både eloxatinkombinationen ochinfusions-5-fluorouracil/leucovorin-armarna. På eloxatinkombinationsarmen berodde 3 dödsfall på sepsis / neutropen sepsis, 2 frånintracerebral blödning och en från eosinofil lunginflammation. På5-fluorouracil / leucovorin arm, en död berodde på självmord, 2 frånsteven-Johnsons syndrom (1 patient hade också sepsis), 1 okänd orsak, 1 anoxisk hjärninfarkt och 1 sannolik abdominal aortabrott.

följande tabell innehåller biverkningar som rapporterats i den kliniska prövningen adjuvant terapi koloncancer per kroppssystem och minskande frekvensordning i armen ELOXATIN och infusional5-fluorouracil/leucovorin för händelser med total incidens 5% och för NCI grad 3/4 händelser med incidens 1%.

tabell 3: Biverkningar som rapporterats hos patienter med koloncancer som får adjuvansbehandling (5% av alla patienter och med 1% av NCI-grad 3/4-händelser i 2% av alla patienter)

följande tabell gerbiverkningar rapporterade i adjuvant terapi koloncancer klinisk prövning av kroppssystem och minskande frekvensordning ieloxatin och infusional 5-fluorouracil/leucovorin arm för händelser med overallincidences 5% men med incidenser < 1% NCI grad 3/4 händelser.

Tabell 4: Biverkningar rapporterade hos patienter medkoloncancer som får adjuvansbehandling (5% av alla patienter i 5% av fallen, men med < 1% av NCI-grad 3/4-händelser)

även om specifika händelser kanvariera var den totala frekvensen av biverkningar likartad hos män och kvinnoroch hos patienter < 65 och 65 år i 65 år. Följande grad 3/4händelser var dock vanligare hos kvinnor: diarre, trötthet, granulocytopeni, illamåendeoch kräkningar. Hos patienter 65 år gammal, förekomsten av grad 3 / 4diarre och granulocytopeni var högre än hos yngre patienter. Otillräckligundergruppsstorlekar förhindrade analys av säkerhet efter ras. Följande ytterligarebiverkningar rapporterades i 2% och < 5% av patienterna i kombinationsarmen för eloxatin och infusion av 5-fluorouracil/leucovorin (anges i minskandefrekvensorder): smärta, leukopeni, viktminskning, hosta.

antalet patienter som utvecklade sekundära maligniteter var likartat; 62 i kombinationsarmen eloxatin och 68 i infusionsarmen 5-fluorouracil/leucovorin. En exploratoryanalys visade att antalet dödsfall på grund av sekundära maligniteter var1, 96% i eloxatin-kombinationsarmen och 0, 98% i infusional5-fluorouracil/leucovorin-armen. Dessutom var antalet kardiovaskulära dödsfall 1,4% i eloxatin-kombinationsarmen jämfört med 0,7% i infusionsarmen 5-fluorouracil/leucovorin. Klinisk betydelse av dessadefinitioner är okända.

patienter som tidigare inte behandlats för avancerad kolorektal Cancer

tvåhundra femtionio patienter behandlades ieloxatin och 5-fluorouracil/leucovorin kombinationsarm av de randomiserade trialin-patienterna som tidigare inte behandlats för avancerad kolorektal cancer . Biverkningsprofilen i denna studie var likartad den som ses i andra studier och biverkningarna i denna studie visas i tabellerna nedan. Både 5-fluorouracil och ELOXATIN är associerade medgastrointestinala och hematologiska biverkningar. När ELOXATIN administreras i kombination med 5-fluorouracil, incidensen av dessa händelserökas.

dödsincidensen inom 30 dagar efter behandlingen i den tidigare obehandlade studien för avancerad kolorektal cancer, oavsett orsak, var 3% med kombinationen ELOXATIN och 5-fluorouracil/leucovorin,5% med irinotekan plus 5-fluorouracil/leucovorin och 3% med eloxatin plusirinotekan. Dödsfall inom 60 dagar från behandlingsstart var 2, 3% med theELOXATIN och 5-fluorouracil/leucovorin kombination, 5, 1% med irinotecan plus5-fluorouracil/leucovorin och 3.1% med ELOXATIN plus irinotekan. Följande tabell visar biverkningar som rapporterats i bodysystems tidigare icke-behandlade avancerade kolorektalcancerstudie och minskande frekvensordning i kombinationsarmen eloxatin och 5-fluorouracil/leucovorin för händelser med total incidens 5% och för grad 3/4 händelser med incidens 1%.

