patofysiologin för PBA har hjälpt till att vägleda terapeutiska behandlingar. Nuvarande rådande teorier tyder på att PBA uppstår när neurala vägar som modulerar känslomässiga reaktioner i hjärnan avbryts, särskilt ”nedåtgående vägar från hjärnan (såsom frontalloberna) till cerebellum genom basen pontis.”6 medicinska störningar eller tillstånd, såsom Parkinsons sjukdom (PD), multipel skleros (MS), amyotrofisk lateralskleros (ALS), Alzheimers sjukdom (AD), TBI och stroke, som resulterar i en störning av dessa vägar, kan ge kännetecknande symtom på PBA—ofrivilligt och okontrollerat skratt och/eller gråt.4,7 de primära neurotransmittorerna som är involverade i PBA är serotonin och glutamat, och farmakologiska behandlingar har fokuserat på läkemedel som modulerar dessa neurotransmittorer.1,8,9
hantera PBA
översikt över off-Label terapier
fram till 2010 hade det inte funnits något FDA-godkänt läkemedel med en indikation på PBA. Kliniker hade konsekvent använt flera klasser av läkemedel på ett off-label sätt att behandla det. Läkemedel i dessa klasser används för att behandla olika tillstånd i centrala nervsystemet (CNS) och rikta serotonin -, glutamat-eller dopaminreceptorer.8 som är vanligt med off-label droganvändning, fallstudier och småskaliga kliniska studier ger stöd för sådan användning i PBA.10
tricykliska antidepressiva medel
klassiska tricykliska antidepressiva medel (TCA) används ofta för att behandla PBA. TCA: erna har åtgärder som alfa-1-adrenoreceptorantagonister, histamin H1-receptorantagonister, muskarinreceptorantagonister, noradrenalinåterupptagshämmare, 5-HT-återupptagshämmare och 5-HT2A-receptorantagonister, med varierande affiniteter.11 som en kvalitativ indikator på att PBA skiljer sig från depression uppträder patientens svar på TCA vanligtvis vid lägre TCA-doser än de som används för depression.8,10 tiden till observerbar lindring av PBA-symtom kan också vara kortare jämfört med lindring av depressiva symtom av TCA.12 med begränsade placebokontrollerade studier av TCA för behandling av PBA och lägre doser som vanligtvis används,1 är den jämförande effekten av TCA oklar. Även om de lägre doserna kan mildra risker, 13 de välkända biverkningarna (AEs) av TCA kan begränsa deras användning vid behandling av PBA. Antikolinerga effekter inkluderar suddig syn, förstoppning, muntorrhet, minnesförlust och urinretention.14 andra negativa AEs inkluderar sedering och läkemedelsinteraktioner (t.ex. cytokrom P450 2D6-hämmare kan öka nivåerna av TCA).1,11 dessutom kan de potentiella hjärtriskerna för QT-förlängning, ortostas och takykardi också begränsa förskrivningen av TCA för PBA.14-17 för behandling av PBA anges dosintervallen för TCA som vanligtvis används för PBA (t. ex. amitriptylin, imipramin och nortriptylin) i tabell 1.3,8,18
selektiva serotoninåterupptagshämmare
selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) används också utanför etiketten för behandling av PBA. De blockerar återupptaget av serotonin vid neurala synapser genom att selektivt hämma 5-HT-transportören.19 som med TCA: erna är bevis på SSRI-effektivitet vid behandling av PBA mestadels begränsad till fallstudier och småskaliga kliniska studier.1 SSRI: s relativa effektivitet är därför inte helt tydlig när det gäller behandling av PBA. Dosintervallet för SSRI: er som vanligtvis används utanför etiketten för PBA (t.ex. citalopram, escitalopram och sertralin) listas i Tabell 1.3,8,18 vid användning av SSRI inkluderar vanliga AEs torr mun, huvudvärk, sömnlöshet och sexuella funktionseffekter som svårigheter med utlösning eller orgasm, vaginala smörjproblem och erektil dysfunktion.20 på grund av deras specifika åtgärder på serotonin måste potentiella läkemedelsinteraktioner för serotoninsyndrom hållas i åtanke.20,21
andra centralt verkande medel
andra läkemedel har använts för PBA, främst i fallstudier och begränsade kliniska studier. Dessa läkemedel innefattar andra antidepressiva medel (t.ex. mirtazapin, reboxetin, venlafaxin), lamotrigin, karbidopa/levodopa och amantadin (baserat på dess effekt som en icke-konkurrerande hämmare av den jonotropa glutamatreceptorn N-metyl-D-aspartatkänsliga jonotropa glutamatreceptorn).3,8
off-label förskrivning av receptbelagda läkemedel är en legitim medicinsk praxis som vanligtvis är reserverad för fall där det inte finns någon FDA-godkänd behandling för ett visst tillstånd eller när godkända terapier är ineffektiva, inte tolererade eller kontraindicerade för en viss patient.22-24 förskrivare och apotekare bör se till att det finns lämplig patientutbildning och samtycke för off-label användning.24 för någon av off-label-användningarna av läkemedel för PBA är det rekommenderade och kliniskt försiktiga tillvägagångssättet att börja med en låg dos och gradvis titrera för att uppnå önskad terapeutisk fördel.1,8
