multipelt myelom är en relativt sällsynt hematologisk malignitet hos äldre personer. Den har en okänd etiologi. Det förekommer vanligtvis för övrigt inom en familj, men flera familjär fall har rapporterats i litteraturen . Frekvensen för familjär MM verkar vara ungefär 3.2 per 1000 fall av MM, vilket leder till en förekomst av familjär MM hos cirka 1 per 10 miljoner personer per år, vilket gör det till en sällsynt händelse .
familjeklusteringen av MM kan förklaras på flera sätt. Delade miljöfaktorer har varit inblandade, till exempel strålning och exponering av bekämpningsmedel rapporterades ha lett till en högre förekomst av mm. Men Alexander et al. drog slutsatsen att inga miljöriskfaktorer konsekvent kunde fastställas när de jämförde flera epidemiologiska studier om miljöpåverkan . Chans ensam kan ha orsakat klustring inom familjer; dock, flera familjer har visat ett arv mönster som är mycket tyder på en underliggande genetisk faktor. Ett antal författare har föreslagit ett autosomalt dominerande arvssätt, med minskad penetrans, för att förklara förekomsten av flera fall av MM inom en familj .
Engelhardt et al. postulerade en autosomal recessiv arv med låg penetrans baserat på deras fynd av en hög förekomst av B-cellsjukdomar (MM eller MGUS – monoklonal gammopati av okänt ursprung) bland syskon till MM-patienter. De screenade emellertid bara syskon och visade inga uppgifter om faderns eller avkommans sjukdomstillstånd .
båda våra familjer skulle passa hypotesen om ett autosomalt dominerande arvsmönster, även om miljömedel, låg penetrans predisponerande gener eller kluster av en slump – eller kombinationer av dessa – kan vara alternativa förklaringar för familjemönstret. Tyvärr, på grund av det lilla antalet informativa meioser och bristen på DNA-prover från några av de drabbade släktingarna, kan kopplingsanalys inte förväntas lösa pusslet i dessa två familjer.
i den första familjen hade alla tre drabbade personer en IgG-paraproteinemi, vilket kan föreslå en vanlig genetisk orsak, men i den andra familjen skilde sig typen av monoklonalt immunoglobulin mellan de två patienterna. En skillnad i typ av immunoglobulin producerat inom en familj visades också av Lynch et al. i en MM / MGUS-familj och även av Ogmundsdottir .
vissa studier tyder på att bakteriegenmutationer och polymorfismer kan vara förknippade med en risk för MM; resultaten har dock inte varit konsekventa och ingen orsakande ärftlig genetisk faktor har hittills upptäckts .
det har visat sig att MM kännetecknas av omfattande genomiska avvikelser i tumörceller. Avvikelserna består av numeriska och grova strukturella förändringar, raderingar, duplikationer och translokationer. Dessa förändringar finns också hos de flesta patienter med MGUS. Några av dessa somatiska cytogenetiska defekter har stort prognostiskt värde . Endast två av patienterna i våra familjer visade karakteristiska komplexa kromosomförändringar, motbevisa en relation mellan specifika somatiska kromosomavvikelser och konstitutionella genetiska faktorer. Emellertid utfördes endast konventionell cytogenetisk analys hos våra patienter. I teorin kunde små strukturella kromosomala förändringar (delade av släktingar) ha förbisetts på grund av teknikens begränsade rumsliga upplösning.
familjehistoria och cancerrisk
eftersom ingen genetisk faktor eller exakt arvssätt har fastställts för MM, kan risken för friska släktingar till MM-patienter endast uppskattas från stora fallkontroll-eller kohortstudier. Altiery et al. kvantifierade den familjära risken för MM genom att studera 11 752 patienter med MM. de observerade 32 familjära fall. Dessa fall visade ett SIR (standardiserat incidensförhållande) av MM hos avkommor från en drabbad förälder på 2,45. SIR av MM i syskon till en drabbad person var 2,44. Risken var högst för döttrar till en drabbad mor (SIR 5.49) . Landgren et al. genomförde en fallkontrollstudie för att utvärdera risken för att utveckla MM för någon med första graders släktingar med MM. de fann en signifikant ökad risk för MM i släktingar till fall (rr (relativ risk) 1.67). Bland kvinnliga släktingar var riskerna nästan fyra gånger högre . Ingen förklaring hittades för denna könsskillnad. Hemminki hittade en herre på 4,25 för MM bland avkommor med en förälder som presenterade mm. Eriksson et al. beräknat en RR på 5,64 för första gradens släktingar till MM-patienter . De svenska nationella cancerregistren användes för ovanstående studier. Resultaten varierar förmodligen eftersom de använde olika kohorter och olika statistiska metoder. Brown et al. hittade en nästan fyrfaldig överskottsrisk för MM i en stor fallkontrollstudie i USA bland ämnen med en första graders släkting med mm.