Tabell 5: Biverkningar rapporterade hos Patientertidigare obehandlade för avancerad kolorektal Cancer klinisk prövning (5% av alla patienter och med 1% av NCI-grad 3/4-händelser)

följande tabell gerbiverkningar rapporterade i den tidigare obehandlade för avancerad kolorektalcancerstudie genom kroppssystem och minskande frekvens i eloxatin-och 5-fluorouracil/leucovorin-kombinationsarmen förevents med totala incidenser 5% av 5510 men med incidenser

Tabell 6: Biverkningarrapporterad hos patienter som tidigare inte behandlats för avancerad kolorektal Cancerklinisk studie (5% av alla patienter med 5510 > 1% NCI grad 3 / 4händelser)

biverkningar var likartadehos män och kvinnor och hos patienter < 65 och 65 år, men äldre patienterkan ha varit mer mottagliga för diarre, uttorkning, hypokalemi,leukopeni, trötthet och synkope. Följande ytterligare biverkningar, åtminstone möjligen relaterade till behandling och potentiellt viktiga, rapporterades i 2% och < 5% av patienterna i gruppen eloxatin och 5-fluorouracil/leucovorinkombination (listade i fallande frekvensordning): metabolisk, pneumonit, kateterinfektion, svindel, protrombintid, lung -, rektal blödning, dysuri, nagelförändringar, bröstsmärta, rektal smärta, synkope, hypertoni, hypoxi, okänd infektion, bensmärta, pigmenteringsförändringar och urtikaria.

tidigare behandlade patienter med avancerad kolorektal Cancer

Fyrahundrafemtio patienter(cirka 150 som fick kombinationen av ELOXATIN och 5-fluorouracil/leucovorin)studerades i en randomiserad studie på patienter med refraktär och återfallkolorektal cancer . Biverkningsprofilen i denna studie liknade den som ses i andra studier och de negativa reaktionerna i denna studie visas i tabellerna nedan.

tretton procent av patienterna i eloxatin-och 5-fluorouracil/leucovorin-kombinationsarmen och 18% i5-fluorouracil/leucovorin-armen i den tidigare behandlade studien fickdiskontinuerlig behandling på grund av biverkningar relaterade till gastrointestinala eller hematologiska biverkningar eller neuropatier. Både 5-fluorouracil ochloxatin är associerade med gastrointestinala och hematologiska adversreaktioner. När ELOXATIN administreras i kombination med 5-fluorouracil ökar incidensen av dessa händelser.

dödsincidensen inom30 dagars behandling i den tidigare behandlade studien, oavsett orsakssamband,var 5% med kombinationen ELOXATIN och 5-fluorouracil/leucovorin, 8% medeloxatin enbart och 7% med 5-fluorouracil/leucovorin. Av de 7 dödsfall sominträffade på kombinationsarmen ELOXATIN och 5-fluorouracil/leucovorin inom30 dagar efter avslutad behandling kan 3 ha varit behandlingsrelaterad, associeradmed gastrointestinal blödning eller uttorkning.

följande tabell gerbiverkningar som rapporterats i den tidigare behandlade studien per kroppssystem och i minskande frekvensordning i kombinationsarmen föreloxatin och 5-fluorouracil/leucovorin för händelser med overallincidences 5% och för grad 3/4 händelser med incidenser 1%. Thistable inkluderar inte hematologiska och blodkemi avvikelser; dessa visas separat nedan.