översikt över FDA-godkänd terapi: dextrometorfan och kinidin
för närvarande är det enda FDA-godkända läkemedlet för behandling av PBA en kapselformulering som kombinerar dextrometorfanhydrobromid (20 mg) och kinidinsulfat (10 mg). Den initiala dosen är 1 kapsel dagligen i 7 dagar, med en ökning till 1 kapsel var 12: e timme som underhållsdos.18 först godkänd av FDA i oktober 2010,25 dextrometorfan/kinidin har en indikation för behandling av PBA utan specifikation av den bakomliggande orsaken.18
farmakologi och verkningsmekanism
dextrometorfan, som oftast används som ett antitussivt medel vid hosta och förkylning, har CNS-aktivitet både som en okompetitiv antagonist av den NMDA-känsliga jonotropa glutamatreceptorn och som en Sigma-1-receptoragonist.26-28 dessa åtgärder överensstämmer med de rådande teorierna om PBA: s patofysiologi.1,6,8,9 preliminära rapporter som föreslog effekten av dextrometorfan för PBA föranledde ytterligare forskning om dess användning för behandling av tillståndet.29,30
för att dextrometorfan ska kunna utöva sin avsedda effekt måste läkemedlet nå de neurala målen i CNS. De fysiokemiska egenskaperna hos dextrometorfan begränsar emellertid dess upptag. Vid oral administrering metaboliseras dextrometorfan snabbt av cytokrom P450 2D6-isoformen (CYP2D6) till dextrorfan, som därefter glukuronideras, vilket resulterar i mycket låg biotillgänglighet för dextrometorfan.31-34 Dextrorfan har antitussiva effekter, och det antas vara föreningen som är ansvarig för psykoaktiva egenskaper baserat på högre affinitet för NMDA-receptorn.35,36 för att öka den orala biotillgängligheten av dextrometorfan är ett framgångsrikt tillvägagångssätt att hämma CYP2D6-metabolism via samtidig administrering av CYP2D6-hämmaren, kinidin.33,37 kliniska studier med inriktning på modulering av metabolismen av dextromet-orphan genom samtidig administrering av kinidin stödde motiveringen för detta tillvägagångssätt, och den relativt låga doskombinationen av dextrometorfan och kinidin blev grunden för den kommersiella produkten godkänd för PBA.18,34,38
klinisk effekt
dubbelblinda kliniska studier ger stödjande data om effekten av dextrometorfan/kinidin vid behandling av PBA. Brooks et al studerade läkemedelskombinationen i en dos av 30 mg vardera av dextrometorfan och kinidin (doserat två gånger dagligen) hos patienter med ALS, med komparatorgrupper av varje läkemedel ensamt.39 personer som fick läkemedlen i kombination visade signifikant större förbättringar i Center for Neurologic Study-Lability Scale (CNS-LS) poäng med 3, 3 poäng jämfört med dextrometorfan ensam och med 3, 7 poäng jämfört med kinidin ensam i upp till 28 dagar.39 förbättringar i livskvalitet (QOL) och kvalitet på relationsskalor observerades också i läkemedelskombinationsgruppen jämfört med varje enskilt läkemedel.39 i en studie av patienter med MS jämfördes kombinationen (30 mg av varje dos två gånger dagligen) med placebo under 85 dagar.40 i likhet med studien på patienter med ALS visade kombinationsgruppen statistiskt signifikanta större minskningar av CNS-LS-poäng jämfört med placebo, liksom statistiskt signifikanta förbättringar i antalet skrattande eller gråtande episoder, QOL, kvalitet på relationer och smärtintensitetsåtgärder.40
FDA-godkännande av dextrometorfan/kinidin beviljades på grundval av en stor kontrollerad studie på 326 patienter med MS eller ALS som hade kliniskt signifikant PBA. Patienterna randomiserades till antingen placebo eller 2 doser dextrometorfan/kinidin, 30/10 mg eller 20/10 mg, doserade två gånger dagligen. Alla studiegrupper, inklusive placebogruppen, visade lägre dagliga episodfrekvenser för PBA och lägre CNS-LS-poäng jämfört med baslinjen (Figure29). Av de 283 patienter som slutförde studien hade patienter som fick läkemedelskombinationen i endera dosen lägre dagliga episodfrekvenser av PBA jämfört med placebo; 46,9% respektive 49,0% lägre frekvenser hos de som behandlades med 30/10 mg-dosen respektive 20/10 mg-dosen. Patienter som fick läkemedelskombinationen uppnådde större minskningar av CNS-LS-poäng (-8,2 poäng för 30/10 mg-gruppen; -8,2 poäng för 20/10 mg-gruppen; -5,7 poäng för placebogruppen).29