från det isländska cancerregistret, Ogmundsdottir et al. beräknat en signifikant ökad risk att utveckla MM för första gradens släktingar (RR 2.33), med risken störst för kvinnliga släktingar (RR 3.23) . Sammantaget verkar risken för MM i första graders släktingar till fall med MM vara mellan två och fyra gånger. Liknande familjära risker har rapporterats för cancer med en känd, mycket penetrerande, predispositionsgen, som bröstcancer, koloncancer och äggstockscancer .
så vitt vi vet finns det inga rapporter som uppskattar risken för personer med mer än en (första eller andra graden) släkting som lider av MM, vilket ses i våra familjer, men vi antar att riskerna är högre för släktingar till familjära fall av MM än för dem med endast en enda familjemedlem som lider av MM.
risken att utveckla andra typer av cancer verkar vara något högre för släktingar till MM-patienter. En ökad risk för andra lymfoproliferativa störningar hos släktingar till MM-patienter har visats, särskilt för KLL (kronisk lymfatisk leukemi) och NHL (icke-Hodgkin-lymfom) . Betydande föreningar hittades mellan MM hos en patient och rektal, Mage, cervikal, prostata, urinblåsa, endokrin körtel och bindvävsmaligniteter hos familjemedlemmar .
det har visats att familjära fall av MM förekommer vid en tidigare ålder än sporadiska fall, vilket är ett kännetecken för ärftlig cancer . Förväntan, eller tendensen i en flergenerationsfamilj för att cancer ska inträffa tidigare i efterföljande generationer , observerades i vissa studier för MM, men inte alls . I allmänhet kan förväntan förklaras av konstaterande bias (på grund av screening av släktingar eller att de är mer medvetna om sjukdomen, vilket leder till tidigare upptäckt) eller förändringar av förekomst över tid, men det kan också peka mot en genetisk orsak till sjukdomen . I båda våra familjer verkar det finnas förväntan. Cancern inträffade i genomsnitt 16 år tidigare i den första familjen och 23 år tidigare i den andra familjen.
Screening av asymptomatiska släktingar i multipelt myelomfamiljer
patienter från familjer som de som rapporteras här har ofta frågor om MM: s eventuellt ärftliga natur i sin familj och frågar om det finns ett behov av att screena friska släktingar. Det finns inga primära förebyggande åtgärder för MM ännu och inga konsensusriktlinjer för screening av friska släktingar i MM-familjer. Den enda rekommendationen vi kunde hitta i litteraturen är från Hodgson et al., who föreslog screening med hjälp av blod-och urinproteinelektrofores i första gradens släktingar till familjära MM-patienter och uppföljningsövervakning av individer med MGUS, men de specificerade inte frekvensen av screening eller den föredragna åldern för att starta screening .
en population med hög risk för MM där screening rekommenderas är gruppen patienter med MGUS (monoklonal gammopati av okänt ursprung). MGUS kan ses som en premalign prekursor av MM och definieras av närvaron av ett monoklonalt protein, men frånvaron av en stor mängd plasmaceller i benmärgen och ändorganskador som är karakteristiska för MM (njurinsufficiens, lytiska benskador, anemi, hyperkalcemi) . MGUS utvecklas till MM i cirka 1% av fallen per år och progression kan inte förhindras . Periodisk screening rekommenderas därför för patienter med MGUS för att upptäcka progression till MM och för att förhindra eller fördröja allvarliga komplikationer såsom njursvikt eller patologiska frakturer. Patienternas livskvalitet kan förbättras genom att avvärja dessa händelser och kostnaden för långvarig dialys eller kirurgisk ingrepp för skelettkomplikationer skulle minskas . Eftersom det inte finns några kända prediktorer för att indikera vilka MGUS-patienter som kommer att utvecklas till MM, screening rekommenderas för alla patienter. Den periodiska screeningen bör omfatta årlig serumproteinelektrofores .
detektion av MGUS hos släktingar till MM-patienter har rapporterats flera gånger . Dessa fall hittades antingen genom att samla familjärfall eller genom direkt screening av släktingar. Lynch et al. rapporterade om en familj med tre syskon som lider av MM. efter screening 19 släktingar som använder elektrofores av urin och blod, de upptäckte två syskon med MGUS. Dessa individer informerades om långsiktig uppföljning på grund av deras ökade risk för mm.