Tabell 7: Biverkningar rapporterade i Tidigarebehandlad kolorektal Cancer klinisk studie (5% av alla patienter och med 1% av NCI-grad 3/4-händelser)

följande tabell ger biverkningar som rapporterats i den tidigare behandlade studien per kroppssystem och i minskande frekvensordning i kombinationsarmen för eloxatin och 5-fluorouracil/leucovorin för händelser med övergripande incidenser 5%, men med incidenser < 1% NCI grad 3/4 händelser.

Tabell 8: Biverkningar som rapporterats i tidigare behandlad kolorektal Cancer klinisk studie (5% av alla patienter med 5510> 1% av NCI-grad 3/4-händelser)

biverkningarna var likartade hos män och kvinnor och hos patienter < 65 och 65 år, men äldre patienterkan ha varit mer mottagliga för uttorkning, diarre, hypokalemi ochtrötthet. Följande ytterligare biverkningar, åtminstone möjligen relaterade till behandling och potentiellt viktiga, rapporterades i 2% och < 5% av patienterna i kombinationsarmen eloxatin och 5-fluorouracil/leucovorin(listade i minskande frekvensordning): ångest, myalgi,erytematösa utslag, ökad svettning, konjunktivit, viktminskning, muntorrhet, rektalblödning, depression, ataxi, ascites, hemorrojder,muskelsvaghet, nervositet, takykardi, onormal micturition frekvens, torr hud, klåda, hemoptys, purpura, vaginal blödning, melena, sömnighet, lunginflammation, proktit, ofrivilliga muskelsammandragningar, tarmobstruktion, gingivit, tenesmus, värmevallningar, förstorad buk, urininkontinens.

hematologiska förändringar

i följande tabeller listas dehematologiska förändringar som förekommer i 5% av patienterna, baserat på laboratorievärden och NCI-grad, med undantag för de händelser som förekommer hos adjuvantpatienter och anemi hos patienter som tidigare obehandlats för avanceradkolorektal cancer, som är baserade på ae-rapportering och NCI-gradealone.

Tabell 9: Negativahematologiska reaktioner hos patienter med tjocktarmscancer som får Adjuvant terapi (5% av patienterna)

Tabell 10: Negativa hematologiska reaktioner hos Patientertidigare obehandlad för Avancerad

Tabell 11: negativa hematologiska reaktioner hos Tidigarebehandlade patienter (5% av patienterna i)

trombocytopeni och blödning

trombocytopeni rapporterades ofta med kombinationen av ELOXATIN och infusional5-fluorouracil/leucovorin. Förekomsten av alla hemorragiska händelser hos adjuvanta och tidigare behandlade patienter var högre på eloxatin combinationarm jämfört med infusionsarmen 5-fluorouracil/leucovorin. Dessa händelserinkluderade gastrointestinal blödning, hematuri och epistaxis. I adjuvanttrialen dog två patienter från intracerebrala blödningar.

incidensen av grad 3/4trombocytopeni var 2% hos adjuvanta patienter med koloncancer. Hos patienter som behandlades för avancerad kolorektal cancer var incidensen av grad 3/4trombocytopeni 3-5%, och incidensen av dessa händelser var större för kombinationen av eloxatin och 5-fluorouracil/leucovorin jämfört med irinotecanplus 5-fluorouracil/leucovorin eller 5fluorouracil / leucovorin kontrollgrupper.Gastrointestinal blödning av grad 3/4 rapporterades hos 0,2% av adjuvanta patienter som fick ELOXATIN och 5-fluorouracil/leucovorin. I de tidigare obehandlade patienterna var incidensen av epistaxis 10% i eloxatin and5-fluorouracil/leucovorin-armen och 2% respektive 1% i irinotecanplus 5-fluorouracil/leucovorin eller irinotecan plus ELOXATIN-armarna.