det är anmärkningsvärt att American Academy of Neurology (aan) practice parameter update om vård av patienter med ALS gjorde en rekommendation för användning av dextrometorfan/kinidin före dess FDA-godkännande. Aan rekommenderade att dextrometorfan/kinidin, om det godkändes av FDA, och AEs var acceptabelt, bör övervägas för symtom på pseudobulbarpåverkan hos patienter med ALS som en nivå B-rekommendation.41 dessutom rekommenderade aan 2014-riktlinjerna för bedömning och hantering av psykiatriska störningar hos individer med MS att dextrometorfan/kinidin möjligen är effektivt och säkert och kan övervägas för behandling av individer med MS med PBA (nivå C, 1 klass 2-studie).42
vanliga AEs och försiktighetsåtgärder
dextrometorfan/kinidin kommer sannolikt att ges till patienter under längre perioder vid kroniska och progressiva neurologiska sjukdomar, såsom AD, MS och PD, och det är viktigt att en långsiktig säkerhetsprofil är gynnsam. I en studie av Pioro et al tolererades behandlingsgrupperna 20/10 mg och 30/10 mg dextrometorfan/kinidin väl, med låga avbrott. Bland de vanligast rapporterade biverkningarna förekom fall, yrsel och diarre i en högre frekvens i dextrometorfan/kinidingrupperna jämfört med placebo.29 urinvägsinfektion rapporterades också med en högre frekvens i gruppen dextrometorfan / kinidin 30/10 mg jämfört med placebo.29
långsiktig säkerhet för dextrometorfan/kinidinbehandling av PBA undersöktes i en öppen 52-veckors multicenterstudie.43 totalt rekryterades 553 patienter (40,3% hade MS; 31,8%, ALS; 8,3%, stroke; 3.8%, TBI) och behandlades med dextrometorfan / kinidin 30/30 mg två gånger dagligen.43 de vanligaste biverkningarna under behandlingen var illamående (24,8%), huvudvärk (22,8%), yrsel (19,5%), fall (16,5%), diarre (16,3%), trötthet (14,6%) och svaghet (13,7%).43 dessa långsiktiga biverkningar överensstämmer med de resultat som observerats i placebokontrollerade studier.
eftersom dextrometorfan är ett substrat för CYP2D6 och kinidin är en hämmare av CYP2D6 och p-glykoprotein finns det potential för läkemedelsinteraktioner.44 Dosreduktioner av Desipramin, paroxetin och digoxin rekommenderas vid administrering av dextrometorfan/kinidinprodukten. Exponering för dessa läkemedel kan öka väsentligt vid samtidig administrering med dextrometorfan/kinidin. Exponeringen av Desipramin kan öka 8 gånger och exponeringen för digoxin och paroxetin, upp till 2 gånger.18
dextrometorfan har potential att inducera serotoninsyndrom, ett potentiellt dödligt syndrom som manifesteras av höga nivåer av neurotransmittorn, serotonin.21,45 i kombination med kinidin, som hämmar dextrometorfanmetabolism, bör risken för serotoninsyndrom övervägas. Av denna anledning får patienter som tar dextrometorfan/kinidin inte ta monoaminoxidashämmare under 14 dagar före och efter dextrometorfan/kinidinbehandling.18 kinidin, känt för QT-intervallförlängning, metaboliseras också av CYP3A4, och dessa faktorer bör beaktas hos patienter som tar CYP3A4-hämmande läkemedel och läkemedel som också kan förlänga QT-intervallet.46,47
apotekets roll vid övervakning av patienter med PBA
utbilda patienter och vårdgivare om PBA och tillgängliga behandlingar
eftersom studier om effekterna av apotekarinterventioner i PBA ännu inte har publicerats, tjänar standardprocesser för apotekspatienter och klinisk bedömning bäst patienter. Som ett undererkänt tillstånd kan utbildning av patienter och deras vårdgivare om PBA bidra till att förbättra uppfattningen om tillståndets stigma och minimera socialt tillbakadragande. Om patienter inte redan har screenats för PBA kan apotekare föreslå användningen av patologisk skratt och Gråtskala, en klinisk intervjubedömning med 18 objekt som kan administreras av en lämplig vårdgivare.48 CNS-ls-verktyget, ett självadministrerat 7-frågeformulär som vanligtvis används i kliniska studier av PBA, kan också vara användbart när det används i den utsedda kliniska miljön.49
med terapeutiska alternativ som inkluderar både godkända och off-label behandlingar kan och bör apotekare vara en primär resurs för läkemedelsinformation för patienter och deras vårdgivare. Apotekare har också en roll i att ge förskrivare råd om lämplig off-label användning av läkemedel.50 i situationer där patienter inte kan svälja hela kapslar kan apotekare också använda sin expertis för att blanda flytande formuleringar av till exempel dextrometorfan och kinidin som suspension.51
hjälpa patienter/vårdgivare med hanteringsstrategier för att leva med PBA
manifestationerna av PBA kan påverka QOL-åtgärder negativt hos patienter och deras vårdgivare.52,53 patienter med PBA kan vara mer benägna att depression, med motsvarande benägenhet att ta antidepressiva medel i högre takt jämfört med kohorter utan PBA.54 detta kan få konsekvenser när det gäller att välja lämplig farmakoterapi för PBA.