när man överväger användbarheten av ett screeningprogram används Wilson-och Jungner-kriterierna ofta . Dessa indikerar att det bör finnas ett viktigt hälsoproblem för att starta screening och att det endast bör erbjudas om det finns en viss grad av ökad risk. De tidigare beräknade relativa riskerna (RRs) översätts inte till en hög livstidsrisk på grund av den låga risken för MM i den allmänna befolkningen, och de har därför inte samma vikt som liknande RRs som har beräknats för släktingar till patienter med vanliga typer av cancer som kolorektal cancer eller bröstcancer . Men även om familjär MM är mycket sällsynt, bör screening erbjudas utvalda familjer för vilka hälsoproblemet är betydande. Den exakta risken är okänd för släktingar till familjära MM-fall. Beräkningar tog inte hänsyn till mer än en drabbad släkting och kan därför ha underskattat risken för släktingar i de sällsynta familjerna med flera fall av MM. verkligen, Flera observationer har föreslagit förekomsten av ärftlig MM, och könsgenmutationer med signifikant penetrans kan därför ligga till grund för familjär MM. I avsaknad av kända riskbedömningar för släktingarna i dessa familjer drar vi av praktiska skäl slutsatsen att en betydande risk inte kan uteslutas för närvarande och att begreppet screening i dessa familjer inte bara kan avvisas.
enligt Wilson-och Jungner-kriterierna bör det finnas ett lämpligt och acceptabelt diagnostiskt test för sjukdomen och goda behandlingsalternativ. Screening för MM kan göras genom blod-och urinproteinelektrofores, som är minimalt invasiv och relativt lätt att utföra. Vid detektering av ett monoklonalt protein bör en åtskillnad mellan MGUS eller MM göras genom ytterligare studier, eventuellt inklusive en benmärgsbiopsi. Behandlingsalternativ för MM har förbättrats under de senaste åren med avseende på överlevnad och livskvalitet .
målet med cancerscreening i allmänhet är att upptäcka en premalig, behandlingsbar lesion (som vid screening för adenomatösa kolorektala polyper) eller att upptäcka en cancer i ett tidigt, behandlingsbart Stadium (som vid screening för bröstcancer), och tidig upptäckt bör positivt påverka den naturliga orsaken till sjukdomen. Även om MM är en obotlig sjukdom i de flesta fall och det är omöjligt att förhindra den godartade prekursorn MGUS från att utvecklas, kan screening ändå vara fördelaktigt eftersom detektion av MGUS eller tidigt tillstånd MM är fördelaktigt för sjuklighet och fördröjer dödligheten från sjukdomen . Kriterierna anger vidare att screening ska vara kostnadseffektiv och kontinuerlig. Screeningtestet för MM är billigt och tidig upptäckt kan förhindra kostsamma komplikationer. Screenings kan upprepas med ett visst intervall.
nackdelarna med screening för MM är den möjliga nöd för släktingar i vilka MGUS eller MM detekteras, eftersom MGUS och MM inte är härdbara och progression från MGUS till MM kan varken förutsägas eller förhindras. I alla fall, väger fördelar och nackdelar för screening av friska släktingar i MM-familjer, vi drar slutsatsen att screening kan vara till nytta för denna distinkta grupp. Vi föreslår att screening bör omfatta årlig proteinelektrofores av blod och urin och att det bör begränsas till individer med mer än en första gradens drabbade släkting eller till dem med en första grad och minst en andra grads släkting med MM. eftersom MM sällan diagnostiseras före ålder 40, Vi föreslår att släktingar ska screenas från denna ålder. Om familjer närvarande med MM vid en yngre ålder, då screening kunde startas fem år tidigare än den yngsta åldern vid diagnos (med fem år är en godtycklig period). Rådgivning till familjerna om begränsningar och möjliga fördelar med screening bör naturligtvis föregå någon screening. Vi föreslår att denna screening bör utföras i en forskningsmiljö där resultatet kan övervakas noggrant för att bestämma dess kliniska värde och den psykologiska bördan. Om, i framtiden, könsgenmutationer identifieras som orsaken till MM, kommer mer exakta riskuppskattningar att bli tillgängliga. Om livstidsrisker för mutationsbärare bör indikera behovet av screening, kan presymptomatisk DNA-testning hjälpa till att rikta denna övervakning.
Sammanfattningsvis är familjer med flera fall av MM sällsynta. Även om riskuppskattningar för asymptomatiska släktingar i dessa familjer ännu inte är tillgängliga, kan en kliniskt signifikant risk för att utveckla MM inte uteslutas. I en forskningsmiljö, dessa familjer kan erbjudas screening för MM.
Screening för friska släktingar i familjärt multipelt myelom
inklusionskriterier
individer med
-
mer än en första gradens släkting diagnostiserad med multipelt myelom, eller
-
en första grad och minst en andra graders släkting med multipelt myelom
screeningprogram
årlig proteinelektrofores för att testa immunoglobuliner i blod och urin, med början vid 40 års ålder. Om familjer närvarande med MM vid en yngre ålder, då screening kan startas vid säga fem år tidigare än den yngsta ålder vid diagnos i dessa familjer. Denna screening bör utföras i en forskningsinställning