neutropeni

neutropeni observerades ofta med kombinationen av ELOXATIN och 5-fluorouracil/leucovorin, med händelser av grad 3 och 4 rapporterade hos 29% respektive 12% av adjuvanta patienter med koloncancer. Iadjuvant studie dog 3 patienter från sepsis / neutropen sepsis. Grad 3 och 4händelser rapporterades hos 35% respektive 18% av patienterna som tidigare inte behandlats för avancerad kolorektal cancer. Händelser av grad 3 och 4 rapporterades hos 27% respektive 17% av tidigare behandlade patienter. Hos adjuvanta patienter var incidensen av antingen febril neutropeni (0,7%) eller dokumenterad infektion med samtidig neutropeni av grad 3/4 (1,1%) 1,8% i eloxatin-och 5-fluorouracil/leucovorin-armen. Förekomsten av febril neutropeni hos patienter som tidigare inte behandlats för avancerad kolorektal cancer var 15% (3% av cyklerna) i irinotekan plus 5-fluorouracil/leucovorin-armen och 4% (mindre än1% av cyklerna) i kombinationsarmen ELOXATIN och 5-fluorouracil/leucovorin.Dessutom, i samma population, infektion med grad 3 eller 4 neutropenivar 12% i kombinationen irinotekan plus 5-fluorouracil/leucovorin och 8% ieloxatin och 5fluorouracil/leucovorin. Incidensen av febrilenutropeni hos de tidigare behandlade patienterna var 1% i 5-fluorouracil/leucovorin-armen och 6% (mindre än 1% av cyklerna) i kombinationsarmen Eloxatin och 5-fluorouracil/leucovorin.

Gastrointestinal

hos patienter som fick kombinationen av ELOXATIN plusinfusional 5-fluorouracil/leucovorin för adjuvant behandling för koloncancerincidensen av grad 3/4 illamående och kräkningar var större än de som fickinfusional 5-fluorouracil/leucovorin enbart (se tabell). Hos patienter som tidigare behandlats för avancerad kolorektal cancer som fick kombinationen av Eloxatin och 5-fluorouracil/leucovorin var incidensen av kräkningar av grad 3 och 4 ochdiarre mindre jämfört med irinotekan plus 5-fluorouracil/leucovorinkontroller (se tabell). Hos tidigare behandlade patienter som fick kombinationenav ELOXATIN och 5-fluorouracil/leucovorin ökade incidensen av grad 3 och 4illamående, kräkningar, diarre och mukosit/stomatit jämfört med5fluorouracil/leucovorin kontroller (se tabell).

incidensen av gastrointestinala biverkningar hos tidigare obehandlade och tidigare behandlade patienter verkar vara likartadekorscykler. Premedicinering med antiemetika, inklusive 5-HT3-blockerare, ärrekommenderas. Diarre och mukosit kan förvärras genom tillsats aveloxatin till 5-fluorouracil / leucovorin och bör hanteras med lämplig stödjande vård. Eftersom kall temperatur kan förvärra akuta neurologiska symtom bör Is (mukositprofylax) undvikas under infusionen aveloxatin.

dermatologisk

ELOXATIN ökade inte förekomsten av alopeci jämfört med 5-fluorouracil/leucovorin enbart. Ingen fullständig alopeci rapporterades.Incidensen av hudsjukdomar av grad 3/4 var 2% hos både eloxatin plusinfusional 5-fluorouracil/leucovorin och infusional5-fluorouracil/leucovorin ensamma armar hos patienter med adjuvant koloncancer. Förekomsten av hand-fot-syndrom hos patienter som tidigare inte behandlats för avancerad kolorektal cancer var 2% i irinotekan plus 5-fluorouracil/leucovorin armoch 7% i kombinationsarmen ELOXATIN och 5-fluorouracil/leucovorin. Förekomsten av hand-fot-syndrom hos tidigare behandlade patienter var 13% i5-fluorouracil/leucovorin-armen och 11% i kombinationsarmen ELOXATIN och5-fluorouracil/leucovorin.

reaktioner på intravenöst ställe

extravasering, i vissa fall inklusive nekros, har rapporterats. Reaktion på injektionsstället, inklusive rodnad, svullnad och smärta, har rapporterats.

antikoagulation och blödning

det har förekommit rapporter under studie och från post-marknadsföring övervakning av förlängd protrombintid och INR occasionallyassociated med blödning hos patienter som fick ELOXATIN plus5-fluorouracil/leucovorin medan på antikoagulantia. Patienter som får ELOXATINplus 5-fluorouracil / leucovorin och som behöver orala antikoagulantia kan kräva närmare övervakning.