utbildning är avgörande för den kliniska hanteringen av detta tillstånd. Patienter och familjemedlemmar måste utbildas om PBA: s allmänna karaktär, och apotekare har en bra position att utbilda patienter och familjemedlemmar om förväntningar på behandlingstiden. Till exempel vid TBI eller stroke kan behovet av behandling minska när återhämtning sker och neurologisk funktion återställs. Men i MS, ALS, AD och PD kommer behandling sannolikt att behövas under längre varaktighet på grund av deras progressiva och irreversibla natur. Undervisning att PBA skiljer sig från depression och andra psykiatriska störningar kan minimera den emotionella stressen hos patienter och familjemedlemmar. Apotekare kan också hjälpa patienter och familjemedlemmar att identifiera aktiviteter eller faktorer som förvärrar symtom, såsom ångest eller överdriven stress. Patienter som upplever PBA anpassar sig ofta till en större sjukdom som ALS, MS, stroke eller TBI. Därför kan apotekare, som arbetar inom en interprofessionell modell, förstärka till patienter och familjemedlemmar tillgängligheten och integrationen av icke-farmakologiska ingrepp (t.ex. fysiska, mentala och andliga metoder) i det dagliga livet efter diagnos med dessa störningar.
Managed Care överväganden i PBA
två av de primära överväganden i managed care utvärdering av farmakoterapi är kostnad och effekt. Den nuvarande detaljhandelskostnaden för den kommersiella kombinationsprodukten är ungefär $ 800 för 60 kapslar, vilket korrelerar till en 30-dagars leverans vid den rekommenderade underhållsdosen på 1 kapsel två gånger dagligen. 55 därför, vid underhållsdoser, översätts den ungefärliga kostnaden till $ 9600 per år. Kostnaden för patienter påverkas av faktorer inklusive försäkringsskydd och eventuellt ekonomiskt stöd från tillverkaren. Kostnaden för farmakoterapi är dock inte den enda kostnaden som ska beaktas.
de potentiella besparingarna i de totala sjukvårdskostnaderna bör också beaktas i hanterad vård och andra inställningar. I en analys av veteraner med TBI fann Rudolph et al att de totala sjukvårdskostnaderna steg med ökande svårighetsgrad av PBA-symtom.56 patienter med CNS-LS-poäng <13 hade genomsnittliga (standardavvikelse för standardavvikelse) totala sjukvårdskostnader på 2825 $(5172 $ för 5172$). När patientens CNS-LS-poäng var mellan 13 och 20 steg de genomsnittliga totala sjukvårdskostnaderna med cirka $900 till $3721 (6826$i genomsnitt). För patienter med CNS-ls poäng 21, genomsnittliga totala sjukvårdskostnader var $5718 (7233$), en ökning med nästan $ 3000 från patienter med poäng <13.56 en av de förvirrande faktorerna i studien var frånvaron eller närvaron av posttraumatisk stressstörning (PTSD). Patienter som diagnostiserats med PTSD hade väsentligt högre sjukvårdskostnader vid alla CNS-LS-poängnivåer jämfört med patienter utan PTSD.56 även om det är begränsat i omfattning och storlek och breda standardavvikelser, tyder studiens resultat på att hantering av PBA kan minska de totala sjukvårdskostnaderna och att ytterligare studier är motiverade för att svara på frågan.
medan effekten av den kommersiella kombinationsprodukten har passerat FDA: s granskning har vissa kliniker uttryckt oro över bristen på direkta jämförelsestudier med andra potentiellt billigare terapier som har använts för PBA; det vill säga off-label användning av TCA, SSRI och andra produkter, liksom den totala effekten av läkemedelsmarknadsföring på sjukvårdskostnader.57-59 i likhet med andra studier som citeras här inkluderade denna studie tillverkarstöd och medarbetares medförfattarskap. Frånvaron av studier som är fria från tillverkarstöd kan likna andra terapeutiska områden. Bekräftelsen av branschstöd och engagemang i de publicerade studierna tar upp vissa problem med öppenhet och potentiella effekter av branschstöd som kan hjälpa kliniker att fatta välgrundade beslut.60,61 när det gäller PBA kan kliniker och vårdpersonal basera sådana beslut på det begränsade antalet kliniska prövningar av off-label—use-Läkemedel och/eller på de större, tillverkarsponserade kliniska prövningarna, liksom deras övergripande kliniska kunskaper.
slutsats
PBA är ett undererkänt och underbehandlat tillstånd som påverkar uppemot 2 miljoner individer i USA. Behandlingsalternativ inkluderar off-label användning av centralt verkande läkemedel, såsom antidepressiva medel, och FDA-godkänd läkemedelskombination av dextrometorfan och kinidin. Ytterligare resurser finns i Tabell 2. Med lämplig utbildning kan apotekare spela en viktig roll i utbildning, bedömning och övervakning av farmakologiska behandlingar för PBA som potentiellt kan leda till bättre resultat. De kan samarbeta med patienter, vårdgivare och andra vårdpersonal i hanteringen av PBA.& ensp; författare tillhörighet: Loma Linda University, Loma Linda, CA; Marshall B. Ketchum University, Fullerton, CA.
finansieringskälla: denna aktivitet stöds av ett oberoende utbildningsbidrag från Avanir Pharmaceuticals, Inc.
författare upplysningar: Dr Chen har rapporterat att han inte har några relevanta finansiella relationer med kommersiella intressen att avslöja.
författarinformation: analys och tolkning av data; kritisk revision av manuskriptet för viktigt intellektuellt innehåll; och övervakning.
adress korrespondens till: [email protected].
1. Miller A, Pratt H, Schiffer RB. Pseudobulbar påverkar: spektrumet av kliniska presentationer, etiologier och behandlingar. Expert Rev Neurother. 2011;11(7):1077-1088. doi: 10.1586/ern.11.68.
2. Hackett ML, Yang M, Anderson CS, Horrocks JA, hus A. farmaceutiska ingrepp för emotionalism efter stroke. Hackett ML, Red. Cochrane Database Syst Rev. 2010; (2): CD003690. doi: 10.1002 / 14651858.CD003690. pub3.
3. Balakrishnan P, Rosen H. orsakerna och behandlingen av pseudobulbar påverkar i ischemisk stroke. Curr Behandla Alternativ Cardiovasc Med. 2008;10(3):216-222.
4. Sauv occupic WM. Erkänna och behandla pseudobulbar påverkar. CNS Spectr. 2016; 21 (S1): 34-44.
doi: 10.1017/S1092852916000791.
5. Arbete SS, Colamonico JA, Bradley WG, Kaye RE. Pseudobulbar påverkar: en underkänd och
underbehandlad neurologisk störning. Adv Ther. 2011;28(7):586-601. doi: 10.1007 / s12325-011-0031-3.
6. Vi är ett av de mest populära företagen i världen. Neuroanatomi av patologisk skratt och gråt: en rapport från American Neuropsychiatric Association Committee on Research.
J Neuropsykiatri Clin Neurosci. 2009;21(1):75-87. doi: 10.1176 / jnp.2009.21.1.75.
7. Lapchak PA. Neuronal dysregulering i stroke-associerad pseudobulbar påverkar (PBA): diagnostiska skalor och aktuella behandlingsalternativ. J Neurol Neurofysiol. 2015;6(5):323. doi: 10.4172 / 2155-9562.1000323.
8. Wortzel HS, Oster TJ, Anderson CA, Arciniegas DB. Patologisk skratt och gråt: epidemiologi, patofysiologi och behandling. CNS-läkemedel. 2008;22(7):531-545.
9. Ahmed A, Simmons Z. Pseudobulbar påverkar: prevalens och hantering. Ther Clin Risk Manag. 2013;9:483-489. doi: 10.2147/TCRM.S53906.
10. Rosen H. dextrometorfan / kinidinsulfat för pseudobulbar påverkar. Droger Idag (Barc). 2008;44(9):661-668. doi: 10.1358/punkt.2008.44.9.1258664.