Renal

cirka 5-10% av patienterna i alla grupper hade en viss grad avhöjning av serumkreatinin. Incidensen av förhöjningar av serumkreatinin av grad 3/4 i kombinationsarmen ELOXATIN och 5-fluorouracil/leucovorin var 1% hos de tidigare behandlade patienterna. Serumkreatininmätningar rapporterades inte i adjuvantstudien.

lever

levertoxicitet (definierad som förhöjning av leverenzymer)verkar vara relaterad till kombinationsbehandling med ELOXATIN . I följande tabeller listas de kliniska kemiförändringar som är förknippade med levertoxicitet som uppståri 5% av patienterna, baserat på rapporterade biverkningar och NCI CTC-gradför adjuvanta patienter och patienter som tidigare inte behandlats för avancerad kolorektalcancer, laboratorievärden och NCI CTC-grad för tidigare behandlade patienter.

tabell 12: biverkningar i levern hos patienter medstadium II eller III tjocktarmscancer som får Adjuvant behandling (5% av)

tabell 13: Negativa lever-Klinisk Kemi avvikelser hos patienter som tidigare Obehandlats för Avanceradkolorektal Cancer (5% av patienterna)

tabell 14: ogynnsam lever-klinisk Kemiabnormaliteter hos tidigare Behandladepatienter (5% av patienterna)

tromboembolism

incidensen av tromboemboliska händelser hos adjuvanta patienter med tjocktarmscancer var 6% (1,8% grad 3/4) i infusionsarmen 5-fluorouracil/leucovorin och 6% (1,2% grad 3/4) i den kombinerade armen föreloxatin respektive infusionsarmen 5-fluorouracil/leucovorin.Incidensen var 6 och 9% av patienterna som tidigare inte behandlats för avancerad kolorektal cancer och tidigare behandlade patienter i kombinationsarmen ELOXATIN och5-fluorouracil/leucovorin.

erfarenhet efter marknadsföring

följande biverkningar har identifierats under användning av ELOXATIN efter godkännande. Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek, är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller upprätta ett orsakssamband med drogexponering.

kroppen som helhet: angioödem, anafylaktisk chock

kardiovaskulära störningar: QT-förlängning som leder till ventrikulära arytmier inklusive dödlig Torsade de Pointes

centrala och perifera nervsystemet: förlust av djupa senreflexer, dysartri, lhermittes tecken, kranial nervpalsier,fascikulationer, konvulsion, reversibelt bakre Leukoencefalopatisyndrom(RPLS, även känt som PRES).

hörsel och vestibulära system: dövhet

infektioner: septisk chock, inklusive dödlig utgång

infusionsreaktioner / överkänslighet: laryngospasm

lever och mag-tarmsystem: severediarre/kräkningar som resulterar i hypokalemi, kolit (inklusive Clostridium difficile diarre), metabolisk acidos; ileus; tarmobstruktion, pankreatit; veno-ocklusiv sjukdom i levern även känd som sinusoidalobstruktionssyndrom och perisinusoid fibros som sällan kan utvecklas.

muskuloskeletala systemet och bindväv : rabdomyolys,inklusive dödlig utgång.

trombocyt -, blödnings-och koagulationsstörningar:immunoallergisk trombocytopeni förlängning av protrombintiden och INR inpatienter som får antikoagulantia

röda blodkroppar: hemolytisk uremicsyndrom, immunoallergisk hemolytisk anemi

njursjukdomar: akut tubulär nekros, akutinterstitiell nefrit och akut njursvikt.

andningsorgan: lungfibros och andra interstitiella lungsjukdomar (ibland dödliga)

synstörningar: minskning av synskärpa, synfältsstörning, optisk neurit och övergående synförlust (reversibelefter avslutad behandling)

Läs hela FDA-förskrivningsinformationen för Eloxatin (Oxaliplatininjektion)