11. Gillman PK. Tricykliska antidepressiva farmakologi och terapeutiska läkemedelsinteraktioner uppdaterade. Br J Pharmacol. 2007;151(6):737-748. doi: 10.1038 / sj.bjp.0707253.
12. Arciniegas DB, Lauterbach EG, Anderson KE, et al. Den differentiella diagnosen av pseudobulbar påverkar (PBA). Att skilja PBA bland störningar i humör och påverkan. Förhandlingar om ett rundabordsmöte. CNS Spectr. 2005;10(5):1-14.
13. Furukawa TA, McGuire H, Barbui C. metaanalys av effekter och biverkningar av tricykliska antidepressiva medel med låg dos vid depression: systematisk granskning. BMJ. 2002;325(7371):991. doi: 10.1136 / bmj.325.7371.991.
14. Trindade e, Menon D, Topfer L-A, Coloma C. biverkningar associerade med selektiva serotoninåterupptagshämmare och tricykliska antidepressiva medel: en metaanalys. Kan Med Assoc J. 1998; 159 (10): 1245-1252.
15. Pacher P, Kecskemeti V. kardiovaskulära biverkningar av nya antidepressiva medel och antipsykotika: nya läkemedel, gamla problem? Curr Pharm Des. 2004;10(20):2463-2475. doi: 10.2174 / 1381612043383872.
16. Blackwell B. biverkningar av antidepressiva läkemedel. Del 1: monoaminoxidashämmare och tricykliska medel. Droger. 1981;21(3):201-219. doi: 10.2165 / 00003495-198121030-00002.
17. Glassman AH. Kardiovaskulära effekter av tricykliska antidepressiva medel. Annu Rev Med. 1984;35(1):503-511. doi: 10.1146 / annurev. me.35.020184.002443.
18. Nuedexta . Aliso Viejo, CA: Avanir Pharmaceuticals, Inc; 2015. nuedexta.com/sites/default/files/pdfs/Prescribing_Information.pdf. åtkomst 27 September 2017.
19. Goodnick PJ, Goldstein BJ. Selektiva serotoninåterupptagshämmare i affektiva störningar-I. grundläggande farmakologi. J Psychopharmacol. 1998; 12 (suppl 4): S5-S20. doi: 10.1177/0269881198012003021.
20. Ferguson JM. SSRI antidepressiva läkemedel: biverkningar och tolerans. Prim Vård Följeslagare J Clin Psykiatri. 2001;3(1):22-27.
21. Boyer EW, Shannon M. serotoninsyndromet. N Engl J Med. 2005;352(11):1112-1120.
doi: 10.1056/NEJMra041867.
22. Han är en av de mest kända och mest kända i världen. Prioritera framtida forskning om off-label förskrivning: resultat av en kvantitativ utvärdering. Läkemedelsbehandling. 2008;28(12):1443-1452. doi: 10.1592 / phco.28.12.1443.
23. Largent EA, Miller FG, Pearson SD. Går off-label utan att våga ur kurs. Arch Praktikant Med. 2009;169(19):1745-1747. doi: 10.1001/archinternmed.2009.314.
24. Gazarian M, Kelly M, McPhee JR, Graudins LV, Ward RL, Campbell TJ. Off-label användning av läkemedel: konsensusrekommendationer för utvärdering av lämplighet. Med J Aust. 2006;185(10):544-548.
25. Nuedexta (dextrometorfanhydrobromid; kinidinsulfat) kapslar. Amerikanska Food and Drug Administration webbplats. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2010/021879s000ltr.pdf. Publicerad 29 oktober 2010. Åtkomst 29 September 2017.
26. Tortella FC, Pellicano M, Bowery NG. Dextrometorfan och neuromodulation: gammalt läkemedel hostar upp nya aktiviteter. Trender Pharmacol Sci. 1989;10(12):501-507.
27. Parsons CG, Gruner R, Rozental J, Millar J, Lodge D. Patch clamp studier om kinetik och selektivitet av N-metyl-D-aspartatreceptorantagonism av memantin (1-amino-3,5-dimetyladamantan). Neurofarmakologi. 1993;32(12):1337-1350.
28. Musacchio JM, Klein M, Paturzo JJ. Effects of dextromethorphan site ligands and allosteric modifiers on the binding of (+)-3-(-3-hydroxyphenyl)-N-(1-propyl)piperidine. Mol Pharmacol. 1989;35(1):1-5.
29. Pioro EP, Brooks BR, Cummings J, et al; Safety, Tolerability, and Efficacy Results Trial of AVP-923 in PBA Investigators. Dextromethorphan plus ultra low-dose quinidine reduces pseudobulbar affect. Ann Neurol. 2010;68(5):693-702. doi: 10.1002/ana.22093.
30. Dubovsky SL. Dextromethorphan/quinidine for pseudobulbar affect. Clin Investig (Lond). 2014;4(6):549-554.
31. Schmid B, Bircher J, Preisig R, k Askorbpfer A. polymorf dextrometorfanmetabolism: samsegregering av oxidativ O-demetylering med debrisokinhydroxylering. Clin Pharmacol Ther. 1985;38(6):618-624.
32. JC, qu, Cu, Cu, Cu, Cu, Cu, Cu, Cu, Cu, Cu, Cu, Cu, Cu, Cu, Cu, Cu, Cu, Cu, Cu, Cu. Dextrometorfan O-demetylering och dextrorfan glukuronidering i en fransk population. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1993;31(8):392-398.
33. Zhang Y, Britto MR, Valderhaug KL, Wedlund PJ, Smith RA. Dextrometorfan: förbättra dess systemiska tillgänglighet genom lågdos kinidinmedierad hämning av cytokrom P4502D6. Clin Pharmacol Ther. 1992;51(6):647-655.
34. Pope LE, Khalil MH, Berg JE, Stiles M, Yakatan GJ, säljare EM. Farmakokinetik för dextrometorfan efter enkel eller multipel dosering i kombination med kinidin i omfattande och dåliga metaboliserare. J Clin Pharmacol. 2004;44(10):1132-1142. doi: 10.1177 / 0091270004269521.
35. Dicpinigaitis PV, Morice AH, Birring SS, et al. Antitussiva läkemedel-tidigare, nuvarande och framtida. Pharmacol Rev. 2014; 66 (2):468-512. doi: 10.1124 / pr.111.005116.
36. Lp, Johnson MW, Mintzer MZ, Klinedinst MA, Griffiths RR. Höga doser av dextrometorfan, en NMDA-antagonist, ger effekter som liknar klassiska hallucinogener. Psykofarmakologi (Berl). 2012;223(1):1-15. doi: 10.1007 / s00213-012-2680-6.
37. Schadel M, Wu D, Otton SV, Kalow W, säljare EM. Farmakokinetik för dextrometorfan och metaboliter hos människor: påverkan av CYP2D6-fenotypen och kinidininhibering. J Clin Psychopharmacol. 1995;15(4):263-269.
38. L. A. A., L. A., L. A., L. A., L. A., L. A., L. A., L. A., L. A., L. A. Påverkan av CYP2D6-polymorfism och kinidin på dispositionen och antitussiv effekt av dextrometorfan hos människor. Clin Pharmacol Ther. 1996;60(3):295-307. doi: 10.1016 / S0009-9236(96)90056-9.
39. Brooks BR, Thisted RA, Appel SH, et al; AVP-923 als studiegrupp. Behandling av pseudobulbar påverkar i ALS med dextrometorfan / kinidin: en randomiserad studie. Neurology. 2004;63(8):1364-1370.
40. Panitch HS, Thisted RA, Smith RA, et al; Pseudobulbar påverkar i studiegruppen för multipel skleros. Randomiserad, kontrollerad studie av dextrometorfan / kinidin för pseudobulbar påverkar vid multipel skleros. Ann Neurol. 2006;59(5):780-787. doi: 10.1002 / ana.20828.
41. Miller RG, Jackson CE, Kasarskis EJ, et al; Underutskottet för kvalitetsstandarder för American Academy of Neurology. Practice parameter update: vården av patienten med amyotrofisk lateralskleros: tvärvetenskaplig vård, symptomhantering och kognitiv/beteendestörning (en bevisbaserad granskning): rapport från Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2009;73(15):1227-1233. doi: 10.1212 / WNL.0b013e3181bc01a4.
42. Minden SL, Feinstein A, Kalb RC, et al; Riktlinjeutveckling Underutskottet för American Academy of Neurology. Evidensbaserad riktlinje: bedömning och hantering av psykiatriska störningar hos individer med MS: rapport från Guideline Development Subcommittee från American Academy of Neurology. Neurology. 2014;82(2):174-181. doi: 10.1212 / WNL.0000000000000013.
43. Pattee GL, Wymer JP, Lomen-Hoerth C, Appel SH, Formella AE, påven LE. En öppen multicenterstudie för att bedöma säkerheten för dextrometorfan / kinidin hos patienter med pseudobulbarpåverkan associerad med en rad underliggande neurologiska tillstånd. Curr Med Res Opin. 2014;30(11):2255-2265.
doi: 10.1185 / 03007995.2014.940040.
44. Schoedel KA, morgon SA, säljare EM. Utvärdering av säkerheten och effekten av dextrometorfan/kinidin vid behandling av pseudobulbar påverkar. Neuropsykiatr Dis Behandla. 2014;10:1161-1174.
doi: 10.2147/NDT.S30713.
45. Schwartz AR, Pizon AF, Brooks DE. Dextrometorfaninducerat serotoninsyndrom. Clin Toxicol. 2008;46(8):771-773.
46. Roden DM, Thompson KA, Hoffman BF, Woosley RL. Kliniska egenskaper och grundläggande mekanismer för kinidininducerade arytmier. J Am Coll Cardiol. 1986; 8 (1, suppl a):73A-78A.
47. Damkier P, Hansen LL, Brosen K. effekt av diklofenak, disulfiram, itrakonazol, grapefruktjuice och erytromycin på farmakokinetiken för kinidin. Br J Clin Pharmacol. 1999;48(6):829-838.
48. Robinson RG, Parikh RM, Lipsey JR, Starkstein SE, pris TR. Patologisk skratt och gråt efter stroke: validering av en mätskala och en dubbelblind behandlingsstudie. Am J Psykiatri. 1993;150(2):286-293. doi: 10.1176/ajp.150.2.286.
49. Han är en av de mest kända och mest kända i världen. En självrapport mått på affektiv labilitet. J Neurol Neurosurg Psykiatri. 1997;63(1):89-93. doi: 10.1136/JNNP.63.1.89.
50. Basak R, Bentley JP, McCaffrey DJ, Bouldin AS, BANAHAN BF. Rollen av upplevd inverkan på relationskvalitet i apotekares vilja att påverka indikationsbaserade off-label-förskrivningsbeslut.
Soc Sci Med. 2015;132:181-189. doi: 10.1016 / j. socscimed.2015.03.028.
51. Wahler RG, Reiman på, Schrader JV. Användning av blandad dextrometorfan-kinidinsuspension för pseudobulbarpåverkan hos hospice-patienter. J Palliat Med. 2017;20(3):294-297. doi: 10.1089/jpm.2016.0277.
52. Colamonico J, Formella A, Bradley W. Pseudobulbar påverkar: sjukdomsbörda i USA. Adv Ther. 2012;29(9):775-798. doi: 10.1007 / s12325-012-0043-7.
53. Brooks BR, Crumpacker D, Fellus J, Kantor D, Kaye RE. RESULTATPRISMA: ett nytt forskningsverktyg för att bedöma förekomsten av pseudobulbar påverkar symtom över neurologiska tillstånd. Zhang XY, Red. PLoS One. 2013; 8 (8):e72232. doi: 10.1371 / tidskrift.pone.0072232.
54. Strowd RE, Cartwright MS, Okun MS, Haq I, Siddiqui MS.Pseudobulbar påverkar: prevalens och livskvalitet i rörelsestörningar. J Neurol. 2010;257(8):1382-1387. doi: 10.1007 / s00415-010-5550-3.
55. Nuedexta priser, kuponger och patient Assistance Program. Drugs.com webbplats. drugs.com/price-guide/nuedexta. åtkomst 2 oktober 2017.
56. Han är en av de mest kända. Förening av pseudobulbar påverkar symtom med livskvalitet och sjukvårdskostnader hos veteraner med traumatisk hjärnskada. J Påverkar Disord. 2016;190:150-155.
doi: 10.1016/j.jad.2015.10.003.
57. Meininger V. behandling av emotionell labilitet i ALS. Lancet Neurol. 2005;4(2):70. doi: 10.1016 / S1474-4422(05)00970-1.
58. Pollack A. marknadsföring av en sjukdom, och även ett läkemedel för att behandla det. New York Times webbplats. nytimes.com/2005/05/09/business/health/marketing-a-disease-and-also-a-drug-to-treat-it.html. publicerad 9 maj 2005. Åtkomst 2 Oktober 2017.
59. Johnston SC, Hauser SL. Marknadsföring och drogkostnader: Vem skrattar och gråter? Ann Neurol. 2007; 61 (2): A11-A12. doi: 10.1002 / ana.21100.
60. Ross JS, brutto CP, Krumholz HM. Främja öppenhet i läkemedelsindustrins sponsrade forskning. Am J Folkhälsa. 2012;102(1):72-80. doi: 10.2105/AJPH.2011.300187.
61. Lundh A, Lexchin J, Mintzes B, Schroll JB, Bero L. bransch sponsring och forskningsresultat. I: Lundh A, Red. Cochrane Databas över systematiska recensioner. Chichester, Storbritannien: John Wiley & söner, Ltd; 2017.